血糖波动和精细调控

1、正常人和糖尿病患者的血糖升幅正常人和糖尿病患者的血糖升幅 0 5 10 15 20 正常人正常人 2型糖尿病型糖尿病 餐后血糖升高的影响因素餐后血糖升高的影响因素 营养因素 进餐量和成分 零食 (调味品, 饮料等) 胃肠道功能 胃排空 肠道内消化 小肠的吸收 激素 胰岛素的早期相分泌 胰岛素敏感性 GLP1(glucagon-like peptide 1)和其他 肠道激素 胰高糖素 餐后血糖升高的影响因素餐后血糖升高的影响因素 导致餐后高血糖的病理生理机制导致餐后高血糖的病理生理机制 胰岛素分泌缺陷 胰岛素抵抗 肝糖输出增加 (HGP) (Hepatic glucose production)

2、 导致餐后高血糖的病理生理机制导致餐后高血糖的病理生理机制 胰岛素分泌缺陷 胰岛素抵抗 肝糖输出增加 (HGP) 空腹血糖与胰岛素快速分泌反应的丧失空腹血糖与胰岛素快速分泌反应的丧失 7989 9099 100114 115149 150349 N 24 20 7 3 12 胰岛素快速分泌反应胰岛素快速分泌反应 (% increase) 时间时间 (min) Adapted from Brunzell et al. J Clin Endocrinol Metab. 1976;42:222. FPG (mg/dL) 导致餐后高血糖的病理生理机制导致餐后高血糖的病理生理机制 胰岛素分泌缺陷 胰岛素

3、抵抗 肝糖输出增加 (HGP) 胰岛素抵抗：葡萄糖摄取减少与高血糖胰岛素抵抗：葡萄糖摄取减少与高血糖 0 100 200 300 400 NIGT270* 对照 2型糖尿病 葡萄糖摄取葡萄糖摄取 (mL/m2/min) FPG (mg/dL) *Represents glucose toxicity. Reaven GM et al. Diabetologia. 1989;32:52-55. 导致餐后高血糖的病理生理机制导致餐后高血糖的病理生理机制 胰岛素分泌缺陷 胰岛素抵抗 肝糖输出增加 (HGP) 吸收的葡萄糖出现与内源性葡萄糖生成吸收的葡萄糖出现与内源性葡萄糖生成 Kelley D et

4、 al. Metabolism. 1994;43:15491557. 吸收的葡萄糖吸收的葡萄糖 (mol/min/kg) 内源性葡萄糖内源性葡萄糖 (mol/min/kg) 6 10 14 18 -2 2 6 10 14 18 正常人血糖升幅的产生与消除正常人血糖升幅的产生与消除 4.5 5 5.5 6 6.5 7 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Dunning BE, Foley JE. In: Diabetes Mellitus. In press. 为什么降低产生期更有效为什么降低产生期更有效 快速、早期胰岛素释放抑制肝糖生成快速、早期胰岛素释放抑制肝糖

5、生成 对肝细胞的直接作用对肝细胞的直接作用 通过抑制脂肪组织释放游离脂肪酸的间接通过抑制脂肪组织释放游离脂肪酸的间接 作用作用 因此，进餐开始时的小量胰岛素增加就能有效降因此，进餐开始时的小量胰岛素增加就能有效降 低肝糖产生低肝糖产生 餐后血糖升幅对糖尿病并发症的影响餐后血糖升幅对糖尿病并发症的影响 高峰高峰持续性持续性 急性毒性急性毒性慢性毒性慢性毒性 组织病变组织病变 相互作用相互作用 Muggeo M, Verlato G, Bonora E, et al. Diabetologia. 1995; 38:672-679. Hanefeld M. Diabetic Med. 1997; 1

6、4(Suppl):S313. 檀香山心脏研究：餐后糖负荷对冠心病的影响檀香山心脏研究：餐后糖负荷对冠心病的影响 Donahue RP, Abbott RD, Reed DM, Yano K. Diabetes. 1987; 36:689-692. 餐后血糖负荷餐后血糖负荷 0 10 20 30 40 50 60 致死性冠心病致死性冠心病总冠心病总冠心病 40-114 mg/dL 115-133 mg/dL 134-156 mg/dL 157-189 mg/dL 190-532 mg/dL n = 8006 急性高血糖对肾脏影响的体外研究急性高血糖对肾脏影响的体外研究 间质，小管和皮质细胞 增加

