肿瘤评价标准

1、 20世纪70年代，通常以影像检查或体检等肿瘤评估方法 测得的客观缓解率为依据批准抗肿瘤药物上市1 1980年，WHO评估传统细胞毒性的化疗药物，是以肿瘤 大小为标准2 随后，实体瘤疗效评估小组制定用肿瘤大小评估抗肿瘤 药物疗效的指导原则(RECIST)3 1. Guidance for Industry Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. 2. Miller AB,et al.Cancer. 1981 Jan 1;47(1):207-14. 3. Therasse P,et al.J

2、 Natl Cancer Inst. 2000 Feb 2;92(3):205-16. 传统疗效评估以肿瘤大小变化为标准 Twombly R.J Natl Cancer Inst. 2006;98(4):232-4. Mark Ratain 芝加哥大学肿瘤学家 if tumor change is the only criterion used in phase II testing, then effective agents such as Herceptin (trastuzumab), Tarceva (erlotinib), and Avastin (bevacizumab) wou

3、ld never have been approved because of their fairly low response rate of about 10% 如果肿瘤大小是唯一的标准，那么仅有10%反 应率的靶向抗肿瘤药物根本无法获批准 主要内容主要内容 抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现； 目前临床上应用的RECIST以外的评价标准； 生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量； 液体活检在临床疗效评价中的应用展望。 主要内容主要内容 抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现； 目前临床上应用的RECIST以外的评价标准； 生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的

4、考量； 液体活检在临床疗效评价中的应用展望。 持续血管生成是肿瘤生长发展的前提，持续血管生成是肿瘤生长发展的前提， 浸润及转移的关键浸润及转移的关键 Hanahan D, et al. Cell, 2011;144(5):646-7; Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles 31:2205-2218; Ciardiello F. and Tortora G. NEJM 2008;358:1160-74 EGFR RAS RAF MEK MAPK Akt PI3K 细胞增殖细胞存活 增长因子 疗效表现：疗效

5、表现： 作用于肿瘤微环境作用于肿瘤微环境 vs vs 直接作用于肿瘤细胞直接作用于肿瘤细胞 抗细胞增殖 肿瘤直径缩小 抗血管生成 除了直径变化，还有密度 减低 Faivre S, et al. Nature Review Drug Discovery 2007;6:734-745. 现有现有RECISTRECIST评价标准：评价标准： 仅评价肿瘤直径，缺乏肿瘤密度的评价仅评价肿瘤直径，缺乏肿瘤密度的评价 疗效 RECIST 评价 指标 肿瘤最大径用常规方法测量 20mm；螺旋CT测量 10mm CR所有靶病变完全消失 PR靶病变最大径之和缩小 30% SD变化处于部分缓解和进展之间 PD 靶病

6、变最大径之和增大 20% 或出现新病灶 http:/ RECIST 1.0标准RECIST 1.1标准 测量病灶的数 目 每个器官最多5个， 总数不超过10个 每个器官最多2个靶病 灶，总数不超过5个 淋巴结未指定 靶病灶短径15mm， 良性病灶10mm 病灶缓解定义 CR 淋巴未指定 PD 长径的总和增大 20%；出现新病灶 CR 淋巴结短径必须 10mm PD 长径的总和增大 20%；出现新病灶；绝 对值增加5mm 非靶病灶缓解 定义 明显的进展=PD 明显的进展代表总体疾 病状态，并不指单一病 灶 影像学评估：RECIST Response Evaluation Criteria In

7、Solid Tumors 肿瘤退缩表现：数目减少、大小变小 主要内容主要内容 抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现； 目前临床上应用的RECIST以外的评价标准； 生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量； 液体活检在临床疗效评价中的应用展望。 现有评价药物疗效的技术手段与方法现有评价药物疗效的技术手段与方法 方法优势缺陷应用 微血管密度测定 直观、定量、 检查技术成熟 受取材的影响； 有创，无法长期随访 目前临床反映血管 生成的“金标准” CT双能量增强 伪彩编码形象， 更加准确反映病变内部对 比分布状态；虚拟平扫 技术减少放射线照射量 评价参数少， 只能通过CT值简洁 反映肿

