血液透析的抗凝方法

1、血液透析血液透析仍然是目前治疗慢性肾衰竭仍然是目前治疗慢性肾衰竭 最主要的治疗方法。随着慢性肾衰竭发最主要的治疗方法。随着慢性肾衰竭发 病率的上升和国家经济的发展，血液透病率的上升和国家经济的发展，血液透 析患者的数量逐年上升。析患者的数量逐年上升。 血液透析血液透析作为一种体外循环治疗，实施血液透析治疗，作为一种体外循环治疗，实施血液透析治疗， 绝大多数情况下需要应用抗凝剂绝大多数情况下需要应用抗凝剂 。 应用抗凝剂的目的 血液透析应用抗凝剂的目的血液透析应用抗凝剂的目的 l 保持良好体外循环状态。保持良好体外循环状态。 l 预防因体外循环诱发的凝血活化导致的机体预防因体外循环诱发的凝血活化

2、导致的机体 合并血栓性疾病的危险。合并血栓性疾病的危险。 l 减少血液细胞与透析膜接触诱发的炎症反应。减少血液细胞与透析膜接触诱发的炎症反应。 提高生物相容性，保证血液透析治疗的有效进行提高生物相容性，保证血液透析治疗的有效进行 内皮细胞、炎症细胞内皮细胞、炎症细胞 增殖、表型变化、表达一氧化氮、前列环素、增殖、表型变化、表达一氧化氮、前列环素、vWFvWF、 TSPTSP、t-PAt-PA、PAI-1PAI-1、IL-8IL-8、ICAM-1ICAM-1 有效的抗凝治疗能减少体外循环导致的有效的抗凝治疗能减少体外循环导致的 炎症反应，提高血液的生物相容性。炎症反应，提高血液的生物相容性。 尿

3、毒症患者的凝血状态尿毒症患者的凝血状态 众多的研究表明：众多的研究表明： l 尿毒症患者普遍存在血浆尿毒症患者普遍存在血浆PF1+2PF1+2、TAT TAT 、FPAFPA水平和水平和PICPIC、D-D- dimerdimer水平以及水平以及PF4PF4、TGTG水平的升高，提示尿毒症患者存在水平的升高，提示尿毒症患者存在 凝血活性亢进、继发性纤溶活性增强以及血小板活化。凝血活性亢进、继发性纤溶活性增强以及血小板活化。 l 以糖尿病肾病、系统性红斑狼疮、血管炎等合并血管病变作以糖尿病肾病、系统性红斑狼疮、血管炎等合并血管病变作 为原发疾病的患者凝血活性进一步增强。为原发疾病的患者凝血活性进

4、一步增强。 l 尿毒症患者处于高凝血状态，易于血栓形成尿毒症患者处于高凝血状态，易于血栓形成 。 为什么为什么 内皮细胞的生理抗凝血功能内皮细胞的生理抗凝血功能 PGIPGI2 2 NONO 分解分解ADPADP TFPITFPI 肝素样物质肝素样物质 TMTMPCPC APCAPC PSPS 分解分解aa、aa tPAtPA 抑制血小板集聚抑制血小板集聚抑制凝血抑制凝血促进纤溶促进纤溶 ATAT 损伤的内皮细胞促进凝血损伤的内皮细胞促进凝血 vWvW因子因子 PAFPAF TFTF 凝血酶原凝血酶原 凝血酶凝血酶 PAI-1PAI-1 促进血小板集聚促进血小板集聚增强凝血活性增强凝血活性抑制

5、纤溶抑制纤溶 聚集聚集VaVa、XaXa 尿毒症患者凝血亢进的机制尿毒症患者凝血亢进的机制 免疫复合物沉积免疫复合物沉积 补体活化补体活化 溶酶体酶的释放溶酶体酶的释放 单核、巨噬细胞释放单核、巨噬细胞释放 凝血活化因子凝血活化因子 系膜细胞、炎症细胞系膜细胞、炎症细胞 释放释放IL1IL1、TNFTNF 尿中抗凝物质丢失尿中抗凝物质丢失 肝脏合成凝血因子增多肝脏合成凝血因子增多 尿毒症患者常常合并出血倾向尿毒症患者常常合并出血倾向 l 尿毒症患者因各种代谢产物等毒素作用，患者血小尿毒症患者因各种代谢产物等毒素作用，患者血小 板功能低下，常常导致尿毒症患者的出血倾向。板功能低下，常常导致尿毒症

6、患者的出血倾向。 l 过强的抗凝治疗必将加重尿毒症患者的出血倾向。过强的抗凝治疗必将加重尿毒症患者的出血倾向。 尿毒症患者实施血液透析治疗时抗凝剂的尿毒症患者实施血液透析治疗时抗凝剂的 使用应精确调整。使用应精确调整。 我国血液透析中抗凝剂应用的现状？我国血液透析中抗凝剂应用的现状？ l 患者：男性患者：男性 358358人，女性人，女性 367367人，年龄人，年龄 56.656.615.015.0岁岁 l 透析年限：透析年限：39.7739.774.75(m)4.75(m) l 透析方式：透析方式：HD 697HD 697人人 (96.14%)(96.14%)； HDF 28HDF 28人

7、人(3.86%)(3.86%) l 透析频率：透析频率：HD 2.57HD 2.570.5 (0.5 (次次/ /周周) )；HDF 0.43HDF 0.430.8(0.8(次次/ /月月) ) 采用问卷调查方式，调查北京、哈尔滨、沈阳、大连采用问卷调查方式，调查北京、哈尔滨、沈阳、大连4 4城城 市市5 5家医院家医院6 6个血液净化中心个血液净化中心，725725例例维持性血液透析患者维持性血液透析患者 的抗凝治疗方案与相关问题的抗凝治疗方案与相关问题 凝血指标检测一般情况 凝血指标凝血指标测试例数测试例数测试血净中心 凝血酶时间凝血酶时间(s)(s)132132（18.2%18.2%）4