7、细胞蛋白含量 增加胶原合成 增加胸腺嘧啶的摄取 增加 TGF (tumor growth factor ) b 1 增加 IGF (insulin like growth factor)结合蛋白 3 急性高血糖对肾脏影响的体内研究急性高血糖对肾脏影响的体内研究 增加 GFR ( glomerular filtrating rate) 增加肾血流 急性高血糖对血管内皮细胞的影响急性高血糖对血管内皮细胞的影响 增加凋亡 促凋亡蛋白增加 促存活蛋白减少 细胞周期从S (synthesis)期进入 G2(G2 post DNA synthetic gap)期 急性高血糖对血管的影响急性高血糖对血管的影

8、响 高甘油三酯血症 小而密的LDL (low density lipoprotein) 脂质氧化 VII因子增加 ICAM-1（细胞间黏附分子） (intercellular adhesion molecule-1) 增加 血流增加 急性高血糖对血管内皮的影响急性高血糖对血管内皮的影响 内皮功能紊乱 血流介导的血管舒张受损 一氧化氮产生减少 氧化应激增加 反应性氧化产物 抗氧化剂耗竭 高血糖对凝血的影响高血糖对凝血的影响 增加 VII 合成 增加 VII的激活 增加凝血酶活性 增加纤维蛋白原合成 纤溶减少 增加 PAI-1(plasminogen activator inhibitor-1 纤

9、溶酶原激活物抑制剂) 高血糖对心脏的影响高血糖对心脏的影响 降低斑块稳定性 增加心梗后死亡率 增加中风的发生率和死亡率 Q-Tc间期延长 心律失常的风险增加 冠脉搭桥后死亡率增加 急性高血糖对脑功能的影响急性高血糖对脑功能的影响 认知功能降低 信息处理速度 记忆力 注意力 情绪改变 精力不足 忧郁 焦虑 急性高血糖对其他系统的影响急性高血糖对其他系统的影响 视网膜血流增加 感觉运动神经元传导速度降低 白细胞功能降低 针对高血糖的干预研究针对高血糖的干预研究 空腹以及餐后血糖 DCCT KUMAMOTO DIGAMI DIS STOP-NIDDM DCCT: 随着平均随着平均HbA1c的增加，视

10、网膜病的增加，视网膜病 变的发生率逐步升高变的发生率逐步升高 0 2 4 6 8 10 5.56.06.57.07.58.08.59.09.5 10.0 10.5 Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Eng J Med. 1993;329:977986. DCCT: 常规治疗组视网膜病变的发生率常规治疗组视网膜病变的发生率 0 4 8 12 16 20 24 1234567890 平均平均 HbA1c = 11% 10% 9% 8% 7% 发病率发病率/100人年人年 时间时间 (年年) DCCT Researc

11、h Group. Diabetes. 1995;44:968-983. DCCT: 强化治疗组视网膜病变的发生率强化治疗组视网膜病变的发生率 0 4 8 12 16 20 24 1234567890 Mean HbA1c = 9% 8% 7% 6% 发病率发病率/100人人 年年 时间时间 (年年) DCCT Research Group. Diabetes. 1995;44:968-983. 诺和锐诺和锐 30 (双相门冬胰岛素 30) 双时相释放的胰岛素制剂双时相释放的胰岛素制剂 Version 2004.5 双相胰岛素的概念双相胰岛素的概念-人胰岛素人胰岛素30R30R 生理性胰岛素分泌

12、曲线生理性胰岛素分泌曲线: : 基础胰岛素分泌基础胰岛素分泌 餐时相关的峰值餐时相关的峰值 生理胰岛素曲线生理胰岛素曲线 可溶性人胰岛素缺乏正常胰岛素的可溶性人胰岛素缺乏正常胰岛素的 峰值峰值 可溶人胰岛素可溶人胰岛素 人胰岛素人胰岛素30R30R不能满足正常胰岛素不能满足正常胰岛素 的需要的需要 人胰岛素人胰岛素 30R30R 中效胰岛素可以提供基础的胰岛素中效胰岛素可以提供基础的胰岛素 NPHNPH 门冬胰岛素的特点门冬胰岛素的特点 Adapted from Brange J et al. Nature 1988;333:679682 0 2 3 4 5 5 小时小时4321 Inject