8、瘤血管生成 主要用于中枢神经系统 和肺栓塞诊断，未广泛 应用于肿瘤血管生成 CT灌注和MR灌 注 技术成熟，通过各种 参数反映肿瘤微循环 血流动力学改变 结果与建模方式密切相关， 不同厂商和机器结果不能通用， 只能自身比较；运动影响较大， 成像过程中需要进行制动 或呼吸门控 临床和动物实验广泛证实 灌注参数和微血管密度的 相关性， 临床应用比较广泛 超声检查 价格低廉，原理简单， 对机体无任何损害 不能反映病变全貌， 空腔器官应用受限 实体肿瘤(前列腺癌、肝癌 和乳腺癌)中广泛证实和应 用 PET成像 通过代谢状态间接反映 血管分布和生成 价格昂贵， 放射性物质污染 也被证实同微血管密度 相关

9、，临床常规应用 Chen B, et al. J Med Postgra 2011; 24(2):196-202. 临床特殊瘤种现有临床特殊瘤种现有RECISTRECIST以外的评价标准以外的评价标准 伊马替尼 治疗药物 GIST 肿瘤类型 CHOI 评估标准 肾细胞癌MASS 舒尼替尼 索拉非尼肝癌mRECIST PD1/PDL1肾癌、黑色素瘤等irRC CHOICHOI标准：来源及疗效评价方法标准：来源及疗效评价方法 2004年，Choi发现在GIST中以FDG-PET为标准， 与肿瘤直径相比，肿瘤密度能更有效地评估伊马替尼的 疗效 Choi H, Charnsangavej C, et

10、al. Am J Roentgenol 2004;183:1619-1628. 伊马替尼治疗前： HU=87（CT 值）， FDG-PET高代 谢 伊马替尼治疗后： HU=29， FDG-PET无代 谢 疗效 CHOI 评价指标CT评价Hu值(肿瘤密度)的变化 CR 所有可测量病灶和不可测量病灶全部消失， 无新病灶 PR 肿瘤最长径之和缩小10%， 或肿瘤密度下降(Hu)15%，无新病灶 SD非CR/PR/PD ，肿瘤相关症状无加重 PD 肿瘤最长径之和增加10%， 或肿瘤密度 (Hu)改变不符合PR标准； 出现新病灶；瘤内新生结节或原瘤内新生 结节体积增加 伊马替尼评价标准：伊马替尼评价标准

11、： OS CHOIOS CHOI vs. RECISTvs. RECIST 伊马替尼治疗GIST后， CHOI标准评价与OS有良好相关性， 而RECIST标准则未体现这种相关性 CHOI标准 RECIST标 准 Benjamin RS, et al. J Clin Oncol 2007;25(13):1760-1764； C. D. Blanke, etc. JCO February 1, 2008 vol. 26 no. 4 620-625 达到SD（疾病稳定）与达到PR（部分缓解）的患者生存 期基本相同， 获得SD与PR治疗反应的患者的临床获益是相似 MASSMASS标准：标准： 晚期肾癌

12、中的抗血管生成疗效评价晚期肾癌中的抗血管生成疗效评价 MASS=Morphology, Attenuation, Size, Structure 疗效 MASS标准 良好缓解 未出现新病灶；并包括下列任何一项： 1. 肿瘤大小缩小20% 2. 一个或多个实质性肿瘤病灶发生中心坏死或密度 降低 40% 中等缓解不符合良好缓解或缓解不良的标准 缓解不良 符合以下任一标准： 1. 肿瘤大小增大 20%，且不伴有肿瘤中心坏死或 密度降低 2. 新发转移灶，肿瘤中心变实a，或治疗前密度较低 无增强的病灶出现密度升高 中心变实是指治疗前肿瘤中心坏死，治疗后肿瘤中心完全或接近完全密度升高(增强CT) Smi

13、th AD, et al. AJR 2010;194:1470-1478. PFS：RECIST标准下，PR与SD患者无差异 mRECISTmRECIST标准在肝癌中的应用标准在肝癌中的应用 Lencioni R, Llovet JM. Seminars in Liver Disease 2010; 30(1):52-60. 评价RECIST mRECIST (AASLD-JNCI指 南) CR所有靶病灶消失 所有靶病灶的任何肿瘤内动 脉增强消失 PR 以基线靶病灶直径总和 为参考， 靶病灶直径总和至少减 少30% 以基线靶病灶直径总和为参 考， 靶病灶变量(动脉期增强)直 径总和 至少减少3