8、个 血浆活化部分凝血酶原时间血浆活化部分凝血酶原时间(s)(s)360360（49.7%49.7%）5个 血浆凝血酶原活动度血浆凝血酶原活动度(%)(%)134134（18.5%18.5%）3个 国际标准化比值国际标准化比值174174（24.0%24.0%）4个 血浆纤维蛋白原血浆纤维蛋白原(g/l)(g/l)360360（49.7%49.7%）5个 血浆血浆D-D-二聚体二聚体(g/ml)(g/ml)6161（8.4%8.4%）2个 血浆抗凝血酶血浆抗凝血酶(%)(%)4848（6.6%6.6%）1个 出血、血栓合并症患者凝血指标检测情况 凝血指标凝血指标合并出血合并出血合并血栓无合并症

9、凝血酶时间凝血酶时间(s)(s)18.8%18.8%23.1%23.1%17.3%17.3% 血浆活化部分凝血酶原时间血浆活化部分凝血酶原时间(s)(s)44.4%44.4%51.9%51.9%50.0%50.0% 血浆凝血酶原活动度血浆凝血酶原活动度(%)(%)18.8%18.8%28.1%28.1%17.7%17.7% 国际标准化比值国际标准化比值29.9%29.9%28.9%28.9%21.6%21.6% 血浆纤维蛋白原血浆纤维蛋白原(g/l)(g/l)43.9%43.9%51.9%51.9%50.2%50.2% 血浆血浆D-D-二聚体二聚体(g/ml)(g/ml)7.6%7.6%7.7

10、%7.7%8.6%8.6% 血浆抗凝血酶血浆抗凝血酶(%)(%)5.6%5.6%5.8%5.8%6.9%6.9% 抗凝剂应用一般情况抗凝剂应用一般情况 透析中心透析中心肝素肝素 / LMWH/ LMWH（% %）肝素剂量（肝素剂量（IU/kgIU/kg）LMWHLMWH剂量（剂量（IU/kgIU/kg） 1 141.5 / 41.5 / 58.558.579.979.917.217.282.782.712.812.8 2 262.9 / 62.9 / 37.137.182.082.022.222.263.163.118.918.9 3 393.9 / 6.1093.9 / 6.1071.171

11、.122.222.290.290.219.219.2 4 4* *53.5 / 53.5 / 46.546.553.053.018.618.656.156.118.018.0 5 5* *93.5 / 6.5093.5 / 6.5049.249.216.716.764.064.022.422.4 6 6* *92.5 / 7.5092.5 / 7.5074.974.914.214.260.760.714.414.4 * *：普通肝素预冲普通肝素预冲 透析中心透析中心4 4%4 4%肝素盐水冲洗肝素盐水冲洗 透析中心透析中心5 2%5 2%肝素盐水保留肝素盐水保留1515分钟，引血时弃去分钟，引

12、血时弃去 透析中心透析中心6 2%6 2%肝素盐水保留肝素盐水保留2020分钟，分钟，500ml500ml生理盐水冲洗生理盐水冲洗 同一家医院 LMWH的剂型情况 血净中心血净中心LMWHLMWH剂型剂型 1 1 吉派林（吉派林（5000IU5000IU）、法安明（）、法安明（5000IU5000IU） 2 2 速碧凝（速碧凝（0.4ml0.4ml）、克）、克 塞（塞（4000IU4000IU） 3 3 吉派林（吉派林（5000IU5000IU） 4 4 立迈青（立迈青（2500IU2500IU）、尤尼舒（）、尤尼舒（5000IU5000IU） 5 5 法安明（法安明（5000IU5000IU

13、） 6 6 速碧凝（速碧凝（0.4ml0.4ml）、法安明（）、法安明（5000IU5000IU） 不同疾病抗凝剂应用情况不同疾病抗凝剂应用情况 原发疾病原发疾病肝素肝素 / LMWH/ LMWH （% %） 肝素剂量肝素剂量 （IU/kgIU/kg） LMWHLMWH剂量剂量 （IU/kgIU/kg） 高血压高血压73.5 / 26.573.5 / 26.579.979.917.217.264.364.317.017.0 糖尿病糖尿病70.7 / 29.370.7 / 29.382.082.022.222.258.858.817.717.7 其其 他他71.5 / 28.571.5 / 28

14、.571.171.122.222.270.270.219.019.0 合并症合并症肝素肝素 / LMWH/ LMWH （% %） 肝素剂量肝素剂量 （IU/kgIU/kg） LMWHLMWH剂量剂量 （IU/kgIU/kg） 出出 血血71.5 / 28.571.5 / 28.555.555.523.723.768.768.724.224.2 血血 栓栓76.3 / 23.776.3 / 23.762.562.519.119.162.162.124.324.3 未未 见见72.7 / 27.372.7 / 27.369.569.521.321.365.165.118.318.3 p原发疾病原发

15、疾病 p合并症合并症 小 结 l 仅仅少部分患者实施了凝血指标检测，选择的指标仅仅少部分患者实施了凝血指标检测，选择的指标 多为多为APTTAPTT和纤维蛋白原和纤维蛋白原 l 抗凝剂种类和剂量选择各个血净中心存在明显差别抗凝剂种类和剂量选择各个血净中心存在明显差别 l 抗凝剂剂量的选择并没有考虑患者的原发病和是否抗凝剂剂量的选择并没有考虑患者的原发病和是否 合并出血、血栓合并症合并出血、血栓合并症 l LMWHLMWH剂量的选择主要与应用剂量的选择主要与应用LMWHLMWH的剂型有关的剂型有关 目前血液透析抗凝治疗方案为经验性治疗 如何在血液透析中合理应用抗凝剂如何在血液透析中合理应用抗凝剂

