化学原料药变更

1、 主要内容 一前言 二变更分类及控制 三变更的流程 四原料药的变更研究 五变更研究的资料 六小结 一、前言 二、变更分类二、变更分类 根据药品管理相关法规的要求以及对产品质量根据药品管理相关法规的要求以及对产品质量 或对产品的验证状态的影响程度可分为三类：或对产品的验证状态的影响程度可分为三类： I I类：类： 为次要变更为次要变更，对产品安全性、有效性和质量，对产品安全性、有效性和质量 可控性基本不产生影响或影响不大。可控性基本不产生影响或影响不大。 IIII类：类： 中度变更中度变更，需要通过相应的研究工作证明变，需要通过相应的研究工作证明变 更对产品安全性、有效性和质量可控制不产更对产品

2、安全性、有效性和质量可控制不产 生影响。生影响。 IIIIII类：较大变更类：较大变更，需要通过系列的研究工作证明对，需要通过系列的研究工作证明对 产品安全性、有效性和质量可控性没有产生产品安全性、有效性和质量可控性没有产生 负面影响。负面影响。 这类变这类变 更由企更由企 业自已业自已 控制控制 不需要不需要 经药品经药品 监督管监督管 理部门理部门 备案或备案或 批准批准 1 1、文件的变更、文件的变更 2 2、中间产品检验标准或方法的变更、中间产品检验标准或方法的变更 3 3、关键监控点的变更、关键监控点的变更 4 4、实验室样品常规处理方法的互换、实验室样品常规处理方法的互换 5 5、

3、色谱柱允许使用范围内的互换、色谱柱允许使用范围内的互换 6 6、试剂或培养基生产商的改变、试剂或培养基生产商的改变 7 7、生产设备非关键零部件的改变、生产设备非关键零部件的改变 （不包括直接接触药品的部件材质）（不包括直接接触药品的部件材质） 8 8、生产用容器规格的改变、生产用容器规格的改变 9 9、以及不影响药品质量的包装材料、以及不影响药品质量的包装材料 如打包带供应商的改变等如打包带供应商的改变等 I I类变更类变更 IIII类变更类变更 这类变更企业要根据这类变更企业要根据药品注册管理办法药品注册管理办法 和其他相关要求，报药品监督管理部门备案。和其他相关要求，报药品监督管理部门备

4、案。 如：关键生产条件的变更、印刷类包装材料样如：关键生产条件的变更、印刷类包装材料样 式的变更等式的变更等 IIIIII类变更类变更 这类变更必须按照法规要求报药品监督管理这类变更必须按照法规要求报药品监督管理 部门批准。部门批准。 原料药或制剂的生产工艺发生重大变更原料药或制剂的生产工艺发生重大变更 制剂处方、质量标准、药品有效期变更制剂处方、质量标准、药品有效期变更 直接接触药品的包装材料、许可范围内直接接触药品的包装材料、许可范围内 的变更的变更( (如生产场地的变更如生产场地的变更) ) 新增药品规格等变更。新增药品规格等变更。 重要！ 变更 类变更 具体情况 符合前提条件 按类变更

5、进行研究 类变更 变更前后产品等同 类变更 是 是 是 否 否 否 3 3任何申请的变更都应评估其对产品质量或对任何申请的变更都应评估其对产品质量或对 产品验证状态的潜在影响：产品验证状态的潜在影响： 变更控制的基本要求变更控制的基本要求 变变 更更 分分 类类 变更的性质变更的性质 变更变更的范围的范围 对产品质量的影响程度对产品质量的影响程度 对产品验证状态潜在影响的程度对产品验证状态潜在影响的程度 要求：判断变更所需的验证、额外的检要求：判断变更所需的验证、额外的检 验以及稳定性考察应有科学依据。验以及稳定性考察应有科学依据。 依据依据 4 4 申请部门提申请部门提 出变更申请出变更申请