14、0% SD 任何既不符合PR也不符 合PD的情况 任何既不符合PR也不符合 PD的情况 PD 治疗开始时以基线靶病 灶直径总和 为参考，靶病灶直径至 少增加20% 治疗开始时以基线靶病灶直 径总和 为参考，靶病灶变量(动脉 期增强)直径总和 至少增加30% AASLD=美国肝病研究协会；JNCI=国立癌症研究所杂志 传统RECIST标准 肝癌mRECIST标准 患者不同评价标准疗效评价实例 免疫治疗肿瘤反应模式免疫治疗肿瘤反应模式 Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res. 2009 Dec 1;15(23):7412-20. Hoos A. Ann Oncol.

15、2012 Sep;23 Suppl 8:viii47-52. 起始肿瘤体积增大后发生缓解起始肿瘤体积增大后发生缓解 出现新的病灶后，肿瘤体积缩小出现新的病灶后，肿瘤体积缩小 25 -100 -50 时间时间 ( (天天) )时间时间( (天天) ) 肿瘤体积自基线的变化肿瘤体积自基线的变化(%)(%) 肿瘤体积自基线的变化肿瘤体积自基线的变化(%)(%) 治疗开始治疗开始 治疗开始治疗开始 50 0 -25 -75 -125 -6321105189273357441525 -125 -63-212163105 147189 231273315 357 -100 -75 -50 -25 0 25

16、 50 虚线为进展性疾病虚线为进展性疾病 的疗效阈值的疗效阈值 (RECIST) 时间时间( (天天) ) 肿瘤体积自基线的变化肿瘤体积自基线的变化(%)(%) 治疗开始治疗开始 150 -125 -100 -75 -50 -25 0 25 50 100 -63-212163105 147189 231273315 357 时间时间( (天天) ) 肿瘤体积自基线的变化肿瘤体积自基线的变化(%)(%) 治疗开始治疗开始 总体总体 基线基线 新病灶新病灶 -63-212163105 147189 231273315 357 -125 -100 -75 -50 -25 0 25 50 基线病灶的反

17、应基线病灶的反应疾病稳定伴肿瘤体积缓慢下降疾病稳定伴肿瘤体积缓慢下降 免疫治疗药物免疫治疗药物Ipilimumab治疗晚期黑色素瘤的治疗晚期黑色素瘤的4 4种不同的与延长总生存相关的反应模式种不同的与延长总生存相关的反应模式 Nivolumab 免疫相关疗效评价标准的更新免疫相关疗效评价标准的更新 Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res 2009;15(23):741220. 评价WHO Immune-related Response Criteria (irRC) 新可测量 病灶 (5 5 mm) PD算入肿瘤负荷 新不可测 量病灶 (5 5 mm) PD 非P

18、D，但不能纳入 irCR CR 连续两次观察（间 隔4周）所有病灶 消失 连续两次观察（间隔 4周）所有病灶消失 PR 连续两次观察（间 隔4周）所有病灶 直径减少50% 连续两次观察（间隔 4周）肿瘤负荷减少 50% SD 病灶直径较基线下 降不足50% ，或增 大不足25% 肿瘤负荷较基线下降不 足50%，或增大不足 25% PD 病灶直径较基线增 加至少25%，和( 或) 出现新发病灶 连续两次观察（间隔 4周）肿瘤负荷较基 线增加至少25% 在Ipilimumab的 CA184-008和CA184- 022临床试验中，发现 9.7%(22/227)被WHO 标准评估为PD的患者， 根据

