血脂代谢异常与降脂药物

1、 血脂异常的原因血脂异常的原因 原发性血脂异常原发性血脂异常继发性血脂异常继发性血脂异常 遗传遗传 因素因素 生活生活 方式方式 不良不良 饮食饮食 因素因素 肝胆疾病肝胆疾病 胰腺炎胰腺炎 长期长期 过量饮酒过量饮酒 糖糖 尿病尿病 甲状腺甲状腺 机能机能 减低减低 肾病肾病 药物性药物性 阻滞剂阻滞剂 利尿剂利尿剂 糖皮质糖皮质 激素激素 血脂异常的分类 p高胆固醇血症高胆固醇血症: 血清总胆固醇（血清总胆固醇（TC) 水平增高水平增高 p混合型高脂血症：混合型高脂血症： 血清总胆固醇（血清总胆固醇（TC)与甘油三酯与甘油三酯(TG)水平增高水平增高 p高甘油三酯血症：高甘油三酯血症： 血

2、清甘油三酯血清甘油三酯 (TG) 水平增高水平增高 p低高密度脂蛋白血症：低高密度脂蛋白血症： 血清血清HDLC水平减低水平减低 小肠小肠 脂肪组织脂肪组织 肝脏肝脏 血管血管 食物中油食物中油 脂和脂肪脂和脂肪 的消化吸的消化吸 收收 甘油三酯甘油三酯 甘油三酯分解转甘油三酯分解转 变为甘油和脂肪变为甘油和脂肪 酸酸 将甘油和脂肪酸将甘油和脂肪酸 重新合成甘油三重新合成甘油三 酯；糖类物质转酯；糖类物质转 化成甘油三酯化成甘油三酯 乳糜微粒乳糜微粒 极低密度极低密度 脂蛋白脂蛋白 血液中甘油三脂的来源 经淋巴循环经淋巴循环 外源性外源性 内源性内源性 血管壁细胞血管壁细胞 肝脏肝脏 血管血管

3、 甘油三酯水甘油三酯水 解为甘油和解为甘油和 游离脂肪酸游离脂肪酸 甘油三酯甘油三酯 将甘油和脂将甘油和脂 肪酸转化成肪酸转化成 糖类物质糖类物质 组织细胞组织细胞 甘油和脂肪甘油和脂肪 酸氧化分解酸氧化分解 释放能量释放能量 乳糜乳糜 微粒微粒 极低密极低密 度脂蛋度脂蛋 白白 血液中甘油三脂的去路 血液中胆固醇的来源 小肠小肠 小肠细胞小肠细胞 肝脏肝脏 血管血管 食物中胆固食物中胆固 醇的吸收醇的吸收 300500mg300500mg 胆固胆固 醇醇 自身合成胆自身合成胆 固醇固醇 自身合成胆自身合成胆 固醇固醇 外源性外源性内源性内源性 血液中胆固醇的去路 组织细胞组织细胞 肝脏肝脏

4、血管血管 利用胆固醇合利用胆固醇合 成生物膜、部成生物膜、部 分激素、维生分激素、维生 素素D D3 3等等 胆固醇胆固醇 胆固醇被加胆固醇被加 工成胆汁酸工成胆汁酸 排出体外排出体外 低密度低密度 脂蛋白脂蛋白 高密度高密度 脂蛋白脂蛋白 调脂药的主要作用机制 p阻止胆酸或胆固醇的吸收，促进从粪便排出。 p抑制胆固醇的合成，促进胆固醇的转化。 p促进LDL受体表达，加速脂蛋白分解。 p激活脂蛋白代谢酶类，促进甘油三酯水解。 p阻止其他脂质的合成，促进其他脂质的代谢。 调脂药的分类 p降TC/降TC及兼降TG 他汀类（HMG-CoA 还原酶抑制剂） 胆固醇吸收抑制剂（依折麦布） 树脂（胆酸螯合

