制药过程-比阿培南

1、比阿培南合成比阿培南合成 工艺研究工艺研究 报告人：曾垂坤报告人：曾垂坤 组组 员：何珊珊员：何珊珊 许治许治 李向玉李向玉 吴桂兵吴桂兵 比阿培南介绍比阿培南介绍 目录 比阿培南介绍比阿培南介绍 碳青霉烯类抗生素介绍碳青霉烯类抗生素介绍 比阿培南合成工艺研究比阿培南合成工艺研究 2 比阿培南介绍比阿培南介绍 通用名称：通用名称：比阿培南 商品名称：商品名称：安信 分子式分子式 ： C15H18N4O4S 分子量分子量 ： 350.40 形状形状 ： 白色或类白色粉末 作用机制：作用机制：抑制细胞壁的形成 比阿培南是新的碳青霉烯类药物，具 有广谱的抗菌活性，临床上广泛应用 于对比阿培南敏感的革

2、兰阳性需氧菌 和厌氧菌引起的急慢性感染。 3 碳青霉烯类药物介绍碳青霉烯类药物介绍 4 碳青霉烯类药物介绍碳青霉烯类药物介绍 1.亚胺培南西司他丁钠（商品名：泰能）是美国默沙东公司 在1979年研制成功。 2. 美罗培南是由日本住友制药公司与英国I-CI 制药公司开发 ，1994年在意大利上市。1999年进入我国市场，是国家医保 乙类用药。 3.帕尼培南倍他米隆（克倍宁）是日本三共株式会社研制的 品种，1994年3月上市。2002年在中国上市。 4.比阿培南 是由Wyeth-lederle实验室研发的新型碳青霉烯类 抗生素，于2002年11月在日本上市。2008年先声药业在中国 首家上市，商品

3、名：安信，是国家医保乙类用药。 5 碳青霉烯类药物介绍碳青霉烯类药物介绍 碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活性最强的非典型- 内酰胺抗生素，因其具有对-内酰胺酶稳定以及毒性低等特 点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。其 结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫 原子为碳所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键；另外，其 6位羟乙基侧链为反式构象。研究证明，正是这个构型特殊的 基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具 有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对-内酰胺酶高度的稳 定性。 6 比阿培南合成工艺研究比阿培南合成工艺研究 一、逆合成分析一、逆合成分析 7

4、比阿培南合成工艺研究比阿培南合成工艺研究 二、后环合法路线二、后环合法路线 (a):(i-Pr)2NEt,MeCN, -5 0C ;(b):H2(4kg/cm3),10Pd-C, THF-H2O (1:1),rt ;(c): EtOCH =NH2Cl,0.1 M phosphate buffer (pH7.0);lM NaOH,0 ;(d):HP-40 column, acetone-H2O(3:97); e:lyophylization J. Org. Chem. 1992,57(15):42434249 先合成侧链双五元环中 的一个吡唑烷2，然后 与母核1缩合得到中间 体3，再经过钯碳催化

5、 氢化脱去对硝基苄基和 两个对硝基苄氧羰基， 再进行第二个五元环的 环合得到目标产物比阿 培南（化合物4）。 此路线的优势是路线短 ，但由于后合环的收率 较低，造成母核损失较 大，成本过高。 8 比阿培南合成工艺研究比阿培南合成工艺研究 三、侧链对接法路线三、侧链对接法路线 J. Org. Chem. 1998, 63, 8145-8149 i:(i-Pr)2NEt,MeCN,acetone,DMF; ii:Zn dust,0.35M phosphate buffer solution(pH5.6). 先合成双五元侧链2，再与母核 1缩合得到中间体3，再经过脱 去对硝基苄基保护基得到目标产 物

6、比阿培南（化合物4）。整个 反应过程条件温和，没有使用高 毒溶剂，在工艺上实现容易，与 前一条路线相比，虽然路线加长 了，但由于母核的收率很高，故 成本降低很多，很容易实现工业 化 9 比阿培南合成工艺研究比阿培南合成工艺研究 四、比阿培南母核合成工艺四、比阿培南母核合成工艺 1.分子内卡宾插入反应路线 1J.Org.Chem,1992,57,4243-4249. 2精细与专用化学品2012年20卷8期：28-35 10 比阿培南合成工艺研究比阿培南合成工艺研究 四、比阿培南母核合成工艺四、比阿培南母核合成工艺 反应条件： a:Zn dust,THF； b:imidazole,THF,rt;

