zsg细胞信号转导

1、细胞信号转导 周四桂周四桂 广东药学院广东药学院 药理系药理系 单细胞生物单细胞生物 直接作出反应直接作出反应 多细胞生物多细胞生物 通过细胞间复杂的信通过细胞间复杂的信 号传递系统来传递信息，从而调控机体号传递系统来传递信息，从而调控机体 活动。活动。 外界环境变化时外界环境变化时 1.1.神经传递神经传递 2.2.内分泌内分泌 3.3.旁分泌旁分泌 4.4.气体分子（扩散）气体分子（扩散） 信号信号受体受体反应反应 手触摸含羞草后小叶合拢手触摸含羞草后小叶合拢 手触摸就是刺激（信号），小手触摸就是刺激（信号），小 叶合拢就是反应。偶联刺激到叶合拢就是反应。偶联刺激到 反应之间的生化和分子途

2、径就反应之间的生化和分子途径就 是这个反应的信号转导途径。是这个反应的信号转导途径。 （ signaling pathway） 举例：信号转导途径：举例：信号转导途径： 进入胞核的转导分子作用于基因转录调控区进入胞核的转导分子作用于基因转录调控区基因表达改变基因表达改变 激活的信号转导分子进入胞核激活的信号转导分子进入胞核 细胞外信号细胞外信号 受体受体 细胞内多种分子的浓度、活性、位细胞内多种分子的浓度、活性、位 置变化置变化 n细胞信号转导的基本路线细胞信号转导的基本路线 信息的转导途径信息的转导途径 Signal Transduction Pathway l大多数第一信使大多数第一信使第

3、二信使水平第二信使水平激激 活蛋白激酶活蛋白激酶底物蛋白质磷酸化底物蛋白质磷酸化蛋白蛋白 质构象改变，质构象改变，特定生物学效应。特定生物学效应。 l蛋白质磷酸化作用是生物调节最基本和蛋白质磷酸化作用是生物调节最基本和 最重要的公共通路。最重要的公共通路。 蛋白激酶蛋白激酶 l磷酸化修饰可能提高酶分子的活性，也磷酸化修饰可能提高酶分子的活性，也 可能降低其活性，取决于酶的构象变化可能降低其活性，取决于酶的构象变化 是否有利于酶的作用。是否有利于酶的作用。 l蛋白质的磷酸化与去磷酸化是控制信号蛋白质的磷酸化与去磷酸化是控制信号 转导分子活性的最主要方式。转导分子活性的最主要方式。 l蛋白激酶蛋白

4、激酶(protein kinase, PK)是催化是催化 ATP -磷酸基转移至靶蛋白的特定氨基磷酸基转移至靶蛋白的特定氨基 酸残基上的一大类酶。酸残基上的一大类酶。 l蛋白磷酸酶（蛋白磷酸酶（protein phosphatase）: 催化已经磷酸化的蛋白质分子发生去磷酸催化已经磷酸化的蛋白质分子发生去磷酸 化反应的一类酶分子，与蛋白激酶相对应化反应的一类酶分子，与蛋白激酶相对应 存在。存在。 酶的磷酸化与去磷酸化酶的磷酸化与去磷酸化 -OH Thr Ser Tyr 酶蛋白 H2OPi 磷蛋白磷酸酶 ATPADP 蛋白激酶 Thr Ser Tyr -O-PO32- 磷酸化的酶蛋 白 蛋白丝氨

5、酸蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激 酶是主要的蛋白激酶酶是主要的蛋白激酶 激酶激酶磷酸基团的受体磷酸基团的受体 蛋白丝氨酸蛋白丝氨酸/ /苏氨酸激酶苏氨酸激酶 蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶 蛋白组蛋白组/ /赖赖/ /精氨酸激酶精氨酸激酶 蛋白半胱氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶 蛋白天冬氨酸蛋白天冬氨酸/ /谷氨酸激酶谷氨酸激酶 丝氨酸丝氨酸/ /苏氨酸羟基苏氨酸羟基 酪氨酸的酚羟基酪氨酸的酚羟基 咪唑环，胍基，咪唑环，胍基，- -氨基氨基 巯基巯基 酰基酰基 蛋白激酶的分类蛋白激酶的分类 （一）（一）Gs/Gi-AC-cAMP-PKA信号途径信号途径 胞外信号胞外信号

6、受体受体G蛋白蛋白ACcAMP PKA 蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化 生物学效应生物学效应 1. cAMP 的合成与分解的合成与分解 ATP 腺苷酸环化酶 Mg2+ PPi cAMP 磷酸二酯酶 H2O Mg2+ 5-AMP (PDE) cAMP激活蛋白激酶激活蛋白激酶A CRE: cAMP- response element CREB: cAMP- response element binding protein cAMP信号信号 转导过程中转导过程中 的放大作用的放大作用 2PKA的作用的作用 对代谢的调节作用对代谢的调节作用 通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调通过对效应蛋白的磷酸化作用，实