5、物） 普罗布考 p主要降TG，兼降TC 贝特类 烟酸及其衍生物 降胆固醇药物 作用机制作用机制：竞争性抑制三羟基三甲基戊二酰辅酶竞争性抑制三羟基三甲基戊二酰辅酶A A 还原酶（还原酶（HMG-COAHMG-COA还原酶），使肝脏内源性还原酶），使肝脏内源性 胆固醇合成减少。胆固醇合成减少。 降脂效果降脂效果：主要降低主要降低TCTC、LDL-CLDL-C，兼降，兼降TGTG，轻度，轻度 升高升高HDL-CHDL-C。 种类种类：洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他 汀，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀汀，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀 现代中药血脂康（主要成分为洛伐他汀）现代

6、中药血脂康（主要成分为洛伐他汀） 他汀类药物常用剂量和最大剂量 常用剂量常用剂量 （mg/日）日） 最大剂量最大剂量* （mg/日）日） 阿托伐他汀阿托伐他汀 辛伐他汀辛伐他汀 洛伐他汀洛伐他汀 普伐他汀普伐他汀 氟伐他汀氟伐他汀 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 80 80 80 40 80 20 国产血脂康：国产血脂康：1.2g/1.2g/日（含洛伐他汀日（含洛伐他汀10mg)10mg) * *根据我国根据我国SFDASFDA批准的各产品说明书批准的各产品说明书 10 20 20 10-20 40 5-10 他汀类药物降低他汀类药物降低TCTC和和LDL-CLDL-C的作用虽与药物剂量有相关性的作用虽

7、与药物剂量有相关性, ,但但 不是呈直线相关关系。当他汀类药物的剂量增大不是呈直线相关关系。当他汀类药物的剂量增大1 1倍时，其倍时，其 降低降低TCTC的幅度仅增加的幅度仅增加5%5%，降低，降低LDL-CLDL-C的幅度增加的幅度增加7%7%。 -中国血脂异常防治指南中国血脂异常防治指南20092009 现有他汀降低 LDL-C 水平 30%- 40% 所需剂量(标准剂量)* 药物药物剂量（剂量（mg/d）LDL-C降低（降低（%） 阿托伐他汀阿托伐他汀1039 洛伐他汀洛伐他汀4031 普伐他汀普伐他汀4034 辛伐他汀辛伐他汀20-4035-41 氟伐他汀氟伐他汀40-8025-35

8、瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀5-1039-45 * * 估计估计LDL-CLDL-C降低数据来自各药说明书降低数据来自各药说明书 不良反应不良反应： 大多数人对他汀类药物的耐受性良好，副作用通常大多数人对他汀类药物的耐受性良好，副作用通常 较轻且短暂。较轻且短暂。 常见不良反应有：头痛、失眠、抑郁、以及消化不常见不良反应有：头痛、失眠、抑郁、以及消化不 良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。 0.5%-2%的病例发生肝脏转氨酶升高。的病例发生肝脏转氨酶升高。 严重不良反应：肌痛、肌炎和横纹肌溶解严重不良反应：肌痛、肌炎和横纹肌溶解 禁忌症禁忌症： 胆汁郁积和活动性肝病，妊

9、娠。胆汁郁积和活动性肝病，妊娠。 他汀在抗动脉粥样硬化中的地位，逐渐得到肯定 近20年的循证历程 针对特定的高危患者群，使他汀针对特定的高危患者群，使他汀 应用范围更广泛应用范围更广泛 ACS ACS，老年人，糖尿病，高血压，老年人，糖尿病，高血压 早期研究与安慰剂相比，证实他汀早期研究与安慰剂相比，证实他汀 可降低死亡率和心血管事件发生率可降低死亡率和心血管事件发生率 19944S 1995WOSCOPS 1996CARE 1998AFCAPS/TexCAPS LIPID 2001MIRACL 2002HPS PROSPER ALLHAT LLT 2003ASCOT-LLA 2004PROV

