血凝试验与临床

1、临床各种疾病均可引起血栓栓塞问题，发病率高、临床各种疾病均可引起血栓栓塞问题，发病率高、 死亡率高、致残率高。高血压、高血脂、动脉硬化、死亡率高、致残率高。高血压、高血脂、动脉硬化、 心脑血管病、体外循环手术、血液透析、心房纤颤、心脑血管病、体外循环手术、血液透析、心房纤颤、 心脏瓣膜置换、冠心病介入治疗、糖尿病、肾脏疾病、心脏瓣膜置换、冠心病介入治疗、糖尿病、肾脏疾病、 肝病、器官移植、各种手术、肝病、器官移植、各种手术、 严重感染、严重感染、DIC、胎停胎停 育、习惯性流产、新生儿窒息、新生儿硬肿、视网膜育、习惯性流产、新生儿窒息、新生儿硬肿、视网膜 血管阻塞、突发性耳聋、各种肿瘤（肺癌、

2、肝癌、乳血管阻塞、突发性耳聋、各种肿瘤（肺癌、肝癌、乳 癌癌)、各种遗传性血栓病、抗磷脂综合症、深静脉栓塞、各种遗传性血栓病、抗磷脂综合症、深静脉栓塞、 肺栓塞、颅脑外伤和各种原因引起的抗凝治疗等等的肺栓塞、颅脑外伤和各种原因引起的抗凝治疗等等的 发病机理、诊断、治疗监测，病情和预后评估均与血发病机理、诊断、治疗监测，病情和预后评估均与血 栓止血相关联栓止血相关联。 血栓病危险因素 糖尿病增加！糖尿病人近4000万。 甜蜜的杀手！ 2020年，中国糖尿病患者翻倍！成为世界第二大糖 尿病国家！ 高血压人群增加！患者人数达1.1亿,每年增加300万。 有脑卒中600万，每年增加150万。 悄悄的杀

3、手！ 胆固醇水平上升！高胆固醇血症人群增加！（低密度胆 固醇、甘油三酯、纤维蛋白原） 无声的杀手！ 饮食结构改变，运动减少，工作压力加大。 科别科别例数例数百分比百分比 呼吸科4929.7% 心内科4829.1% 老年科116.7% 内科监护95.5% 急诊科74.2% 骨关节53.0% 中医科53.0% 神内53.0% 妇科31.8% 血液31.8% 心外科31.8% 胸科31.8% 免疫21.2% 消化21.2% 化疗21.2% 普外21.2% 血管外科21.2% 脊柱10.6% 皮科10.6% 肾病10.6% 产科10.6% 总计总计:165 肺栓塞科室分布比例肺栓塞科室分布比例 病因病

4、因例数例数比例比例 高血压6438.8 心衰4829.1 DVT3320.0 冠心病2414.5 脑卒中2313.9 肺炎2313.9 糖尿病2213.3 心律失常2012.1 慢支/慢阻肺1911.5 房颤159.0 心梗127.3 呼衰116.7 关节病106.1 肺心病95.5 高脂血症95.5 陈旧结核74.2 胸腔积液74.2 胆石症63.6 肺栓塞病因统计肺栓塞病因统计 病因例数比例 泌尿系感染63.6 肿瘤63.6 原发63.6 动脉栓塞53.0 脂肪肝53.0 下肢静脉曲张53.0 肾衰53.0 肝囊肿53.0 肾囊肿42.4 哮喘42.4 睡眠呼吸暂停42.4 椎间盘突出31

5、.8 贫血31.8 白血病31.8 低蛋白血症31.8 室壁瘤21.2 类风湿21.2 肺纤维化21.2 其它0.6 2004外科围手术期血栓危险分层 低 危：60岁的外科手术 4060岁有额外危险因素（先前VTE、恶 性肿瘤或分子高凝状态）的手术 极高危：具有多种危险因素的外科手术(年龄40 恶性肿瘤、先前VTE), 人工膝或髋关节 置换术, 髋部骨折手术/大创伤/脊髓损伤等 1 静脉血栓栓塞（VTE）的高危患者广泛分布在各 个学科（心血管内外科、骨科、肿瘤科、妇产科、 外科和各科的重症监护室） 2 预防性抗凝：大的普通外科手术，髋、膝关节手 术，泌尿外科手术，妇科手术，神经外科手术，严 重