19、irRC标准可评估为 ir-PR或ir-SD 在mRCC中，Nivolumab治疗后经 RECIST定义为PD的患者，仍可从 Nivolumab继续治疗中获益，肿瘤负荷 减小 瑞格非尼治疗瑞格非尼治疗CRCCRC出现空洞患者的预后出现空洞患者的预后 45 30 15 0 9.1 20 0.0 38.7 P0.01 安慰剂 (n=33) 瑞戈非尼 (n=75) 伴有空洞性肺转移的患者(%) 第8 周 基 线 基线时与第8周肺转移灶发生空洞的情况 (根据治疗组：瑞戈非尼vs安慰剂) 瑞戈非尼治疗组可评估患者(n=73) 第8周的影像学疗效 (根据空洞的发生/增加) 80 60 40 0 20 P=

20、0.015 29.6 60.9 第8周伴有PD的患者(%) 治疗后有空 洞的患者 治疗后无空 洞的患者 基线时(A)与第8周(B)CT结果比较:接受瑞戈非尼治疗的2例患者在 第8周出现空洞性肺转移(红色箭头代表伴有空洞发生/增加) 2015 ESMO CTCT形态学：形态学： 结直肠癌肝转移的评价标准探索结直肠癌肝转移的评价标准探索 贝伐珠单抗联合化疗特异的影像学评估标准： Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):2338-2344. 形态学 分级 转移灶整体密度 边界边缘强化 3密度不均 厚，边界不 清 可有 2混合密度可变 如果初始存在，部 分消失 1均质，低密

21、度 薄，边界清 晰 如果初始存在，完 全消失 CT形态学分级 疗效疗效变化变化 最佳缓解组3或组2 组1 部分缓解组3 组2 无缓解组别无变化或增加 CT形态学疗效评价 初始队列（手术组） nn=50，来自M. D. Anderson癌症中心 n结直肠癌肝转移(CLM) n均接受一线化疗+Bev后行肝切除 n中位随访时间18个月(range 3-42个月) 验证队列（不可切除组） nn=82，来自M. D. Anderson癌症中心 n无法切除的结直肠癌肝转移(CLM) n均接受化疗+Bev治疗 n中位随访时间25个月(range 6-57个月) 分别使用CT形态学标准和 RECIST评估缓解

22、，并分析其 同病理缓解和患者生存的相关 性 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 mCRCmCRC治疗不同疗效评价标准患者实例治疗不同疗效评价标准患者实例 Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):2338-2344. 很多肿瘤治疗后退缩呈现囊性病变而影像学病灶的消 失却相对较少 RECIST评价SD， CT形态学为部分有效的患者实例 RECIST评价SD， CT形态学为显著有效的患者实例 主要内容主要内容 抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现； 目前临床上应用的RECIST以外的评价标准； 生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量； 液体活检在临床疗效评价中的应用展望

23、。 肿瘤缩小，OS是否一定获益？ 与疾病稳定相比， 肿瘤缩小并未带来更好的生存获益 纳入100例mRCC患者，给予靶向药物治疗(舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、贝伐单抗和 帕唑帕尼)，平均随访时间为22月 Seidel C,et al.Br J Cancer. 2013 Dec 10;109(12):2998-3004. 时间（月） OS % OS: CR+PR vs SD : 36月 vs 31月，P=0.217 PFS获益， OS是否一定获益？ 阿西替尼 vs.索拉非尼二线治疗（AXIS） 索拉非尼 400 mg BID 阿西替尼起始剂量 5mg BID,7mg BID,可 耐受增至10mg

24、 BID 试验设计 Rini, et al. Lancet. 2011:378;1931-39 Rini. Et al. Lancet Oncol 2013; 14:552-62 随机 1:1 主要入组标准：主要入组标准： 转移性肾透明细胞癌转移性肾透明细胞癌 既往接受过既往接受过Sun- ,Bev-+IFN-a,Tem-或或 其他细胞因子疗法其他细胞因子疗法 ECOG 分级分级 1 距离之前系统治疗距离之前系统治疗 2周周 主要终点：主要终点： PFS 次要终点：次要终点： OS ORR DCR 安全性耐受性安全性耐受性 病情恶化时间病情恶化时间 肾特殊症状以肾特殊症状以 及及HROoL 无