10、E IT ALLIANCE CARDS A to Z 2005TNT IDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实 了更积极的他汀治疗能进一步获益了更积极的他汀治疗能进一步获益 2006SPARCL 证实了他汀在卒中二级预防的作用证实了他汀在卒中二级预防的作用 胆固醇吸收抑制剂胆固醇吸收抑制剂 依折麦布（依折麦布（Ezetimibe) q 唯一的胆固醇吸收抑制剂唯一的胆固醇吸收抑制剂 q 单药治疗单药治疗(10mg/d) LDL-C约降低约降低18% q 与他汀类合用对与他汀类合用对LDL-C, HDL-C和和TG 的作用进一步增强的作用进一步增

11、强 q 未见有临床意义的药物间药代动力学未见有临床意义的药物间药代动力学 的相互作用的相互作用 q 安全、耐受性良好安全、耐受性良好 胆固醇吸收抑制剂胆固醇吸收抑制剂 胆固醇吸收抑制剂胆固醇吸收抑制剂 依折麦布依折麦布 食物胆固醇食物胆固醇 胆系排泄胆系排泄 INTESTINE 排泄排泄 VLDLLDL LDL-R Synthesis IDL 吸收吸收 19% 50% 50% 31% 50% 他汀类他汀类 树脂类 (胆酸螯合剂) p药物：药物： 考来烯胺考来烯胺 （4g), 考来替泊考来替泊 (5g), p剂量：剂量： 考来烯胺考来烯胺 16-24 g/日；考来替泊日；考来替泊20-30 g/

12、日日 分分 2剂剂 p目标：目标： LDL-C 15- 30 , HDL-C 3 -5, TG不变或不变或 p适应症：适应症： 家族性高胆固醇血症，家族性混合性高脂血症家族性高胆固醇血症，家族性混合性高脂血症 p副反应：副反应： 味差，便秘味差，便秘，胃肠道不适，肠道吸收药物减少，胃肠道不适，肠道吸收药物减少 p禁忌证：禁忌证： 过高过高 p作用：作用： 阻止肠肝胆汁酸循环阻止肠肝胆汁酸循环 、增加、增加 LDL受体数量受体数量 p药物相互作用：减少酸性药物的吸收药物相互作用：减少酸性药物的吸收 p联合用药：联合用药： 烟酸，贝特类，他汀类烟酸，贝特类，他汀类 p研究：研究： LRC-CPPT

13、; NHLBI Type II; CLAS; FATS; STARS 胆酸鳌合物对脂质代谢的影响 LDL LDL LDL LDL LDL 乙酰辅酶A 胆固醇 胆酸 胆固醇 胆酸 正常胆酸树脂 血浆 肝细胞 肠 乙酰辅酶A 丙丁酚（Probucol）抗氧化剂普罗布考 p药物：药物： 丙丁酚丙丁酚 (250mg) p剂量：剂量： 1 g/日日, 分分 2剂剂 p目标：目标： LDL-C, 可能可能 HDL-C p适应症：适应症： 家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 p副反应：副反应： 腹泻，软便，腹泻，软便，QT间期延长间期延长 p作用：作用： 抑制抑制ApoB合成合成抑制抑制LDL合成，促进合

14、成，促进LDL分解，分解， 抑制抑制ApoA1合成合成降低降低HDL p药物相互作用：药物相互作用：-阻滞剂，阻滞剂， 贝特类贝特类 p联合用药：联合用药： 烟酸烟酸 （他汀类）（他汀类） p研究：研究： PQRST 主要降TG，兼降TC 贝特类（纤维酸衍生物）Fibrates p药物：药物： 吉非罗齐吉非罗齐（300, 500mg), 非诺贝特非诺贝特(100, 200mg), 苯扎贝特苯扎贝特 (200, 400mg), 环丙贝特环丙贝特 (100mg), p剂量：剂量： 吉非罗齐（吉非罗齐（1.2g/ /日，分两剂）日，分两剂）; ;非诺贝特非诺贝特100mg tid ( (或或 200