6、 质量管理部门及受变更质量管理部门及受变更 影响的部门评估、审核影响的部门评估、审核 质量管理部制订变更实质量管理部制订变更实 施的计划，明确实施的施的计划，明确实施的 职责分工职责分工 受权人批准受权人批准 各部门负责根据受权人各部门负责根据受权人 批准的实施计划和时限批准的实施计划和时限 执行相关的任务执行相关的任务 质量管理部门负质量管理部门负 责监督实施情况责监督实施情况 变更实施应有相变更实施应有相 应的完整记录应的完整记录 变更控制的基本要求变更控制的基本要求 5 5变更不能正式实施的情况：对于需要在药品监变更不能正式实施的情况：对于需要在药品监 督管理部门进行备案或批准的变更，在

7、未得到督管理部门进行备案或批准的变更，在未得到 批准前。批准前。 6 6变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修 订，并记录第一次实施变更的时间或产品批次。订，并记录第一次实施变更的时间或产品批次。 7 7实施变更前，要对相关人员进行培训。实施变更前，要对相关人员进行培训。 8 8质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。 变更控制的基本要求变更控制的基本要求 变更变更流程流程三、 （一）变更备案流程（一）变更备案流程 1 1、对药品质量无影响的、对药品质量无影响的I I类变更类变更 变更的变更的 发起人发起人 提出

8、变提出变 更申请更申请 经部门经部门 负责人负责人 批准后批准后 实施实施 完成变更后由部门负责人组织完成变更后由部门负责人组织 相关人员包括使用部门负责人相关人员包括使用部门负责人 进行效果评价进行效果评价 提出批准或不批准启用的意见，提出批准或不批准启用的意见， 交质量管理部备案交质量管理部备案 质量管理部负责人进行备案质量管理部负责人进行备案 确认确认 注：注：1 1、此变更不需要受权人批准。、此变更不需要受权人批准。 2 2、变更备案表（、变更备案表（1 1） 2 2IIII、IIIIII类变更类变更 取得药品监督管取得药品监督管 理部门的备案件理部门的备案件 或批件后或批件后 经受权

9、人批经受权人批 准后实施变准后实施变 更更 记录相关信息记录相关信息 后报质量管理后报质量管理 部备案部备案 附：变更备案表（附：变更备案表（2 2） （二）变更批准流程（二）变更批准流程 向药品监督管理部门向药品监督管理部门 备案或由药品监督管备案或由药品监督管 理部门批准。理部门批准。 由质由质 量受量受 权人权人 批准批准 对药品质量有影响对药品质量有影响 的的类变更类变更 IIII、IIIIII类变更类变更 不需要药品监督管不需要药品监督管 理部门备案或批准理部门备案或批准 四、原料药的变更研究 原料药生产工艺变更研究的研究内容（一） （1）明确原料药的关键质量属性 （2）质量风险分析

10、：根据变更程度的大小及变更对原料药CQAs的 影响进行风险分析，明确风险控制策略和需进行的相关研究内容； （3）如变更涉及起始原料，应认证起始原料选择的合理性； （4）如变更涉及工艺步骤的变更，应研究确认变更后的生产工艺 各步骤、尤其是变更步骤的所涉及的关键工艺参数是否需要进行 调整； （5）研究确定相关的控制策略是否需要进行相应的调整，以实现 变更所引起的风险的有效控制。 原料药生产工艺变更研究的研究内容（二） （6）综合评估变更能否实施，并经工艺验证得以确认 （7）结构确证方面，根据变更具体情况确定研究内容，研究变更 是否引起原料药化学结构的变化、CQAs的变化（杂质谱、晶型、 粒度、粉粒

11、学等方面的变化）； （8）针对变更可能对质量产生的影响进行相关的质量研究，验证 方法学是否适用，质控限度是否需要调整； （9）研究确定变更是否引起原料药稳定性的变化。 目前申报量比较大的重要变更目前申报量比较大的重要变更： 变更整个工艺路线 缩短合成路线 变更反应条件和参数，变更某步或几步反应 以上几类变更均属类变更 动植物提取动植物提取化学合成化学合成 N N O NH2 O OHOH OP O ONa o H2 C H2 CN CH3 CH3 H3C OH O N CH3 H3CO 微生物发酵微生物发酵 化学合成化学合成 重要变更之一 变更整个工艺路线 CH2COOH Cl + NH2 C