25、进展生存期（PFS）(IRC 评估) IRC = Independent Review Committee 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0246810 时间 (月) P0.0001 (one-sided) Stratified HR 0.665 (95% CI: 0.544, 0.812) 1214161820 阿西替尼阿西替尼 索拉非尼索拉非尼 中位PFS, 月95% CI 6.7 4.7 6.3, 8.6 4.6, 5.6 PFS(可能可能) Rini BI, et al. Lancet 2011;378:1931-9 生存分析

26、n阿西替尼阿西替尼n索拉非尼索拉非尼HRP(单侧）单侧） OS36120.136219.20.9690.3744 总OS 阿西替尼 索拉非尼 中位OS, 月 (95%CI) 20.1 (16.7,23.4) 19.2 (17.5,22.3) HR 0.969(95%CI0.800,1,174) p=0.3744,one-sided N 361 362 Survival Distribution function Survival Time (months) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 1.0 0.9 0.8 0.7 0

27、.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Rini. Et al. Lancet Oncol 2013; 14:552-62 替西罗莫司 vs.索拉非尼二线治疗mRCC （INTORSECT） 试验设计试验设计 Motzer RJ, et al. Journal of clinical oncology 2014;32(8),760-767 主要入组标准主要入组标准: 组织学证实的转移性组织学证实的转移性 肾癌被证实疾病进展肾癌被证实疾病进展 （RECIST标准评价或标准评价或 临床进展）临床进展） 至少经过舒尼替尼治至少经过舒尼替尼治 疗一周期，疗一周期， 随机时至少一个可测随机

28、时至少一个可测 量病灶量病灶 既往未接受除外舒尼既往未接受除外舒尼 替尼的系统治疗替尼的系统治疗 随 机 索拉非尼索拉非尼 400mg PO QD BID (n=253) 替西罗莫司替西罗莫司 25 mg IV QW (n=259) 主要研究终点: PFS 次要研究终点: ORR OS 舒尼替 尼 50mg QD 4/2 方案 n=512 PD PD 患者分层： -肾切除手术情况 -舒尼替尼治疗时间 -MSKCC分级 -RCC组织学分型 IRC, Independent Review Committee. 无进展生存期 (PFS) (IRC 评估) 替西罗莫司替西罗莫司 索拉非尼索拉非尼 PF

29、S 时间（月）时间（月） 0510152025 P=0.1933 (two sided log-rank) Stratified HR: 0.87 (95% CI: 0.71, 1.07) 中位 PFS 月 95% CI 4.28 3.91 4.0, 5.4 2.8, 4.2 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Motzer RJ, et al. Journal of clinical oncology 2014;32(8),760-767 总生存期总生存期 (OS) OS 01020304050 替西罗莫司 索拉非尼 时间（月） P=0.0

30、14 (two sided log-rank) Stratified HR: 1.31 (95% CI: 1.05, 1.63) 12.3 16.6 10.1, 14.8 13.6, 18.7 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 中位OS,月95% CI 索拉非尼总体生存期更长，有4.3个月的优势 Motzer RJ, et al. Journal of clinical oncology 2014;32(8),760-767 与OS相比，PFS易产生评价偏倚 终点指标优点缺点 OS 普遍接受的直接反映临床受益的指标 容易观察 最佳指标 金标

31、准 要求更大样本的研究 要求更长时期的观察 受到交叉治疗的潜在影响 不能捕获到症状受益 包括非肿瘤死亡 PFS 通过观察肿瘤的应答和稳定来反映药物活性 与生存期比较可用于评价更早和小样本的研究 不完美替代指标 不是临床获益的直接指标 与生存期相比不能被精确观测 易产生评价偏倚 需要进行频繁的放射研究 1. Available from: /cder/guidance/index.htm 2. Hotte SJ,et al.Curr Oncol. 2011 Oct;18 Suppl 2:S11-9. PFS获益未必总能代表OS获益 PFS改善不足以转化为OS获益

32、，其中SPP对OS影响较大 1. Ebos JM, et al.Nat Rev Clin Oncol. 2011 Mar 1;8(4):210-21. 2. Zhuang SH, et al.Cancer J. 2009;15(5):395-400. 注：SPP: (survival postprogression)疾病进展后生存期 治疗开始疾病进展死亡 疾病进展后，PFS不能准确预测OS SPP12月，PFS与OS相关性大SPP12月，PFS与OS相关性小 Amir E,et al.Eur J Cancer. 2012 Feb;48(3):385-8. 纳入26项随机对照临床研究进行回归分析