15、mg 微粒化微粒化 qd););苯扎贝特苯扎贝特200mg tid或或 400mg qd; ; p 环丙贝特环丙贝特 100mg/ /日日; ;氯贝特氯贝特2g/ /日日 p目标：目标： TG 2050，LDL-C 520 ，HDL-C 1020 p适应症：适应症： 家族性高甘油三酯血症或混合性高脂血症家族性高甘油三酯血症或混合性高脂血症 p禁忌证：禁忌证： 严重肾病或肝病严重肾病或肝病 p副反应：副反应： 胃肠道不适，肌痛，胆石，胃肠道不适，肌痛，胆石，CK升高升高 p作用：作用：激活激活脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶, 粪固醇分泌粪固醇分泌 ， 肝肝VLDL合成合成/分泌分泌 ， 激素敏感脂酶激素敏

16、感脂酶 活性增加活性增加 p药物相互作用：华法令，口服避孕药，他汀类药物相互作用：华法令，口服避孕药，他汀类 p联合用药：联合用药： 树脂，烟酸，他汀树脂，烟酸，他汀 p研究：研究： CDP, WHO, HHS, BECAIT, VA-HIT 吉非罗齐对血脂代谢的影响吉非罗齐对血脂代谢的影响 VLDL 合成 B-100 C-II E B-100 C-II E B-100 E B-100 LDL 受体 LDL 受体 肝 LDL IDL 外周细胞 肝脂酶 VLDL 脂蛋白脂酶 游离脂肪酸 VLDL 残体 脂蛋白脂酶 游离脂肪酸 吉非罗齐 C-II 贝特类的作用机制 PPAR：Peroxisome

17、Proliferator Activated Receptor过氧化物酶体增殖激活 受体 SR-B1: :B族1型清道夫受体 肝肝PPAR 非诺贝特非诺贝特 脂肪细胞脂脂肪细胞脂溶溶 肝细胞游离脂酸摄肝细胞游离脂酸摄取取 Apo CIII Apo CII Apo AI 血浆脂蛋白脂血浆脂蛋白脂酶酶游离脂肪游离脂肪酸酸流流 胰岛素胰岛素抵抗抵抗 血管细胞因子生血管细胞因子生成成 肌肉游离脂肪酸摄肌肉游离脂肪酸摄取取 肌肉葡萄糖肌肉葡萄糖摄取摄取 脂肪酸运输脂肪酸运输分分子子 SR-B1逆向运输蛋逆向运输蛋白白 Fruchart. Clinician 2000;18;19 贝特类特点 p特点： 降

18、低TG 增加有保护作用的HDL-C 将小而密的LDL转变为大的更有浮力的颗 粒，可有效降低LDL-C 降低餐后血糖 降低纤维蛋白原 增加抗凝剂的效力 降低血尿酸 烟酸（Niacin) p药物：药物： 烟酸烟酸 (100，500mg)， 缓释剂缓释剂 (SR) p剂量：剂量： 1.53g/日日, 分分 2-4剂；缓释剂剂；缓释剂12/日日 p目标：目标： TG 2050 ，LDL-C 525, HDL-C 1535% p适应症：适应症： 除除 I 型外的所有高脂血症型外的所有高脂血症 p禁忌证：禁忌证：慢性肝病，痛风慢性肝病，痛风, 糖尿病，高尿酸血症，溃疡病糖尿病，高尿酸血症，溃疡病 p副反应

19、：副反应： 潮红，瘙痒，皮肤干燥，十二指肠溃疡，痛风，空腹潮红，瘙痒，皮肤干燥，十二指肠溃疡，痛风，空腹 血血 糖升高糖升高,ALT/AST 升高，高黑棘皮病，升高，高黑棘皮病， p作用：作用： 抗脂肪分解，抗脂肪分解，VLDL合成减少，肝胆固醇合成减少，合成减少，肝胆固醇合成减少， 乳糜微粒乳糜微粒/VLDL/LDL分解代谢增加分解代谢增加 p药物相互作用：药物相互作用：-阻滞剂，非甾体类镇痛药阻滞剂，非甾体类镇痛药, 磺脲类，他汀磺脲类，他汀类类 p联合用药：联合用药： 树脂类，贝特类树脂类，贝特类 p研究：研究： CDP, CLAS, FATS 烟酸衍生物烟酸衍生物乐脂平乐脂平（无初效反