12、lCl Cl Cl H N CH2COOK Cl Cl H N CH2COONa O Cl2 O Cl Cl Cl Cl Ph-NH2 N-Ph Cl Cl Cl Cl DMF Cl Cl NH-Ph ClCH2COCl Cl Cl N-Ph OCl AlCl3 Cl Cl NO NaOHCl Cl H N CH2COONa 工艺路线A 工艺路线B 原工艺路线 变更后工艺路线 风险分析： 该类变更的风险较高； 工艺控制与质量控制（如杂质谱）与原来基 本无可比性。 研究要求： 基本等同于新申请； 研究内容参照“原料药生产工艺研究的研究 内容”进行 重要变更之二缩短工艺路线（不批准率最 高） 将原

13、工艺的前面步骤转到联营企业或委托其他企业 生产 购买其他公司按化工产品生产的中间体 原工艺： A Step1 R3 R2 R1 Step3 Step4 Step5 Step2 C D B E F R3 R4 R1 R3 R4 R1 API 变更工艺：以E或F为起始原料经12步反应生成API 风险分析： 变更的风险较高 变更后工艺路线过短，新起始原料的质量波动可能对最终产品 的CQAs产生直接影响； 由起始原料中引入杂质的风险大大增加； 难以了解终产品中的杂质形成，去向和去除，给杂质谱分析带 来困难； 难以进行遗传毒性杂质的研究和控制 需要重点讨论起始原料选择的合理性 原料药的关键质量属性（CQ

14、As） 原料药的关键质量属性通常包括哪些影响鉴别、纯度、 生物活性、和稳定性的属性或特征。 当物理性质对药物制剂的生产或性能产生重要影响时， 也可将其指定为关键质量属性。 常被指定的CQAs l手性纯度 l各特定杂质和非特定杂质 l晶型、粒度 确定原料药关键质量属性的意义： 对于确定工艺路线和指定起始原料有重要意义； 可以针对性的进行物料控制，制定控制策略 明确需要进行的后续相关操作（纯化、结晶、研磨） O HO OCOOC2H5 O CH3 CH3 CH3 OH O OCOOC2H5 O CH3 CH3 CH3 OH O Cl OCOOC2H5 O CH3 CH3 CH3 OH O HO O

15、COOC2H5 O CH3 CH3 CH3 OH O OCOOC2H5 O CH3 CH3 CH3 OH O Cl OH O CH3 CH3 CH3 OH PCl5 THF + O F 氟代反应 O HO OH O CH3 CH3 CH3 OH F 副产物 （终产品中的杂质） 9 10 11 13 12 倍他米松 起始原料 用于生产某种API并成为该API结构的重要结构组 成部分的一种原料、中间体或API，API起始物料 可以是已上市的商品、以合同或商业协议方式购 自一家或多家供应商的产品，或是企业自己生产 的物质。 起始原料选择的基本原则 通常在生产工艺的开始阶段附近发生的物料属性或 操作条

16、件的改变对原料药质量的潜在影响较小。 生产工艺早期引入或产生的杂质通常比生产工艺后 期生成的杂质有更多的机会由精制操作过程中被除去。 工艺路线越短，由起始物料中引入的杂质风险越高。 从起始物料到终产品，一般应有一定的化学转化步 骤，以便了解杂质在工艺过程中是如何形成的，工艺 变更会对杂质的形成、去向和去除产生影响，提议的 控制策略为什么适合于原料药的生产工艺。 申报单位应对 起始原料的合 理性进行论证 1、分析方法检测起始原料中杂质能力 2、在后续工艺步骤中，杂质衍生 物的去向和清除 3、每个其实原来的拟定质量标准 将如何有助于控制策略 合理确定起始原料的质控限度（起始物料的质控标准合理即可）