33、 包括8项结直肠癌研究、5项非小细胞肺癌研究、5项乳腺癌研究、3项头颈部肿瘤研究以及 胰腺癌、肝细胞癌、肾细胞癌、胸膜间皮瘤和多发性骨髓瘤各1项研究 众多未获批准的研究， PFS获益但OS未必总获益 未成功完成或终止的III期临床研究 Ebos JM, et al.Nat Rev Clin Oncol. 2011 Mar 1;8(4):210-21. 药物肿瘤类型PFS获益OS获益 贝伐单抗+厄洛替尼非小细胞肺癌是否 贝伐单抗+卡培他滨+5-FU或顺铂转移性胃癌是否 阿柏西普+厄洛替尼非小细胞肺癌是否 PTK787+FOLFOX结直肠癌是否 OS是最高级别的研究终点 内容循证强度分级 研究终点

34、 总生存时间 癌症相关性死亡率 生活质量 非直接替代终点 无疾病生存时间 无进展生存时间 肿瘤缓解率 A B C D - Di - Dii - Diii 秦叔逵.中国处方药 .2009;(09):33-35. Available from: /cder/guidance/index.htm 美国国立癌症研究中心（NCI）对于循证级别的定义 主要内容主要内容 抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现； 目前临床上应用的RECIST以外的评价标准； 生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量； 液体活检在临床疗效评价中的应用展望。 液体活检液体活检 ？ =

35、 液体活检液体活检 通过外周血/脑脊液/尿液/其它体液 中的肿瘤细胞或者肿瘤基因组信息来 诊断评估肿瘤 病理活检病理活检 通过原发灶或转移灶肿瘤组织或细胞来 评估肿瘤；也可以通过此进一步判定肿 瘤细胞或者肿瘤基因组信息。 基因组学CTCctDNA mircoRNA LNC RNA Others 传统的组织细胞学检测 循环肿瘤细胞（循环肿瘤细胞（CTC） 保留有完整 的细胞形态； 可提供细胞 数量、遗传、细 胞生物学特性等 信息； 指导预后。 ctDNA的特点： 1. 含量低 2. 片段短（180-200bp） 3. 半衰期短（2h） 4. ctDNA是一种特征性的肿瘤生物标记物，并且可以 被定

36、性、定量和追踪。 ctDNA的优点： 肿瘤细胞的基因组不稳定，在细胞分裂的过程中，会 不断产生变异，手术取得的组织样本，就好像是抽样，其 结果并不代表全部的肿瘤细胞。而ctDNA可来自于任何裂 解的肿瘤细胞，更能反映出肿瘤细胞整体的基因变异信息。 循环肿瘤循环肿瘤DNA(DNA(ctDNA) ) 分期：肿瘤发展阶段上，ctDNA含量通常在晚期或 转移性肿瘤中较高，而在早期或局限性肿瘤中含量较低， 因而早期肿瘤检出率依赖于更敏感的检测技术。 瘤种：在不同类型的肿瘤中，ctDNA水平也存在差 异。研究人员发现，在640例患者中，ctDNA可检测超过 75%的晚期胰腺癌，卵巢癌、结直肠癌、膀胱癌、胃

37、癌、 乳腺癌、黑色素瘤、肝癌，以及头颈癌。然而，在原发 性脑、肾、前列腺癌和甲状腺癌的检测却不到50%。 ctDNActDNA检测的局限性检测的局限性 CTCsCTCs 可反应肿瘤发生发展的功能状态可反应肿瘤发生发展的功能状态 Cancer Control, 2015 肺癌化疗疗效评估 1210例受试者 肺癌 560例 肺部良性疾病 350例 其他肿瘤 (150 例) 肝癌 30例 结直肠癌 30例 乳腺癌 30例 胃癌 30例 食管癌 30例 331例A A 100例B B 50例C C（21例DD) 79例D D A: 基线CTC检测 B：术前术后CTC监测 C：一线含铂双药化疗中CTC监