16、 l 正确评价血液透析患者的凝血状正确评价血液透析患者的凝血状 态态 l 合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物 l 合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物剂量 l 合理选择抗凝药物的使用方式合理选择抗凝药物的使用方式 l 注意事项和存在的问题注意事项和存在的问题 a a a a + a a + a 凝血酶原凝血酶原 胶原、激肽胶原、激肽 TFTF + TFPI （- -） 凝血酶凝血酶 PFPF1+2 1+2 PCPC APCAPC PSPS aa, aa （- -） TMTM TATTAT ATATIII 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白单体纤维蛋白单体稳定纤维蛋白稳定纤维蛋白 XIIIXIIIa F

17、PAFPA PAI-1PAI-1 tPAtPA、uPAuPA （- -） 纤溶酶原纤溶酶原 纤溶酶纤溶酶 2 2PIPI PICPIC FDPFDPD-dimerD-dimer 凝血、纤溶的分子指标凝血、纤溶的分子指标 凝血系统凝血系统 纤溶系统纤溶系统 启动因子：启动因子：TFTF、aa、aa启动因子：启动因子：tPAtPA、uPAuPA 启动抑制因子：启动抑制因子：TFPITFPI启动抑制因子：启动抑制因子：PAI-1PAI-1 凝血酶生成：凝血酶生成：PFPF1+2 1+2、 、TATTAT纤溶酶生成：纤溶酶生成：PICPIC 凝血酶活性：凝血酶活性：FPAFPA纤溶酶活性：纤溶酶活性：

18、FDPFDP D-dimer D-dimer D-dimer D-dimer 凝血抑制因子：凝血抑制因子：ATAT、PCPC纤溶抑制因子：纤溶抑制因子： 2 2PIPI PSPS 内皮细胞损伤内皮细胞损伤 TMTM、vWvW因子因子 目前临床上广泛使用的目前临床上广泛使用的APTTAPTT、PTPT反映的是否具有出血倾向反映的是否具有出血倾向 血小板功能检测 l 全血血小板计数 l 血小板释放功能 2血小板球蛋白(2TG) 血小板4 因子(PF4) l 血小板活化 全血GMP-140（P选择素） P选择素阳性血小板数量最客观、直接、特异 血小板功能检测 l 血小板集聚功能 p 诱导剂：肾上腺素

19、、ADP、瑞斯托霉素、凝血酶受体活性肽 p 方法： 富含血小板血浆比浊法 刺激后血小板计数 血小板功能分析仪 如何判断血液透析时体外、体内的凝血状态如何判断血液透析时体外、体内的凝血状态 动脉针管端反映动脉针管端反映 体内凝血状态体内凝血状态 静脉针管端反映体静脉针管端反映体 外循环凝血状态外循环凝血状态 选用敏感的指标：选用敏感的指标： 凝血指标：凝血指标：TAT、PF1+2、FPA 纤溶指标：纤溶指标：PIC、D-dimer 血小板活化：血小板活化：PF4、GMP140 检测成本高、时间长，不易于临床常规开展。 血液透析前需要检测的指标 l血小板数量，有条件应检测血小板功能血小板数量，有条

20、件应检测血小板功能 了解血小板功能了解血小板功能 l血浆抗凝血酶血浆抗凝血酶活性活性 决定是否可以应用肝素或决定是否可以应用肝素或LMWHLMWH l血浆部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时间、国际标准化比值、血浆部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时间、国际标准化比值、 D-D-双聚体、纤维蛋白原定量双聚体、纤维蛋白原定量 了解是否有潜在出血倾向了解是否有潜在出血倾向 l评估脂代谢和骨代谢异常程度评估脂代谢和骨代谢异常程度 决定是选择肝素，还是决定是选择肝素，还是LMWHLMWH l评估患者临床上有无出血和血栓栓塞性疾病的发生和风险评估患者临床上有无出血和血栓栓塞性疾病的发生和风险 l有条件应检测血浆

21、前凝血酶片段有条件应检测血浆前凝血酶片段1+21+2、凝血酶、凝血酶- -抗凝血酶抗凝血酶复合复合 物和纤维蛋白肽物和纤维蛋白肽A A 精确了解患者凝血状态精确了解患者凝血状态 如何在血液透析中合理应用抗凝剂如何在血液透析中合理应用抗凝剂 l 正确评价血液透析患者的凝血状正确评价血液透析患者的凝血状 态态 l 合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物 l 合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物剂量 l 合理选择抗凝药物的使用方式合理选择抗凝药物的使用方式 l 注意事项和存在的问题注意事项和存在的问题 选择抗凝方案前需要考虑的问题 l 出血 凝血功能异常 止血功能异常 l 血栓栓塞疾病的风险 感染、肿瘤

22、心肌梗塞、脑血栓、深静脉血栓 选择抗凝方案前需要考虑的问题 l 凝血状态 华法林、抗血小板药物的使用 先天性凝血因子缺乏 大量蛋白尿导致抗凝血酶活性降低 l 滤器材质 合成膜 血仿膜 纤维素膜 常用血液透析的抗凝技术常用血液透析的抗凝技术 l 无抗凝剂 l 普通肝素 l 低分子肝素 l 枸橼酸钠 l 阿加曲班 不使用抗凝剂的透析治疗（无肝素透析不使用抗凝剂的透析治疗（无肝素透析 ） l主要适用于凝血因子、血小板减少或缺乏，具主要适用于凝血因子、血小板减少或缺乏，具 有出血倾向的患者以及外科手术术后具有伤口有出血倾向的患者以及外科手术术后具有伤口 出血危险的患者。出血危险的患者。 无肝素透析安全

23、吗无肝素透析安全吗 无肝素透析时患者体内凝血状态的变化无肝素透析时患者体内凝血状态的变化 30分钟分钟 60分钟分钟 90分钟分钟 PIC TAT PF4 APTT 无肝素透析后无肝素透析后30分钟分钟 既有凝血的活化，既有凝血的活化，90 分钟时存在明显凝血亢分钟时存在明显凝血亢 进，并因有纤维蛋白的进，并因有纤维蛋白的 产生而继发性纤溶活化。产生而继发性纤溶活化。 Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004 无肝素透析时患者体内凝血状态的变化无肝素透析时患者体内凝血状态的变化 无肝素透析无肝素透析1小时后，小时后，APTT缩短，凝血活化。缩短，凝血活化。 Romao,e