7、c:10% citric acid, rt; d:Mg(O2CCH2CO2PNB)2, MeCN,60； e:concd. HCl,MeOH,rt; f:p-C12H25C6H4SO2 .N2-,Et3N,MeCN,rt; g:(C7H15CO2)2Rh,EtOAc,80； h:ClP(O)(OPh)2,(i-Pr)2NEt,MeCN,-10. 1J.Org.Chem,1992,57,4243-4249. 2精细与专用化学品2012年20卷8期：28-35 1.分子内卡宾插入反应路线 通过Reformasky反应引入1-甲基，在碱性条 件下得到羧酸，然后与丙二酸单对硝基苄酯镁 盐反应得到对硝基

8、苄酯，再与重氮酸盐作用生 成重氮化合物，通过分子内卡宾插入反应实现 环合，该方法的优点是反应条件温和，容易制 备，缺点是合成路线长，总收率低于50%。 11 比阿培南合成工艺研究比阿培南合成工艺研究 四、比阿培南母核合成工艺四、比阿培南母核合成工艺 2.分子内Dieckmann缩合反应路线 J.Org.Chem.1995,60,1096-1097 12 比阿培南合成工艺研究比阿培南合成工艺研究 四、比阿培南母核合成工艺四、比阿培南母核合成工艺 2.分子内Dieckmann缩合反应路线 以保护的乙酰氧氮杂环丁酮为原料，采用手性辅 助剂，通过立体选择性的Reformasky反应在锌粉 催化下得到-

9、甲基异构体，在低温强碱作用下溴乙 酸烯丙酯反应转化为烯丙酯，反应后加入磷酸盐 缓冲液处理，反应温和，在强碱三甲基硅基氨基 钠的作用下进行分子内Dieckmann环合反应，经 二苯邻酰氯对羰基活化，一步即可环合得到母核 。其总收率为56% J.Org.Chem.1995,60,1096-1097 (a)cyclohexanone ,TsOH,PhCH3; (b)CH3CHBrCOBr,Pyridine,PhCH3; (c)Zn dust,THF; (d)BrCH2CO2CH2CH=CH2,THF,NaN(TMS)2, -50; (e)phosphate buffer (pH7.0),NaN(TM

10、S)2, TMSCl,(PhO)2P(O)Cl 13 比阿培南合成工艺研究比阿培南合成工艺研究 五、含硫双五环侧链的合成五、含硫双五环侧链的合成 1. 以1，2一二(叔丁氧羰基)水合肼为原料路线 (a)NaH,DMF (b)PMBSLi,THF; HCl,DCM (c)MeOCH=NH2Cl,pH=9 (d)TFA,TfOH,MeOPh 以1,2-二（叔丁氧羰基）水合肼为原料，经环合、 去保护基后得到吡唑烷、再经环合，最后在酸性条 件下去掉保护基得到中间体，所需试剂大多需进口 ，价格昂贵，中间体总收率仅为8% 1Tetrahedron Letters,1987,28(52):6625-6628

11、 2广州化工 2011年39卷15期：43-46 14 比阿培南合成工艺研究比阿培南合成工艺研究 五、含硫双五环侧链的合成五、含硫双五环侧链的合成 2.以水合肼为原料路线 1J. Org. Chem. 1998, 63, 8145-8149 2广州化工 2011年39卷15期：43-46 (a)HCO2Et,EtOH,5;rt,acetone; (b)BrCH2CH=CH2,K2CO3,AcOEt,80 (c)HCO2H,80;(d)Br2,LiBr.2H2O,DCM,MeOH,0; (e)K2CO3,EtOAc,40;(f)AcSK,EtOAc,40; (g)KOH,MeOH,0;(h)FeCl3,air,MeOH,rt; (i)浓HCl,MeOH,rt;(j)EtOCH=NH2Cl;KHCO3,H2O,0; (k)(n-Bu)3P,THF,H2O,0. 以水合肼为原料，在得到吡唑烷后 ，经氧化偶联、去甲酰