6、创伤，脊髓损伤，重症监护病房的每一位患者尤 其是具有急性心梗、恶性肿瘤化疗后，心肺功能衰 竭，缺血性卒中等基础病患者。 3 PTE、VTE为多因素参与和多基因缺陷的常见病、 多发病，是高病死率的疾病，同时又是可防、可治、 可治愈的疾病。对于危险因素的研究，确定高危人 群，实施个体化的防治策略成为当前研究的热点。 凝血、抗凝、纤溶系统 凝血系统 凝血因子 抗凝血系统 蛋白C ATIII 纤溶系统：纤溶酶原、PK、HMWK 血小板系统 内皮系统 v WF 传统的内源凝血途径 传统的外源性凝血途径 共同途径 Butenas, 2001; Mann 2003 II (1,2M) FibrinogenS

7、ol.fibrin Unsol. fibrin +FXIII II FibrinogenSol.fibrin Unsol.fibrin +FXIII Activated Platelet assembly of enzymatic complexes TF / VIIa (5-25pM) (0,1nM) IXIXa XXa Extrinsic Tenase / PT VaV XIXIa IXIXa Intrinsic Tenase XXa Prothrombinase VIIIVIIIa + Ca + Ca APTT TT AT-III：VII，IXa，Xa， XIa，XIIa 蛋白C：VII

8、Ia，Va 蛋白S：加强蛋白C 凝血酶调节蛋白（TM）：变构凝血酶 组织因子途径抑制物（TFPI） 肝素辅因子II：抑制凝血酶 二.抗凝血系统 三.纤溶系统 纤溶酶原（PLG） 组织型纤溶酶原激活物 （tPA） 纤溶酶原活化物抑制物（PAI-1） 尿激酶（UK） 纤溶酶抑制物（2PI） 监测指标： D-dimer FDP 血小板聚集于内皮下胶血小板聚集于内皮下胶 原原 四.血小板、内皮系统 Von Willebrand因子连接血小板与胶原 血管壁损伤动、静脉的区别 血管壁损伤还可导致前列环素(prostacyclin， PGI2 )合成减少。 动脉合成前列环素的能力大于静脉； 上肢血管合成前列

9、环素的能力大于下肢 血管。 所以当PGI2减少时，血栓形成的发生率静 脉大于动脉，下肢多于上肢。 主要凝血试验 临床应用 凝血酶原时间 PT 外源性凝血途径与 PT 是反映外源 性凝血途径中II 、V、VII、X因 子水平的实验， PT只反映凝血 因子水平，并不 反映凝血因子是 否活化。 PT的延长与缩短 PT延长，表示II、V、VII、X因子中某一项 或几项因子水平缺乏。无论什么疾病，只要是 造成外源途径中因子缺乏的，就会导致PT延长。 例如，肝脏疾病、肝硬化、肠梗阻、DIC后期、 口服抗凝药（可密定、华法林，PT最敏感）、 肝素等。 PT缩短表示II、V、VII、X因子中某一项或 几项因子

10、水平增高，见于血栓性疾病，但PT缩 短并不常见。 PT 、INR PT的报告结果主要用凝固时间“秒”、 “比率”、“活动度”来表示。 PT、 INR 但是几乎从PT创立起， 人们就注意到了不同的试 剂会给PT带来实验室间、 实验室内的不可比性。 测定同一份标本的PT， 一个实验室的测定结果无 法和其他实验室的测定结 果进行比较，甚至同一实 验室的测定结果也常因所 采用试剂的改变而造成测 定值无法进行前后比较。 PT INR PT测定使用的凝血活酶的来源和促凝活 性各不相同。商品试剂与WHO试剂的敏感性 比值叫做国际敏感指数（ISI）。同一标本使 用不同ISI的凝血活酶测得的PT是不同的。但 如