24、t al. NDT 1997 Ambuhl,et al. NDT 2001 无明显出血倾向的凝血因子、血小板减少或缺无明显出血倾向的凝血因子、血小板减少或缺 乏的尿毒症患者，实施无肝素透析即使能顺利乏的尿毒症患者，实施无肝素透析即使能顺利 进行，但仍存在血栓形成的危险进行，但仍存在血栓形成的危险 血液透析常用的抗凝药物 l 增强凝血抑制因子活性药物：肝素和低分子 肝素 l 直接抑制凝血因子活性药物：阿加曲班、枸 橼酸钠 l 抗血小板药物：阿司匹林等 肝素 普通肝素（普通肝素（heparin）为分子量）为分子量500020000 的粘多糖蛋白，具有大量的阴电荷。的粘多糖蛋白，具有大量的阴电荷。

25、肝素作肝素作 为抗凝血酶为抗凝血酶（AT）的辅助因子，能增强）的辅助因子，能增强 AT与凝血酶、活化型凝血因子与凝血酶、活化型凝血因子a、a、 a、a和激肽释放酶结合，并抑制其活性；并且，在肝素存在和激肽释放酶结合，并抑制其活性；并且，在肝素存在 下，下，AT可与可与a结合，抑制组织因子结合，抑制组织因子/a复合物的形成。因此，复合物的形成。因此， 肝素在体内具有很强的抗凝活性肝素在体内具有很强的抗凝活性。普通肝素的抗凝作用依赖于体普通肝素的抗凝作用依赖于体 内抗凝血酶内抗凝血酶的存在的存在，是目前国内血液透析时最常用的抗凝剂。，是目前国内血液透析时最常用的抗凝剂。 肝素药理作用的研究进展肝素

26、药理作用的研究进展 抗凝、抗栓和促纤溶作用抗凝、抗栓和促纤溶作用 抗炎作用抗炎作用 抑制免疫复合物介导疾病的作用抑制免疫复合物介导疾病的作用 调节细胞增殖调节细胞增殖 扩张血管与降压作用扩张血管与降压作用 对脂质代谢的影响对脂质代谢的影响 调节细胞外基质的代谢调节细胞外基质的代谢 肝素的副作用肝素的副作用 出血倾向出血倾向 肝素诱发的血小板减少症肝素诱发的血小板减少症 高脂血症高脂血症 骨质脱钙骨质脱钙 加重尿毒症性心包炎患者心包填塞的危险加重尿毒症性心包炎患者心包填塞的危险 肝素诱发的血小板减少症肝素诱发的血小板减少症 （HIT） 因使用肝素而诱发的血小板减少、并合并血因使用肝素而诱发的血小

27、板减少、并合并血 栓形成或原有血栓加重的一种病理生理现象栓形成或原有血栓加重的一种病理生理现象 肝素肝素PF4PF4 抗原抗原 抗肝素抗肝素-PF4-PF4抗体（抗体（HITHIT） 复合物复合物 血小板血小板FcFcRIIaRIIa 血小板活化血小板活化 血栓形成血栓形成 + + + + 应用肝素治疗的患者应用肝素治疗的患者1%1%5%5% 在心脏外科在心脏外科HITHIT抗体阳性率抗体阳性率20%50%20%50%，但，但HITHIT发病发病 小于小于2%2% 普通肝素普通肝素HITHIT抗体阳性率抗体阳性率9.1%9.1%，LMWHLMWH仅仅2.8%2.8% 血液透析患者血液透析患者H

28、ITHIT发病多在应用肝素开始后的发病多在应用肝素开始后的1 1个月个月 内，发病率内，发病率0%1.2%0%1.2%（在日本约（在日本约4%4%） HITHIT的流行病学的流行病学 Lindhoff-last,et al. Br J Haematol 2002 Boon DM,et al. Thromb Haematol 1996 应用肝素治疗后应用肝素治疗后510日内血小板下降日内血小板下降50%以以 上或降至上或降至10万万/l以下以下 合并血栓、栓塞性疾病（深静脉最常见）合并血栓、栓塞性疾病（深静脉最常见） HIT抗体阳性抗体阳性 停用肝素停用肝素57日后，血小板数可恢复至正常日后，血

29、小板数可恢复至正常 HITHIT的诊断的诊断 停用肝素或停用肝素或LMWH 停用肝素或停用肝素或LMWH1个月内有个月内有53%患者出现血栓、栓患者出现血栓、栓 塞性疾病，因此需要抗血小板、抗凝或促纤溶治疗塞性疾病，因此需要抗血小板、抗凝或促纤溶治疗 发生发生HIT后，一般禁止再使用肝素或后，一般禁止再使用肝素或LMWH。在。在HIT 发生后发生后100天内，再次应用肝素或天内，再次应用肝素或LMWH可诱发伴有可诱发伴有 全身过敏反应的急发性全身过敏反应的急发性HIT。 HITHIT的治疗的治疗 低分子肝素低分子肝素（LMWHLMWH） ATIII 五聚糖五聚糖 标准肝素标准肝素 Xa因子 I

30、Ia因子 低分子肝素低分子肝素 低低 分分 子子 肝肝 素素 抗抗 凝凝 机机 制制 LMWHLMWH较普通肝素的优势较普通肝素的优势 l 不影响不影响APTTAPTT，出血副作用少，出血副作用少 l 对血小板的作用小，出血倾向较少对血小板的作用小，出血倾向较少 l 对脂质代谢和骨盐沉积影响小对脂质代谢和骨盐沉积影响小 l 诱发血小板减少症的发生率较低诱发血小板减少症的发生率较低 l 半衰期较长，使用方便。半衰期较长，使用方便。 阿加曲班阿加曲班（ArgatrobanArgatroban） l 为人工合成的高度选择性凝血酶抑制为人工合成的高度选择性凝血酶抑制 剂，能特异性、可逆性与凝血酶活性剂