20、应，可改善糖耐受性，不引起尿酸代 谢变化） IV 其它其它 -3脂肪酸：主要降低脂肪酸：主要降低TG和轻度升高和轻度升高HDL-C， 有深海鱼油、多烯康、脉络康、鱼油烯康有深海鱼油、多烯康、脉络康、鱼油烯康 血脂异常的药物治疗应考虑的问题 治疗目标治疗目标 - 纠正脂蛋白异常；动脉粥样硬化的血管并发纠正脂蛋白异常；动脉粥样硬化的血管并发 症症 药物作用机制药物作用机制 药物的其他作用药物的其他作用 联合治疗联合治疗 他汀类药物常用剂量和最大剂量 常用剂量常用剂量 （mg/日）日） 最大剂量最大剂量* （mg/日）日） 阿托伐他汀阿托伐他汀 辛伐他汀辛伐他汀 洛伐他汀洛伐他汀 普伐他汀普伐他汀

21、氟伐他汀氟伐他汀 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 80 80 80 40 80 20 国产血脂康：国产血脂康：1.2g/1.2g/日（含洛伐他汀日（含洛伐他汀10mg)10mg) * *根据我国根据我国SFDASFDA批准的各产品说明书批准的各产品说明书 10 20 20 10-20 40 5-10 他汀类药物降低他汀类药物降低TCTC和和LDL-CLDL-C的作用虽与药物剂量有相关性的作用虽与药物剂量有相关性, ,但但 不是呈直线相关关系。当他汀类药物的剂量增大不是呈直线相关关系。当他汀类药物的剂量增大1 1倍时，其倍时，其 降低降低TCTC的幅度仅增加的幅度仅增加5%5%，降低，降低LDL-CLDL

22、-C的幅度增加的幅度增加7%7%。 -中国血脂异常防治指南中国血脂异常防治指南20092009 胆固醇吸收抑制剂胆固醇吸收抑制剂 依折麦布（依折麦布（Ezetimibe) q 唯一的胆固醇吸收抑制剂唯一的胆固醇吸收抑制剂 q 单药治疗单药治疗(10mg/d) LDL-C约降低约降低18% q 与他汀类合用对与他汀类合用对LDL-C, HDL-C和和TG 的作用进一步增强的作用进一步增强 q 未见有临床意义的药物间药代动力学未见有临床意义的药物间药代动力学 的相互作用的相互作用 q 安全、耐受性良好安全、耐受性良好 树脂类 (胆酸螯合剂) p药物：药物： 考来烯胺考来烯胺 （4g), 考来替泊考

23、来替泊 (5g), p剂量：剂量： 考来烯胺考来烯胺 16-24 g/日；考来替泊日；考来替泊20-30 g/日日 分分 2剂剂 p目标：目标： LDL-C 15- 30 , HDL-C 3 -5, TG不变或不变或 p适应症：适应症： 家族性高胆固醇血症，家族性混合性高脂血症家族性高胆固醇血症，家族性混合性高脂血症 p副反应：副反应： 味差，便秘味差，便秘，胃肠道不适，肠道吸收药物减少，胃肠道不适，肠道吸收药物减少 p禁忌证：禁忌证： 过高过高 p作用：作用： 阻止肠肝胆汁酸循环阻止肠肝胆汁酸循环 、增加、增加 LDL受体数量受体数量 p药物相互作用：减少酸性药物的吸收药物相互作用：减少酸性药物的吸收 p联合用药：联合用药： 烟酸，贝特类，他汀类烟酸，贝特类，他汀类 p研究：研究： LRC-CPPT; NHLBI Type II; CLAS; FATS; STARS 主要降TG，兼降TC 贝特类的作用机制 PPAR：Peroxisome Proliferator Activated Receptor过氧化物酶体增殖激活 受体 SR