7、现其调 节功能。节功能。 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 ATP cAMP （第二信使）（第二信使） 无活性无活性 PKA 有活性有活性 PKA ATP Mg 2+ 无活性的磷无活性的磷 酸化酶酸化酶b激酶激酶 有活性的磷有活性的磷 酸化酶酸化酶b激酶激酶 -P-P 无活性的无活性的 磷酸化酶磷酸化酶b 有活性的有活性的 磷酸化酶磷酸化酶a-P-P ATP Mg 2+ 糖原磷酸化酶的激活糖原磷酸化酶的激活 肾上腺素肾上腺素 受受体体 102 104 106 糖原糖原 葡萄糖葡萄糖 108 肾上腺素促进肝糖原分解级联放大效应肾上腺素促进肝糖原分解级联放大效应 (2) 对基因表达的调节作用对基因表达的调

8、节作用 （二）（二）Gq-PLC-DAG/IP3信号途径信号途径 配体配体受体受体 PLC PIP2 IP3 Ca2 PKC DAG G蛋白蛋白 内质网内质网 酶或功能蛋白磷酸化酶或功能蛋白磷酸化生物学效应生物学效应 调节基因表达调节基因表达 PKC的生理功能的生理功能 调节代谢调节代谢 活化的活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝引起一系列靶蛋白的丝 、苏氨酸、苏氨酸 残基磷酸化。残基磷酸化。 靶蛋白包括：靶蛋白包括： 质膜受体、膜蛋白和多种酶。质膜受体、膜蛋白和多种酶。 G蛋白介导的细胞信号转导途径蛋白介导的细胞信号转导途径 蛋白蛋白 激酶激酶 C C激激 活特活特 定基定基 因的因的 两种两种

9、 途径途径 （三）（三）GC-cGMP-PKG信号途径信号途径 GC: 受体本身就是鸟苷酸环化酶受体本身就是鸟苷酸环化酶,其细胞外部分有与信其细胞外部分有与信 号分子结合的位点号分子结合的位点, 细胞内部分有一个鸟苷酸环化酶的细胞内部分有一个鸟苷酸环化酶的 催化结构域催化结构域, 可催化可催化GTP生成生成cGMP ANP 可溶性可溶性 GC PKG cGMP受体型受体型 GC NO, CO 酶或功能蛋白磷酸化 生物学效应 cGMP的合成和降解的合成和降解 GTP GC cGMP PDE Ca2+ /Mg2+ 5 - GMP Mg2+ PPiH2O PKG的功能的功能 使有关蛋白或酶类的使有关

10、蛋白或酶类的丝、苏氨酸丝、苏氨酸残基磷残基磷 酸化。酸化。 生物学效应生物学效应 ANP：松弛血管平滑肌、利尿利钠、降：松弛血管平滑肌、利尿利钠、降 血压。血压。 NO：松弛血管平滑肌、扩张血管。：松弛血管平滑肌、扩张血管。 （四）酪氨酸蛋白激酶途径（四）酪氨酸蛋白激酶途径 酪氨酸蛋白激酶分类酪氨酸蛋白激酶分类 受体型受体型TPK（位于细胞质膜上）（位于细胞质膜上） 如胰岛素受体、生长因子受体如胰岛素受体、生长因子受体 非受体型非受体型TPK（位于胞浆）（位于胞浆） 如底物酶如底物酶JAK编码的编码的TPK 1. 受体型受体型TPK-Ras-MAPK途径途径 组成：催化性受体、组成：催化性受体

11、、GRB2、SOS、Ras蛋蛋 白、白、Raf蛋白、蛋白、MAPK系统系统 Raf蛋白蛋白：具有丝苏氨酸蛋白激酶活性具有丝苏氨酸蛋白激酶活性 MAPK系统系统 包括包括MAPK、MAPK激酶（激酶（MAPKK）、）、 MAPKK激酶（激酶（MAPKKK），是一组酶兼底物），是一组酶兼底物 的蛋白分子。的蛋白分子。 SH2域域: 能识别磷酸能识别磷酸 化的酪氨酸残基并化的酪氨酸残基并 与之结合与之结合 Ras蛋白：原癌蛋白：原癌 基因产物，类基因产物，类 似于似于G蛋白的蛋白的 G 亚基亚基 SOS : 富含脯氨酸，富含脯氨酸， 可与可与SH3结合，促结合，促 使使Ras的的GDP 换成换成 G