31、，能特异性、可逆性与凝血酶活性 部位结合，不仅对循环中凝血酶，而且对与纤维蛋白结合的凝血部位结合，不仅对循环中凝血酶，而且对与纤维蛋白结合的凝血 酶均具有抑制作用。因此，具有良好的抗纤维蛋白形成和抗血小酶均具有抑制作用。因此，具有良好的抗纤维蛋白形成和抗血小 板积聚作用。板积聚作用。 l 由于本药对凝血酶的抑制具有高度选择性，对凝血因子由于本药对凝血酶的抑制具有高度选择性，对凝血因子X X和纤溶和纤溶 酶的抑制作用很小，因此本药不引起出血时间的延长。酶的抑制作用很小，因此本药不引起出血时间的延长。 l 主要在肝脏代谢，主要在肝脏代谢，25%25%从肾脏排出，但肾脏功能不全从肾脏排出，但肾脏功能

32、不全 不影响其代谢不影响其代谢 l 半衰期为半衰期为15152020分钟分钟 l 本药的抗凝作用不依赖于抗凝血酶本药的抗凝作用不依赖于抗凝血酶 l ArgatrobanArgatroban监测指标为监测指标为APTTAPTT，其血中浓度与，其血中浓度与APTT APTT 呈呈 直线关系。直线关系。 l 大剂量使用有出血的危险大剂量使用有出血的危险 阿加曲班阿加曲班（Argatroban） n 选择合适剂量的阿加曲班由血液净化管路动脉端输入， 达到滤器充分抗凝；阿加曲班回输入体内后，经稀释 和快速代谢，而不影响体内的凝血过程。 选择合适剂量的阿加曲班经血液净化管路持续注射 能达到单纯体外抗凝的效

33、应。 甲磺酸萘莫司他（甲磺酸萘莫司他（FuthanFuthan） l 在血中和肝脏代谢，半衰期在血中和肝脏代谢，半衰期5 58 8分钟，血液透析可清除分钟，血液透析可清除40%40%（主（主 要被具有强阴离子电荷的透析膜吸附）。要被具有强阴离子电荷的透析膜吸附）。 n 由于甲磺酸萘莫司他半衰期更短，因此选择合适剂量 由血液净化管路动脉端输入，达到滤器充分抗凝；药 物回输入体内后，经稀释和快速代谢，而不影响体内 的凝血过程。 选择合适剂量的甲磺酸萘莫司他经血液净化管路持 续注射能达到单纯体外抗凝的效应。 甲磺酸萘莫司他主要副作用甲磺酸萘莫司他主要副作用 如何合理选择抗凝剂？ 合理选择抗凝药物 l

34、 临床上没有出血性疾病的发生，血浆抗凝血酶临床上没有出血性疾病的发生，血浆抗凝血酶活活 性在性在50%50%以上以上 p 选择普通肝素作为血液透析的抗凝药物选择普通肝素作为血液透析的抗凝药物 血小板数量和凝血指标正常或升高血小板数量和凝血指标正常或升高 没有显著的脂代谢和骨代谢的异常没有显著的脂代谢和骨代谢的异常 p 选择选择LMWHLMWH作为血液透析的抗凝药物作为血液透析的抗凝药物 血小板数量偏低血小板数量偏低 凝血指标轻度延长具有潜在出血风险的患者凝血指标轻度延长具有潜在出血风险的患者 显著的脂代谢和显著的脂代谢和/ /或骨代谢的异常或骨代谢的异常 合理选择抗凝药物 l 临床上没有出血性

35、疾病的发生临床上没有出血性疾病的发生 血浆抗凝血酶血浆抗凝血酶活性在活性在50%50%以下以下 肝素诱发血小板减少症肝素诱发血小板减少症 选择阿加曲班或枸橼酸钠作为血液透析的抗凝药物选择阿加曲班或枸橼酸钠作为血液透析的抗凝药物 l 临床上存在明显出血性疾病或出血倾向，或凝血指标临床上存在明显出血性疾病或出血倾向，或凝血指标 明显延长具有出血风险的患者，明显延长具有出血风险的患者，选择甲磺酸奈莫司他、选择甲磺酸奈莫司他、 阿加曲班或枸橼酸钠作为血液透析的抗凝药物阿加曲班或枸橼酸钠作为血液透析的抗凝药物 合理选择抗凝药物 l 临床上心血管疾病发生风险较大，而血小板数量正常临床上心血管疾病发生风险较

36、大，而血小板数量正常 或升高、血小板功能正常或亢进的患者，或升高、血小板功能正常或亢进的患者，推荐每天给推荐每天给 与抗血小板药物作为基础抗凝治疗与抗血小板药物作为基础抗凝治疗 l 对于长期卧床具有血栓栓塞性疾病的风险，国际标准对于长期卧床具有血栓栓塞性疾病的风险，国际标准 化比值较低、血浆化比值较低、血浆D-D-双聚体水平升高，血浆抗凝血酶双聚体水平升高，血浆抗凝血酶 活性在活性在50%50%以上，以上，推荐每天给与低分子肝素作为基推荐每天给与低分子肝素作为基 础抗凝治疗。础抗凝治疗。 如何在血液透析中合理应用抗凝剂如何在血液透析中合理应用抗凝剂 l 正确评价血液透析患者的凝血状正确评价血液

37、透析患者的凝血状 态态 l 合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物 l 合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物剂量 l 合理选择抗凝药物的使用方式合理选择抗凝药物的使用方式 l 注意事项和存在的问题注意事项和存在的问题 血液透析时肝素的应用血液透析时肝素的应用 l肝素具有确切的抗凝作用肝素具有确切的抗凝作用 l肝素具有一定的抗炎作用肝素具有一定的抗炎作用 l来源容易，价格低廉来源容易，价格低廉 l国内剂量国内剂量 初始量初始量202030mg30mg（250025003750IU3750IU） 维持剂量维持剂量5 510mg10mg（6256251250IU1250IU）/ /小时小时 该剂量合理吗该