17、 一 二 三 起始原料的 具体要求 （对于变更 后工艺路线 过短或起始 原料结构复 杂） 1、原料药生产厂应相对固定起始原料的供应商 2、严格的供应商审计 3、应提供起始原料的生产工艺，根据工艺进 行杂质分析，是否会影响后续反应及终产品。 4、制定起始原料的内控标准，并通过相关的 方法学验证工作，有目的的控制起始物料的 相关杂质，制定合理的控制项目、方法和限 度。 起始 物料 的具 体要 求 重要变更之三变更反应条件和反应参数、 变更某一步或几步反应 因生产规模等的变化，导致生产设备、试剂的规格也会 进行相应的改变，反应条件和反应参数需进行相应的调整。 因革除毒性溶剂、试剂、遗传性杂质等导致的

18、生产工艺 中的某一步或几步反应发生变更。 N F OMe OOOH N F OMe OOHOH Et2BOMe NaBH4 例：立体选择性反应设备更换，100升变为500升，低温反应（- 78），搅拌速度，搅拌方式等的变化会否引起光学纯度的变化 风险分析 变更的风险较高 可能会对原料药的关键质量属性产生重要影响 需重点研究和验证变更后的关键工艺参数是否需要进行调整，中间 体质控项目是否需要调整 关键工 艺参数 定义：一种工艺参数，其变化会对关键质量属性产生影响应加 以检测和控制 界定 1、通过质量风险分析进行界定，有较高风险水 平的工艺参数为CPPs 2、对API的CQAs产生重要影响，且有较

19、大控制难度的参数 3、生产工艺的正常操作范围与经经证实的可接受范围 接近的参数 变更 CPPs的 相关要 求 1、对于变更整个生产工艺的补充申请，按照新申请的要 求对整个生产工艺中各单元反应的CPPs界定和控制研究。 2、对于变更某一步反应或缩短工艺路线的补充申请，应 进行该步反应之后的个单元的CPPs界定和控制研究，确 定关键工艺参数是否需要调整。 3、对于生产工艺放大、工艺参数调整的补充申请，应验 证原来确定的工艺参数范围的适用性 中间 体控 制 1、应列出变更后生产工艺中的重要中间体的内 控标准，并提供中间体的质量控制的合理性依 据。 2、中间体的质量控制范围的合理性应与终产品的 CQA

20、s的控制相关联。 3、基于终产品的CQAs控制的需要，来控制中间体 中相关项目的控制限度 4、变更中间体质量标准的补充申请，也应论证 变更后中间体的质量控制范围与终产品的CQAs的 关系 生产工 艺变更 的相关 变更研 究 一、质量 研究与质 量标准 1、质量标准：应符合当前的技术要求，如国内外该产 品的质控要求已提高，按新的质量标准和要求进行 2、质量对比研究： 选择适当的项目与变更前的原料药进行质量比较研究以 证明变更后质量未下降； 重点关注CQAs如澄清度、颜色、有关物质，溶剂残留等； 检测方法的方法适用性分析，决定是否进行方法学验证； 3杂质 研究 A. 杂质谱分析 B.方法适用性证明

21、检测方法有效可行 C.杂质对比研究并对结果进行评价 a) 变更前后杂质谱具可比性 b) 原则上变更后不引起杂质 种类的增多和杂质水平的 增加、 c) 高于鉴定限的新增杂质进 行定性和定量控制 二、其他 1. 结构确证 2. 稳定性对比研究 3. 五、变更研究的资料 （一）、工艺变更研究与验证资料的格式和内容 简述处方工艺变更的理由 分析工艺变更可能对产品质量、安全性和有效性的影响 针对变更可能对产品质量、安全性和有效性的影响进行的 研究与验证工作 进行研究与验证试验的过程及结果 结论 （二）、（二）、变更申请申报资料中存在变更申请申报资料中存在 的主要问题的主要问题 变更申请申报资料中存在的主要问题变更申请申报资料中存在的主要问题 变更依据不充分变更依据不充分