11、采用INR（ International Normalized Ratio, INR， 国际标准化比值）报告，则同一份血浆在不 同的实验室，使用不同的仪器或凝血活酶， 测得的INR是一致的，具有可比性。 PT INR 公式为 INR=（患者血浆PT测定值 参比血浆PT测定值）ISI 参考值范围：0.81.5 这样，用任何试剂或任何实验室测定同 一标本的PT所得到的INR在理论上是完 全一致的，从而就建立起PT结果的实验 室间的可比性。 PT INR 采用INR监测和调整口服抗凝药物 的剂量，使不同来源的临床资料具有 可比性，便于规范和合理化抗栓治疗 的强度，既在保证抗栓疗效的同时， 减少或避免

12、出血合并症。 PT INR与华法林 血栓病人口服抗凝药治疗过渡中，肝素 与华法林重叠直至PT INR延长至有效治 疗范围，因为凝血酶原半寿期为6072h， 故重叠4d是必要的。 PT INR与华法林 WHO的建议 术前预防深静脉血栓 2.02.5 髋关节和股骨骨折术前预防 2.03.0 深静脉血栓或肺梗死治疗 2.03.0 短暂发作的局部缺血 2.03.0 心肌梗死 3.04.5 动脉血栓 3.04.5 心瓣膜置换或修复 3.04.5 PT INR与华法林 国内资料 术前预防深静脉血栓 1.52.5 髋关节和股骨骨折术前预防 2.02.5 深静脉血栓或肺梗死治疗 2.02.8 短暂发作的局部缺

13、血 2.02.8 心肌梗死 2.53.0 动脉血栓 2.53.0 心瓣膜置换或修复 2.53.0 PT INR与华法林 安全使用 应用5mg与10mg华法林降低凝血酶原水平的 效果相近，但使用10mg负荷量患者的蛋白C水 平降低更快，且容易发生抗凝过度INR3.0）。 PT监测口服抗凝药的一些问题 除出血外，最主要的 副作用是皮肤坏死， 虽不常见，但很严重， 通常发生在用药后的 第38日，由广泛的 微静脉血栓和皮下脂 肪内的毛细血管栓塞 造成，可能与蛋白C 缺乏有关。 活化部份凝血活酶时间活化部份凝血活酶时间 APTT 内源性凝血途径与 APTT 是反映内源性凝 血途径中VIII、 IX、XI

14、、XII因子 水 平 的 实 验 ， APTT只反映因 子水平，并不反 映凝血因子是否 活化。 肝素与APTT 普通肝素通常采用APTT监测，以判断疗 效，该值一般应维持于正常值的1.52.5 倍。 不同设备与试剂APTT参考值略有不同。 即使APTT在治疗范围内，也可出现严重 的出血并发症。 肝素与APTT 肝素的耐药性 体内含有富组胺糖蛋白、弹力蛋白、PF4 、 等竞争性抑制肝素与凝血酶结合。 遗传性抗凝血酶缺乏（ATIII 40%60%）。 肝硬化、肾病综合征、DIC等（ATIII 500g/L时， 就可以确定有血栓形成。 可溶性纤维蛋白单体聚合物，经凝血因子XIIIa 和钙离子的作用后

15、，形成不溶性稳定的纤维蛋 白。然后，纤溶酶对纤维蛋白的降解产生多种 复合物，其中一种就是D-二聚体，它是交联后 纤维蛋白被纤溶酶降解的特异标志物之一，是 确定有无纤维蛋白形成及继发性纤溶的指标。 D- 二聚体 D-二聚体模拟图 D-二聚体水平增高 DIC 、白血病、急性心肌梗死、脑血管 疾病 、恶性肿瘤 、外科手术后 、重症 肝炎 、肺栓塞 、妊娠、长期卧床、口服 避孕药、遗传性抗凝系统缺陷、糖尿病 、 深静脉血栓形成、肾病综合征等， D-二 聚体水平增高。 D-二聚体不增高 陈旧性血栓形成时，D-二聚体不增高。 原发性纤溶症时，D-二聚体不增高，与 继发性纤溶亢进的鉴别要点 妊娠期血栓性疾病