13、ion 0 1.5 3.0 4.5 血糖血糖 (mM)IRI (10-10 M) 门冬胰岛素门冬胰岛素 可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素 双相胰岛素双相胰岛素:诺和锐诺和锐30 生理性胰岛素分泌谱生理性胰岛素分泌谱: 基础分泌基础分泌 餐时分泌餐时分泌 生理性胰岛素分泌 精蛋白结晶的门冬胰岛素精蛋白结晶的门冬胰岛素 速效胰岛素类似物与基础胰岛素统速效胰岛素类似物与基础胰岛素统 统提供生理性胰岛素替代方案统提供生理性胰岛素替代方案 速效门冬胰岛素 预混胰岛素，如诺和锐预混胰岛素，如诺和锐30同时提供同时提供 基础及餐后胰岛素水平基础及餐后胰岛素水平 双相门冬胰岛素 30 每日每日2次注射诺和锐次注射

14、诺和锐 30治疗治疗2型糖尿病型糖尿病 McSorley PT et al. Clin Ther 2002;24(4):530539 周 3 to 14 days 420 诺和锐 30诺和锐 30 人胰岛素30R人胰岛素30R 入选 (n = 13) 随访 +3 to 7 days McSorley PT et al. Clin Ther 2002;24(4):530539 诺和锐 30 人胰岛素30R n = 13 *p 0.05 倾向早晚餐后平均血清胰岛素水 平和 胰岛素 Cmax 诺和锐 30均优于人胰岛 素30R 时间 胰岛素 (mU/l) 120 80 60 40 20 0 100

15、18:0022:0008:0013:0018:00 * * 快速吸收快速吸收 McSorley PT et al. Clin Ther 2002;24(4):530539 * p 0.05 倾向诺和锐 30比人胰岛素 30R降低早餐和晚餐后血糖效果更好 血糖 (mmol/l) 20 10 5 0 15 Time 18:0022:0008:0013:0018:00 人胰岛素30R 诺和锐 30 n = 13 * * 改善餐后血糖控制改善餐后血糖控制 Hermansen K et al. Metabolism 2002;51(7):896900 诺和锐 30餐前立即注射 714 days 321

16、days 521 days 521 days 30R餐前30分钟注射 (n = 50) 30R 餐前立即注射 Study day 1 Study day 2 Study day 3 入选 随访 1型糖尿病型糖尿病: 单剂交叉试验单剂交叉试验 5 10 15 20 0 血糖 (mmol/l) 30120150210 时间 (min) 3018024090 诺和锐诺和锐 30 ( t = 0) 人胰岛素人胰岛素30R (t = 0) 人胰岛素人胰岛素30R(t = 30) 060 比餐时即刻注射人胰岛素比餐时即刻注射人胰岛素 30R最高血糖降低最高血糖降低15 * 血糖漂移比血糖漂移比人胰岛素人胰

17、岛素30R 餐时即刻注射低餐时即刻注射低23% * 比餐前比餐前30分钟注射人胰岛素分钟注射人胰岛素 30R最高血糖出现时间提前最高血糖出现时间提前20分钟分钟 * * p 0.001 n = 50 Hermansen K et al. Metabolism 2002;51(7):896900 降低降低1型糖尿病患者的餐后血糖型糖尿病患者的餐后血糖 Hermansen K et al. Metabolism 2002;51(7):896900 人胰岛素人胰岛素30R 诺和锐诺和锐 30 注射后 4 小时的血糖漂移 (mmol.min.l-1) 0 2000 2200 2400 2600 280

18、0 3000 t = 0t = 30 相对于进餐的注射时间 p 0.0001 23% p = 0.013 9% t = 0 降低餐后血糖升幅的效果优于人胰岛素降低餐后血糖升幅的效果优于人胰岛素 在任何时间注射的效果在任何时间注射的效果 诺和锐诺和锐 30 30降低餐后血糖升幅的效果降低餐后血糖升幅的效果优于优于 HumalogHumalog Mix25Mix25TM TM 和 和人胰岛素人胰岛素3030R R Hermansen K et al. Diabetes Care 2002;25:883888 p 0.05 10% p 0.001 17% 0 13 14 15 16 17 18 19

19、 20 21 Humalog Mix 25TM 餐时注射餐时注射 诺和锐诺和锐 30 餐时注射餐时注射 人胰岛素人胰岛素30R 餐前餐前15分钟注射分钟注射 血糖漂移血糖漂移 0 5h (mmol/l h) 胰岛素治疗的1型和2型糖尿病患者 (n = 294) Boehm B et al. Diabet Med 2002;19(5):393399 诺和锐 30 (n = 140) 30R (n = 151) 12 周 第一次筛查随访; 患者已经采 用一日两次注射胰岛素的治疗 方案 诺和锐诺和锐 30 与人胰岛素与人胰岛素30R有效性与有效性与 安全性比较：实验设计安全性比较：实验设计 Boeh