12、TP GRB2：生长因子：生长因子 受体结合蛋白受体结合蛋白2 细胞外信号细胞外信号 EGF、PDGF等等 具具PTK活性的受体活性的受体 GRB2 P SOS P Ras-GTP PRaf 调节其他蛋白活性调节其他蛋白活性 MAPKK MAPK P P P 细细 胞胞 核核 反式作用因子反式作用因子 调控基因表达调控基因表达 细细 胞胞 膜膜 二聚化二聚化 受体型受体型TPK-Ras-MAPK途径途径 哺乳动物细胞重要的哺乳动物细胞重要的MAPK亚家族亚家族 细胞外调节激酶（细胞外调节激酶（extracellular regulated kinase，ERK1/2） c-Jun N -末端激

13、酶末端激酶/应激激活的蛋白激酶应激激活的蛋白激酶 （c-Jun N-terminal kinase/stress- activated protein kinase，JNK/SAPK） p-38-MAPK ERK5 MAPK信号级联反应信号级联反应 Stimulus Growth factors, Mitogen, GPCR p38 MAPK Stress, GPCR, Inflammatory cytokines, Growth factors Stress, Growth factors, Mitogen, GPCR MEKK1, 4, MLK3, ASK1 MEKK2, 3, Tpl2

14、MLK3, TAK, DLK Raf, Mos, Tpl2 MKK3/6 MEK1/2 MKK4/7MEK5 ERK1/2 MAPKKK Growth, Differentiation, Development Inflammation, Apoptosis, Growth, Differentiation Growth, Differentiation, Development ERK5/BMK1JNK1,2,3 MAPKK MAPK Biological responses 2.非受体型非受体型TPK信号途径信号途径 * JAKs (Janus kinases) * signal tran

15、sductors and activators of transcription ，STAT：信号转导和转录活化：信号转导和转录活化 因子因子 配体配体 基因转录基因转录 JAKsSTAT 非催化性受体非催化性受体 受体二聚化受体二聚化 JAKs-STAT途径途径 (Ph)费城染色体阳性 lPh染色体是一种特异性染色体。染色体是一种特异性染色体。 l它首先由诺维尔（它首先由诺维尔（Nowell）和亨格福）和亨格福 德（德（Hungerfovd）在美国费城（）在美国费城（ Philadelphia）从慢性粒细胞白血病）从慢性粒细胞白血病 患者的外周血细胞中发现。患者的外周血细胞中发现。 (Ph)

16、费城染色体阳性 l临床意义：临床意义： l大约大约95的慢性粒细胞性白血病病人都是的慢性粒细胞性白血病病人都是 ph阳性，因此它可以作为诊断的依据。阳性，因此它可以作为诊断的依据。 l有时有时ph先于临床症状出现，故又可用于早期先于临床症状出现，故又可用于早期 诊断。诊断。 lph阴性的慢性粒细胞性白血病患者对治疗反阴性的慢性粒细胞性白血病患者对治疗反 应差，预后不佳。应差，预后不佳。 (Ph)费城染色体阳性 lt(9;22)(q34;q11)：是：是9号染色体与号染色体与22号染色体易号染色体易 位的产物。位的产物。 l9号染色体上的号染色体上的q34(原癌基因原癌基因abL) 易位至易位至

17、22号染号染 色体上的色体上的q11 (bcr)基因，重新组合成基因，重新组合成bcr/ abL融融 合基因。合基因。 lbcr/ abL融合基因合成一种特异性蛋白质融合基因合成一种特异性蛋白质P210 ，具有酪氨酸激酶活性，能直接引起慢性粒细胞，具有酪氨酸激酶活性，能直接引起慢性粒细胞 白血病的发生。白血病的发生。 甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼(格列卫格列卫): 在体外抑制在体外抑制Bcr-Abl蛋白方面显示出选择性的活性，蛋白方面显示出选择性的活性， 并在体内、体外抑制了并在体内、体外抑制了Bcr-Abl表达细胞的增殖。表达细胞的增殖。 重要的是，格列卫对取自费城染色体阳性的慢性粒细胞重要的是，格列卫对取自费城染色体阳性的慢性粒细胞 白血病病人的细胞具有选择性和强有力的活性，但它却白血病病人的细胞具有选择性和强有力的活性，但它却 并不作用于正常细胞。并不作用于正常细胞。 格列卫格列卫 信号转导系统的特征信号转导系统的特征 l信号分子存在的暂时性信号分子存在的暂时性 l信号分子活性的可逆性变化信号分子活性的可逆性变化 l蛋白质的磷酸化与去磷酸化是信号分子激活的蛋白质的磷酸化与去磷酸化是信号分子激活的 共同机制共同机制 l二聚作用是调节信号通路的一个重要机制二聚作用是调节信号通路的一个重要机制 l信号通路的连贯性与放大作用信号通路的连贯性与放大作用 l多途