16、 一、出现时期 常见于妊娠中、后期（特别是后3个月）。 分娩前后。 二、疾病种类 先兆子痫、子痫、妊高征、DIC、抗心磷 脂抗体综合征、血栓性血小板减少性紫 癜、SLE、溶血性尿毒综合征等。 妊娠期易发生血栓的机制 凝血因子水平增加 （I、II、V、VII、 VIII、IX、X、XII）。 抗凝血系统活性减低 （蛋白C、AT-III）。 获得性活化蛋白C抵抗 （APCR）现象明显。 纤维蛋白溶解系统活性降低。 血管内皮损伤 。 静脉血流淤滞、血浆粘度增大。 妊娠期的血栓类型 下肢静脉血栓形成最为常见。 左下肢发病显著多于右下肢 ，这与左髂 总静脉解剖位置有关。 其次为肺栓塞。 脑栓塞、心肌梗塞

17、较为少见。 白血病患者血栓类型 DIC：纤维蛋白血栓、血小板血栓、 血小板纤维蛋白血栓， 发生率在730%之间。 动、静脉血栓：发生部位有脑、肺、 脾、肠系膜、肾静脉、下肢静脉。 发生率较低。 白血病细胞对高凝状态的影响 白血病细胞粘附于血管壁的数量增多。 白血病细胞粘附于血管壁上的白细胞。 白血病细胞变形能力差，无法通过狭窄 的毛细血管。 损伤血管壁。 大量白细胞导致血液粘度增高。 白血病细胞的体积大，影响微循环。 白血病时的D-二聚体变化 D二聚体增高 治疗前：外周血白血病细胞在代谢过程 中释放入血某些代谢产物 治疗后：白血病细胞破坏 一个急症出血患者 PT： 100 秒 APTT： 20

18、0 秒 FIB： 100 秒 D-dimer：30000g /L 一个急症出血患者 白细胞：37.8109 /L 血小板：14109 /L 血红蛋白：46 g/L 复查 联系临床 急性白血病急诊患者 骨折与血栓形成 骨折可导致患者血栓形成风险性显著 增加，其中以深静脉血栓形成和肺栓 塞最为常见和严重。由于骨折类型不 同，其血栓形成的机制和对凝血、抗 凝血等系统的影响存在差异，从而不 同类型骨折的血栓风险性亦存在显著 差异。 长骨、颅骨骨折风险大。血流淤滞是骨折后 血栓形成的重要机制，长期制动是其主要原因（包括治疗 过程中的患肢长时间固定、脊柱、脊髓损伤后的瘫痪等）。 Hip Fracture

19、Surgery: The highest risk of VTE Rate of VTE without prophylaxis Elective hip replacement Total knee replacement Hip fracture 4557 4084 3660 % DVT rate % PE rate (range) Any PEFatal PE 0.730 1.87.0 4.324 0.10.4 0.20.7 3.612.9 Total hip replacement Geerts WH, et al. Chest 2001;119:132S175S. 肾病综合征与血栓形

20、成 高凝状态是肾病综合征（nephrosis syndrome， NS）时重要的血液学改变，肾病综合征患者 静脉血栓形成的风险性很高（特别是肾静脉血 栓形成、深静脉血栓形成），部分反复发作的 患者预后很差。 主要死因是由静脉血栓形成所致的肺栓塞。 肾病综合征患者血栓形成的机制 抗凝血成分在尿液中的过多 丢失。 肾病综合征患者在尿液中大 量排出蛋白质的同时，也丢 失了小分子量的抗凝血成分， 包括抗凝血酶、1抗胰 蛋白酶、蛋白C、蛋白S， 而凝血因子因分子量较大， 而不易从尿中排出。 肺栓塞 约70%95%是由于深静脉血栓(deep venous thrombi,DVT)脱落后随血循环进入肺动脉及