38、剂量合理吗 肝素肝素7.5IU/kg/hr（60kg患者透析患者透析4小时肝素总量小时肝素总量 15mg）使用时血液透析）使用时血液透析2小时凝血状态小时凝血状态 PIC TAT PF4 APTT 动、静脉针端动、静脉针端 该肝素剂量不能抑制该肝素剂量不能抑制 血液净化过程中的凝血液净化过程中的凝 血活化。血活化。 Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004 肝素肝素12.5IU/kg/hr（60kg患者透析患者透析4小时肝素总量小时肝素总量 24mg）使用时血液透析）使用时血液透析2小时凝血状态小时凝血状态 PIC TAT PF4 APTT 静脉针端静脉针端 该肝素剂量可

39、以抑制血液净化过程中的凝血活化，并该肝素剂量可以抑制血液净化过程中的凝血活化，并 不影响机体内的凝血状态。不影响机体内的凝血状态。 PIC TAT PF4 APTT 动脉针端动脉针端 Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004 肝素肝素17.5IU/kg/hr（60kg患者透析患者透析4小时肝素总量小时肝素总量 34mg）使用时血液透析）使用时血液透析2小时凝血状态小时凝血状态 PIC TAT PF4 APTT 静脉针端静脉针端 该肝素剂量可以明显抑制血液净化过程中的凝血活化，该肝素剂量可以明显抑制血液净化过程中的凝血活化， 并轻度影响机体内的凝血状态。并轻度影响机体内的凝

40、血状态。 PIC TAT PF4 APTT 动脉针端动脉针端 Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004 结 论 对于对于60kg60kg体重的患者，每次血液透析应用肝素总量体重的患者，每次血液透析应用肝素总量 242434mg34mg就能达到体外循环抗凝要求，并不明显影响就能达到体外循环抗凝要求，并不明显影响 患者体内的凝血、纤溶活性和血小板活性。患者体内的凝血、纤溶活性和血小板活性。 Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004 肝素有效剂量的研究 l15例维持性血液透析患者，每周三次血液透析。周一或周二进行 研究。 l分组 大剂量组（50mg）：首剂

41、 45 IU/kg（25mg），追加 16 IU/kg（8mg） 小剂量组（35mg）：首剂 35 IU/kg（20mg），追击 10 U/kg（5mg） 小剂量 + 普通肝素预冲组： 小剂量组基础上，4%普通肝素管路和滤器预灌注20分钟， 500ml生理盐水冲洗 l在透析结束前1h，停止追加肝素 l透析前、透析2小时动脉端和静脉端、透析后采血， Sonoclot凝血 仪即时检测 0 5 10 15 20 25 30 35 透析前体内透析2h体内透析2h滤器透析后体内 血液凝结率 大剂量组 小剂量组 小剂量+预冲组 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 透析

42、前体内透析2h体内透析2h滤器透析后体内 ACT（秒） 不同方式肝素对血块凝结率和不同方式肝素对血块凝结率和ACTACT的影响的影响 大剂量的肝素抗凝效 果充分，但透析过程 中和透析结束后均有 出血风险；小剂量肝 素也具有充分抗凝， 透析过程中有出血风 险，但透析结束后无 出血而风险；肝素预 冲无影响 普通肝素合理剂量 一般而言，普通肝素首剂 35 IU/kg（20mg），追击 10 U/kg（5mg）能达到维持血液透析过程中体外循环 的作用，并且透析结束后患者无明显出血风险。 该剂量能否有效抑制炎症反应，预防血栓栓塞疾病的 发生，有待长期观察。 肝素作为抗凝剂的问题肝素作为抗凝剂的问题 l

43、由于普通肝素可增强抗凝血酶对凝血酶的直接抑 制作用，明显延长活化凝血酶时间（APTT）和凝血 时间（PT），而易于出血。因此，临床上具有明显 出血或出血倾向的患者不宜采用 l 普通肝素的抗凝作用依赖于抗凝血酶的存在，先 天性或后天性抗凝血酶缺乏/不足的患者，普通肝 素无明显抗凝作用 l 存在肝素诱发的血小板减少症发生的可能 l 合并心包炎的患者有诱发填塞的危险 低分子肝素有效剂量？ 法安明法安明 7.510IU/kg/hr（60kg患者透析患者透析4小时法安明小时法安明 总量总量18002400IU）使用时凝血状态）使用时凝血状态 PIC TAT PF4 APTT 静脉针端静脉针端 该剂量不足

44、以抑制血液净化过程中的凝血活化该剂量不足以抑制血液净化过程中的凝血活化 PIC TAT PF4 APTT 动脉针端动脉针端 Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004 法安明法安明1015IU/kg/hr（60kg患者透析患者透析4小时法安明小时法安明 总量总量24003600IU）使用时凝血状态）使用时凝血状态 PIC TAT PF4 APTT 动、静脉针端动、静脉针端 该剂量能有效抑制血该剂量能有效抑制血 液净化过程中的凝血液净化过程中的凝血 活化，且不对机体内活化，且不对机体内 的凝血活性产生明显的凝血活性产生明显 影响。影响。 Kaizu,et al. Nippon

45、 Rinsho 2004 LMWH有效剂量的研究 l15例维持性血液透析患者，每周三次血液透析。以普通肝素作为 基础抗凝治疗2周；周一或周二进行研究。 l分组 80 IU/kg组：法安明 80 IU/kg，血液透析前30分钟静脉注射 60 IU/kg组：法安明 60 IU/kg，血液透析前30分钟静脉注射 60 IU/kg + 普通肝素预冲组： 法安明 60 IU/kg，血液透析前30分钟静脉注射 4%普通肝素管路和滤器预灌注20分钟，500ml生理盐水冲洗 l透析前、透析2小时动脉端和静脉端、透析后采血， Sonoclot 凝血仪即时检测 不同方式不同方式LMWHLMWH对血块凝结率（对血块