38、测 D：基线CTC、CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE检测 300例A A 50例D D 健康人 150例 100例A A 50例D D 150例A A 非动态研究非动态研究 肺癌 560例A A 肺部良性疾病 350例A A 健康人 150例A A 动态监测研究动态监测研究 非小细胞肺癌 100例B B 50例C C 对比研究对比研究 肺癌 100例D D 肺部良性疾病 50例D D 健康人 50例D D 肿瘤特异性研究肿瘤特异性研究 其他肿瘤 150例A A CytoploRare（FR靶向PCR CTC检测） 临床试验设计（1210例, 最大样本量） 化疗动态随访数据 第四次化疗

39、前，PD患者与SD/PR患者CTC比值 *第三次化疗后CTC水平/治疗前CTC水平1，说明治疗后CTC水平上升。 第三次化疗后CTC水平/治疗前CTC水平1，说明治疗后CTC水平下降。 第二次化疗前，PD患者与SD/PR患者CTC比值 *第一次化疗后CTC水平/治疗前CTC水平1，说明治疗后CTC水平上升。 第一次化疗后CTC水平/治疗前CTC水平1，说明治疗后CTC水平下降。 化疗疗效评估： 化疗后CTC水平的下降可预测RECIST疗效 内部数据，中国临床试验注册中心：ChiCTR-ONC-13003475，伦理批号：K13-112 化疗疗效评估：化疗后（一个周期） CTC水平的下降可预测P

40、FS 内部数据，中国临床试验注册中心：ChiCTR-ONC-13003475，伦理批号：K13-112 CTCCTC肺癌化疗疗效评估肺癌化疗疗效评估 反应肿瘤功能状态，联合RECIST等标准（胸部 CT等）评估肿瘤更全面；更全面； 对化疗疗效为SDSD患者患者的评估价值，尤其重要。 血浆检测敏感性血浆检测敏感性80.9%80.9% 尿液检测敏感性尿液检测敏感性81.1%81.1% 血浆血浆对照组织对照组织 T790M 组织组织 合计合计 阳性阳性阴性阴性不确定不确定 血浆血浆 (BEAMing) 阳性阳性 3132338374 阴性阴性 741717108 合计合计 3874055482 尿液

41、对照组织尿液对照组织 T790M 组织组织 合计合计 阳性阳性阴性阴性不确定不确定* 尿液尿液 阳性阳性 1421116169 阴性阴性 315642 不确定不确定2002 合计合计 1751622213 Presented By Heather Wakelee at 2016 ASCO Annual Meeting 疗效预测作用的一致性疗效预测作用的一致性 Presented By Heather Wakelee at 2016 ASCO Annual Meeting 疗效预测作用的一致性疗效预测作用的一致性 尿液检测也是可行的尿液检测也是可行的 液体活检的特点液体活检的特点 1.非侵入性，

42、更便捷，患者更易接受； 2.ctDNA和CTC半衰期短，可实时反应疗效和病情； 3.克服了肿瘤的空间异质性。 总结总结 RECISTRECIST标准评价抗血管生成药物治疗疗效存在一定局限性，肿标准评价抗血管生成药物治疗疗效存在一定局限性，肿 瘤内部的变化仍可能提示治疗的获益；瘤内部的变化仍可能提示治疗的获益； 对于抗血管生成治疗，通过多种评价手段对体积与密度等进行对于抗血管生成治疗，通过多种评价手段对体积与密度等进行 综合判断，可更真实反映药物疗效；综合判断，可更真实反映药物疗效； 延长延长OSOS是抗肿瘤治疗的终极目标，改善总生存是新肿瘤药物和是抗肿瘤治疗的终极目标，改善总生存是新肿瘤药物和 方案疗效评价的最重要标准；方案疗效评价的最重要标准； 借助液体活检在化疗疗效中的评估作用，可与现有的评价标准借助液体活检在化疗疗效中的评估作用，可与现有的评价标准 结合，探索液体活检在抗血管生成药物治疗疗效评价的应用。结合，探索液体活检在抗血管生成药物治疗疗效评价的应用。 Twombly R.J Natl Cancer Inst. 2006;98(4):232-4. Mark Ratain 芝加哥大学肿瘤学家 if tumor