21、其 分支的。原发部位以下肢深静脉为主。外科手 术于术后420天内引起PE 的风险相对高。 D-dimer增高 影像诊断证实 例外(纤溶系统缺陷) 蛋白C缺陷患者，预后差 D-二聚体实验对临床的应用价值二聚体实验对临床的应用价值 APTTPTD-Dimer 静脉血栓栓塞（DVT) 肺栓塞（PE） DIC的早期诊断和治疗、预后评估 各种术后DVT（腹部、髋和膝部手术，高发病率、高死亡 率） 动脉血栓栓塞（区分高危人群，加强监管） 产科并发症（先兆子痫，过筛区分高危人群、母子监护） 可疑可疑PE的诊断步骤的诊断步骤 临床怀疑临床怀疑PE（100） 评估主要的临床可能性评估主要的临床可能性(PCP)

22、（低，中，高）低，中，高） 测测D-二聚体二聚体 低于临界（低于临界（30） 高于临界（高于临界（70） 无无PE 静脉加压超声静脉加压超声 阴性（阴性（55） 阳性（阳性（15） PE 通气灌注扫描概率通气灌注扫描概率 正常正常/近正常（近正常（13） 低低/中（中（35） 高（高（7） PCP 低（低（6） 中中/高（高（29） 肺血管造影肺血管造影 无无PE 阴性（阴性（22） 阳性（阳性（7） PE PE评分系统评分系统 - 临床DVT症状/综合征 3.0 最近六个月活动性癌症治疗 1.0 心率100次/分 1.5 4星期内制动/外科 1.5 前DVT或PE病史 1.5 咯血 1.0

23、没有其他比PE相似或更象的诊断 3.0 - 按照临床评分所得的按照临床评分所得的PE概率概率 - 临床评分 PE概率(%) - 低积分，6.0 65 - Pulmonary Embolism Dislodged blood clot entering the pulmonary circulation Accounts for 10% of all hospital deaths Estimated 200,000 die of PE each year 80% of patients who die from PE do so within the first 2 hours of symp

24、tom onset Deep Vein ThrombosisEmbolusPulmonary Embolism Deep Vein Thrombosis Approximately 1 per 1,000 people each year are affected by DVT Incidence increases with age Hospitalization for 5 to 7 days 50% of patients with DVT are asymptomatic Deep Vein Thrombosis 怀疑怀疑DVT的诊断步骤的诊断步骤 临床怀疑临床怀疑DVT（100） 评

25、估主要的临床可能性评估主要的临床可能性(PCP) （低，中，高）低，中，高） 测测D-二聚体二聚体 低于临界（低于临界（30） 高于临界（高于临界（70） 无无DVT 静脉加压超声静脉加压超声 阴性（阴性（55） 阳性（阳性（15） PCP DVT 低低/ 中（中（44） 高（高（2） 静脉造影静脉造影 阴性（阴性（1） 阳性（阳性（1） 无无DVT DVT DVT的临床概率的临床概率 - 临床表现 积分 - 活动性癌症 1 偏瘫，石膏绷带固定 1 近期制动或外科手术 1 深静脉系疼痛 1 全腿肿胀 1 小腿周径与其它腿比3cm 1 压痕性水肿 1 并行浅静脉 1 - 高概率,=3; 中概率，1-2； 低概率,5倍） 口服避孕药，每年1-2/万 75%的DVT发生于分娩前 绝经后激素替代疗法（增加3倍） 66%的PE发生于分娩后 DVT的预防 早期活动 弹力袜 间断充气加压 足底静脉泵 机械方式 阿斯匹林 低分子右旋糖苷 华法林 普通肝素 低分子肝素 药物方式 外科领域VTE的防治 任重而道远！ 影响D二聚体的因素 试验中抗体的特异性。D二聚体作为排除筛选试验，保证 100%的敏感度是至关重要的（