20、m B et al. Diabet Med 2002;19(5):393399 * 血糖 (mmol/l) * 0 前 10 12 后 8 6 诺和锐诺和锐 30 人胰岛素人胰岛素30R *p 0.05 * * 午餐 前-后 早餐 前-后 晚餐 睡前0200 h 治疗治疗3个月，显著改善餐后血糖个月，显著改善餐后血糖 Boehm B et al. Diabet Med 2002;19(5):393399 发生低血糖的次数 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 诺和锐 30 人胰岛素30R 42 例例 20 例例 相对危险性降低相对危险性降低50% (n = 138) (n =

21、 153) 3个月后减少严重低血糖个月后减少严重低血糖 胰岛素治疗的2型糖尿病患者 (n = 125) 诺和锐 30 每日2次注射 (n = 58) 30R 每日2次注射 (n = 67) 24 Months 0 Boehm B et al. Eur J Int Med; in press 诺和锐诺和锐 30与人胰岛素与人胰岛素30R比较比较: 2型糖尿病患者型糖尿病患者2年的安全性研究年的安全性研究 严重低血糖发生率减少严重低血糖发生率减少 0 2 4 6 8 10 12 第一年第一年第二年第二年 研究年研究年 至少发生一次严重低血糖患者的比至少发生一次严重低血糖患者的比 例（例（% %）

22、p = NS p = 0.04 诺和锐诺和锐 30 人胰岛素人胰岛素30R30R Boehm et al. Accepted by Eur J Int Med Warren ML et al. Diabetes Res Clin Pract 2004;66(1):23-29 餐前注射 入选 (n = 93) 0 4 8 12 周 餐前注射 餐后注射餐后注射 诺和锐 30,每 日2次餐前注射 老年患者餐后注射老年患者餐后注射 诺和锐诺和锐 30 Warren ML et al. Diabetes Res Clin Pract 2004;66(1):23-29 餐前注射餐前注射 餐后注射餐后注射

23、血糖 (mg/dl) -15 60120 180 240 时间 (minutes) 血糖水平不受注射时间的影响血糖水平不受注射时间的影响 餐后注射诺和锐 30为患者提供了更多选择 治疗组间的低血糖事件没有差异 Warren ML et al. Diabetes Res Clin Pract 2004;66(1):23-29 餐后注射诺和锐餐后注射诺和锐 30在老年患者的有效性在老年患者的有效性 餐后高血糖餐后高血糖- 总结总结 是2型糖尿病早期的特征 在2型糖尿病晚期伴有空腹血糖升高 餐后高血糖的影响因素不同于空腹高血糖 精细调控餐后高血糖是可以做到的 ，而且可以 有效降低 HbA1c 要达到

24、理想的血糖控制，必须同时控制空腹血 糖和餐后血糖 预混胰岛素类似物，如诺和锐30可以有效控制 餐后高血糖 餐后高血糖餐后高血糖- 总结总结 激素 胰岛素的早期相分泌 胰岛素敏感性 GLP1(glucagon-like peptide 1)和其他 肠道激素 胰高糖素 餐后血糖升高的影响因素餐后血糖升高的影响因素 急性高血糖对肾脏影响的体外研究急性高血糖对肾脏影响的体外研究 间质，小管和皮质细胞 增加细胞蛋白含量 增加胶原合成 增加胸腺嘧啶的摄取 增加 TGF (tumor growth factor ) b 1 增加 IGF (insulin like growth factor)结合蛋白 3

25、McSorley PT et al. Clin Ther 2002;24(4):530539 * p 0.05 倾向诺和锐 30比人胰岛素 30R降低早餐和晚餐后血糖效果更好 血糖 (mmol/l) 20 10 5 0 15 Time 18:0022:0008:0013:0018:00 人胰岛素30R 诺和锐 30 n = 13 * * 改善餐后血糖控制改善餐后血糖控制 5 10 15 20 0 血糖 (mmol/l) 30120150210 时间 (min) 3018024090 诺和锐诺和锐 30 ( t = 0) 人胰岛素人胰岛素30R (t = 0) 人胰岛素人胰岛素30R(t = 30) 060 比餐时即刻注射人胰岛素比餐时即刻注射人胰岛素 30R最高血糖降低最高血糖降低15 * 血糖漂移比血糖漂移