46、凝结率（CR)CR)的影响的影响 分组分组透析前透析前透析透析2h A2h A端端透析透析2h V2h V端端透析后透析后 80 IU/kg80 IU/kg组组20.420.42.32.37.57.52.32.39.29.22.82.814.914.92.52.5 60 IU/kg60 IU/kg组组24.224.23.73.713.013.01.91.916.816.81.91.922.322.32.12.1 60 IU/kg60 IU/kg + + 预冲组预冲组 24.924.92.92.99.19.13.43.412.312.33.23.220200 04.74.7 不同方式不同方式LM

47、WHLMWH对活化凝血时间（对活化凝血时间（ACTACT）的影响）的影响 分组分组透析前透析前透析透析2h A2h A端端透析透析2h V2h V端端透析后透析后 80 IU/kg80 IU/kg组组2 21 13.73.714.414.4369.3369.353.653.6289.4289.446.546.5247.0247.02 29.19.1 60 IU/kg60 IU/kg组组212.0212.021.721.7246.9246.941.341.3223.0223.031.531.5197.0197.026.726.7 60 IU/kg60 IU/kg + + 预冲组预冲组 209.1

48、209.123.423.4302.9302.944.644.6239.8239.831.931.9210.4210.428.728.7 普通肝素入血普通肝素入血 小 结 l血液透析前血液透析前 80 IU/kg 80 IU/kg 法安明静脉注射，可达到充分抗凝；法安明静脉注射，可达到充分抗凝； 但透析过程中和透析结束后，患者出血风险较大。但透析过程中和透析结束后，患者出血风险较大。用于血液用于血液 透析该剂量过大。透析该剂量过大。 l血液透析前血液透析前 60 IU/kg 60 IU/kg 法安明静脉注射，可达到一定抗凝作法安明静脉注射，可达到一定抗凝作 用；并且透析过程中和透析结束后，患者均

49、无明显出血风险。用；并且透析过程中和透析结束后，患者均无明显出血风险。 推荐应用。推荐应用。 l血液透析前血液透析前 60 IU/kg 60 IU/kg 法安明静脉注射法安明静脉注射 + + 普通肝素预冲，可普通肝素预冲，可 达到充分抗凝；透析过程中患者有一定出血风险，但透析结达到充分抗凝；透析过程中患者有一定出血风险，但透析结 束后患者无明显出血风险。束后患者无明显出血风险。推荐用于伴有高凝倾向的患者。推荐用于伴有高凝倾向的患者。 存在的问题 l 医用枸橼酸钠制剂获得困难 l 代谢性碱中毒 l 高钙、低钙血症 l 高钠血症 l 钙离子作为机体重要的第二信使，是否会 产生其他效应？ l 先天性

50、或后天性抗凝血酶先天性或后天性抗凝血酶缺乏的患者缺乏的患者 l 应用肝素诱发血小板减少症的患者。应用肝素诱发血小板减少症的患者。 l 具有出血倾向的患者。具有出血倾向的患者。 阿加曲班在血液净化的应用阿加曲班在血液净化的应用 l 血液透析时给药方法：血液透析时给药方法： 初始量初始量250g/kg250g/kg，维持量，维持量2g/kg/min2g/kg/min 2g/kg/min2g/kg/min持续给药持续给药 对肝素诱发血小板减少的患者对肝素诱发血小板减少的患者0.50.52g/kg/min2g/kg/min 持续给药。持续给药。 阿加曲班在血液透析的应用阿加曲班在血液透析的应用 是否合

51、适是否合适 0.7mg/kg/hr（60kg患者透析患者透析4小时总小时总 量量168mg）使用时凝血状态）使用时凝血状态 PIC TAT PF4 APTT 静脉针端静脉针端 该剂量不足以抑制血液净化过程中的凝血活化该剂量不足以抑制血液净化过程中的凝血活化 PIC TAT PF4 APTT 动脉针端动脉针端 Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004 1.0mg/kg/hr（60kg患者透析患者透析4小时总小时总 量量240mg）使用时凝血状态）使用时凝血状态 PIC TAT PF4 APTT 静脉针端静脉针端 该剂量可抑制血液净化过程中的凝血活化，不影响体该剂量可抑制血液

52、净化过程中的凝血活化，不影响体 内凝血状态内凝血状态 PIC TAT PF4 APTT 动脉针端动脉针端 Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004 如何在血液透析中合理应用抗凝剂如何在血液透析中合理应用抗凝剂 l 正确评价血液透析患者的凝血状正确评价血液透析患者的凝血状 态态 l 合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物 l 合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物剂量 l 合理选择抗凝药物的使用方式合理选择抗凝药物的使用方式 l 注意事项和存在的问题注意事项和存在的问题 合理选择抗凝药物的使用方式合理选择抗凝药物的使用方式 l普通肝素分子量普通肝素分子量5000500020000

53、D20000 D，很少为滤器清除。，很少为滤器清除。推荐给推荐给 予初始剂量，然后持续追加。予初始剂量，然后持续追加。尿毒症患者普通肝素半衰期尿毒症患者普通肝素半衰期3030 分钟分钟1 1小时，为在透析结束后恢复病人体内凝血状态，小时，为在透析结束后恢复病人体内凝血状态，建建 议在透析结束前议在透析结束前1 1小时小时3030分钟停止追加剂量。分钟停止追加剂量。 l低肝素分子分子量低肝素分子分子量30003000120000D120000D，滤器前给药将使部分分，滤器前给药将使部分分 子量较低的成分经滤器清除而降低低分子肝素的效应。静脉子量较低的成分经滤器清除而降低低分子肝素的效应。静脉 注

54、射药物作用高峰时间为注射药物作用高峰时间为3030分钟，分钟，推荐血液透析开始前推荐血液透析开始前3030分分 钟给病人单剂量静脉注射，不追加剂量。钟给病人单剂量静脉注射，不追加剂量。 凝血反应为瀑布效应，一旦启动将产生逐级放大效应。在凝血反应为瀑布效应，一旦启动将产生逐级放大效应。在 血液进入透析管路和滤器时充分阻断凝血反应最为重要血液进入透析管路和滤器时充分阻断凝血反应最为重要 合理选择抗凝药物的使用方式合理选择抗凝药物的使用方式 l阿加曲班半衰期为阿加曲班半衰期为15152020分钟。合理应用能达到单纯体外循分钟。合理应用能达到单纯体外循 环内抗凝的效果。环内抗凝的效果。要从滤器前持续输

55、入，不能直接静脉注入要从滤器前持续输入，不能直接静脉注入 病人体内，也不能间断性给药；应在透析结束前病人体内，也不能间断性给药；应在透析结束前2020分钟停止分钟停止 追加剂量追加剂量，可保证血液透析结束后病人恢复透析前的凝血状，可保证血液透析结束后病人恢复透析前的凝血状 态。态。 l枸橼酸钠螯合滤器中的钙离子，阻断滤器内凝血活化；管路枸橼酸钠螯合滤器中的钙离子，阻断滤器内凝血活化；管路 静脉端补充钙制剂后不影响病人体内凝血状态。静脉端补充钙制剂后不影响病人体内凝血状态。枸橼酸钠必枸橼酸钠必 须从滤器前持续输入，直至透析结束。须从滤器前持续输入，直至透析结束。 合理选择抗凝药物的使用方式合理选

56、择抗凝药物的使用方式 l 甲磺酸萘莫司他半衰期为甲磺酸萘莫司他半衰期为6 68 8分钟。合理应用更易分钟。合理应用更易 达到单纯体外循环内抗凝的效果。达到单纯体外循环内抗凝的效果。要从滤器前持续要从滤器前持续 输入，不能直接静脉注入病人体内，也不能间断性输入，不能直接静脉注入病人体内，也不能间断性 给药；应在透析结束前给药；应在透析结束前1010分钟停止追加剂量分钟停止追加剂量，可保，可保 证血液透析结束后病人恢复透析前的凝血状态。证血液透析结束后病人恢复透析前的凝血状态。 如何在血液透析中合理应用抗凝剂如何在血液透析中合理应用抗凝剂 l 正确评价血液透析患者的凝血状正确评价血液透析患者的凝血

57、状 态态 l 合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物 l 合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物剂量 l 合理选择抗凝药物的使用方式合理选择抗凝药物的使用方式 l 注意事项和存在的问题注意事项和存在的问题 血液透析应用抗凝剂需要注意的问题血液透析应用抗凝剂需要注意的问题 l由于血液透析患者的年龄、性别、生活方式、原发疾病以及合由于血液透析患者的年龄、性别、生活方式、原发疾病以及合 并症的不同，血液透析患者间血液凝血状态差异较大；因此，并症的不同，血液透析患者间血液凝血状态差异较大；因此， 血液透析患者抗凝药物使用应在凝血监测下实施个体化治疗。血液透析患者抗凝药物使用应在凝血监测下实施个体化治疗。 而对

58、于某个患者来说，每次透析过程的凝血状态差别不大；因而对于某个患者来说，每次透析过程的凝血状态差别不大；因 此一旦确定患者的抗凝药物种类和剂量，则无需每次透析过程此一旦确定患者的抗凝药物种类和剂量，则无需每次透析过程 都监测凝血状态，仅需要定期（都监测凝血状态，仅需要定期（1 13 3个月）评估。个月）评估。 l无论普通肝素还是LMWH，本身均无抗凝作用，其抗 凝作用依赖于抗凝血酶存在，对于抗凝血酶缺 乏或减少的患者，普通肝素和LMWH无抗凝作用或抗 凝作用低下。 l由于抗凝血酶分子量与白蛋白相近，因此肾病综 合症或长时间大量蛋白尿的患者，经常发生抗凝血 酶活性低下。此时，无论普通肝素还是LMW

59、H的抗 凝效果均不佳；可输入抗凝血酶制剂或新鲜血浆 给预纠正。 l部分凝血活酶时间（APTT）不能反映普通肝素和 LMWH的有效抗凝作用，APTT延长提示药物应用剂量 偏大，患者有出血风险，此时应适当减量。 l激活全血凝固时间（ACT）可用于普通肝素的监测 和指导选择剂量，但并不适用于LMWH。 l 鱼精蛋白仅能与具有鱼精蛋白仅能与具有16161818个糖链以上的肝素结合，个糖链以上的肝素结合， 鱼精蛋白不能中和小分子量鱼精蛋白不能中和小分子量LMWHLMWH的抗凝血因子的抗凝血因子XaXa的作的作 用，仅能中和用，仅能中和LMWHLMWH制剂成分中普通肝素的抗凝血酶作制剂成分中普通肝素的抗凝

60、血酶作 用和部分较大分子量用和部分较大分子量LMWHLMWH的抗凝血因子的抗凝血因子XaXa的作用。的作用。因因 此，鱼精蛋白可完全中和此，鱼精蛋白可完全中和LMWHLMWH引起的凝血时间延长作引起的凝血时间延长作 用，只能中和用，只能中和25%25%50%50%的抗凝血因子的抗凝血因子XaXa作用。作用。1mg1mg鱼鱼 精蛋白可抑制达肝素钠精蛋白可抑制达肝素钠100 IU100 IU抗抗XaXa活性。活性。 l阿加曲班主要在肝脏代谢，因此合并肝功能不全的血液透析阿加曲班主要在肝脏代谢，因此合并肝功能不全的血液透析 患者不宜选择阿加曲班作为抗凝药物，因为此时阿加曲班半患者不宜选择阿加曲班作为