作用于微管的抗肿瘤药物的概述

1、 北京昭衍新药研究中心有限公司北京昭衍新药研究中心有限公司 作用于微管的抗肿瘤药物概述作用于微管的抗肿瘤药物概述 抗肿瘤药物分类抗肿瘤药物分类 1.1.按药物来源、化学结构，可分为以下几类：按药物来源、化学结构，可分为以下几类： v植物碱类：植物碱类：长春新碱、喜树碱类、紫杉醇等长春新碱、喜树碱类、紫杉醇等 v抗代谢类：抗代谢类：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟脲嘧啶、阿糖胞苷甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟脲嘧啶、阿糖胞苷 v烷化剂类：氮芥类、亚硝脲类、甲磺酸酯类和金属铂类烷化剂类：氮芥类、亚硝脲类、甲磺酸酯类和金属铂类 v抗生素类：柔红霉素、博来霉素、多柔比星、埃博霉素等抗生素类：柔红霉素、博来霉素、多柔比星、埃

2、博霉素等 v激素类激素类 ：甲地孕酮甲地孕酮 、芳香化酶抑制剂等芳香化酶抑制剂等 抗肿瘤药物分类抗肿瘤药物分类 2.2.根据药物作用的周期或时相特异性根据药物作用的周期或时相特异性 v细胞周期非特异性药物（细胞周期非特异性药物（CCNSACCNSA）：烷化剂和抗生素类）：烷化剂和抗生素类 v细胞周期特异性药物（细胞周期特异性药物（CCSACCSA）：）：阿糖胞苷阿糖胞苷 抗肿瘤药分类抗肿瘤药分类 3.3. 按药理作用机制分为以下几类：按药理作用机制分为以下几类： 1. 干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉生物碱类干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉生物碱类 2. 影响氨基酸供应的药物：影响氨基酸供应的药物

3、：L-门冬酰胺酶门冬酰胺酶 3. 微管蛋白活性抑制剂：长春碱类、紫杉醇类等微管蛋白活性抑制剂：长春碱类、紫杉醇类等 v微管：存在于所微管：存在于所 有真核细胞的细有真核细胞的细 胞质中，胞质中，是由是由微微 管蛋白和管蛋白和微管蛋微管蛋 白异二聚体聚合白异二聚体聚合 而成的管状聚合而成的管状聚合 物。物。 v微管作用：微管作用：参与细胞形态的维持，细胞内运参与细胞形态的维持，细胞内运 动和细胞分裂。动和细胞分裂。 v分裂期：微管分裂期：微管微管蛋白微管蛋白纺锤体（微管解聚）纺锤体（微管解聚） v分裂末期：纺锤体分裂末期：纺锤体微管（微管聚合）微管（微管聚合） v微管类抗肿瘤药物微管类抗肿瘤药物

4、 抑制微管聚合（促解聚）抑制微管聚合（促解聚） 抑制微管解聚（促聚合）抑制微管解聚（促聚合） 抑制微管聚合药物抑制微管聚合药物 v秋水仙碱秋水仙碱(Colchicine)及相关化合物及相关化合物(角秋水仙碱、异秋水仙角秋水仙碱、异秋水仙 碱类似物碱类似物) v鬼臼毒素鬼臼毒素(Podophyllotoxin)及其类似物及其类似物 v喜树碱喜树碱(Combrestastatins) v鬼臼毒素和喜树碱类药物虽能与微管蛋白结合，但其主要作鬼臼毒素和喜树碱类药物虽能与微管蛋白结合，但其主要作 用是抑制用是抑制DNA拓扑异构酶，目前已归类为拓扑异构酶，目前已归类为拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶抑制剂 抗肿

5、瘤药物。抗肿瘤药物。 v抑制微管聚合，但也有报道长春新碱同时表现抑制微管聚合，但也有报道长春新碱同时表现抑制抑制 微管形成和抑制微管解聚的双重作用。微管形成和抑制微管解聚的双重作用。 v长春花碱长春花碱(Vinblastine)(Vinblastine)及其类似物及其类似物 抑制微管解聚药物抑制微管解聚药物 v紫杉醇紫杉醇(paclitaxel(paclitaxel，商品名为，商品名为Taxo1)Taxo1)及其类似物及其类似物 v埃博霉素埃博霉素(Epothilones)(Epothilones) v紫杉醇类：通过对微管蛋白稳定化作用而抑制其分紫杉醇类：通过对微管蛋白稳定化作用而抑制其分 解

6、，同时阻断细胞分裂周期中的解，同时阻断细胞分裂周期中的G2和和M期，导致细期，导致细 胞死亡，从而抑制肿瘤生长。胞死亡，从而抑制肿瘤生长。 v代表药物：紫杉醇、多西他赛代表药物：紫杉醇、多西他赛 紫杉醇类紫杉醇类 紫杉醇毒理学研究紫杉醇毒理学研究 试验试验 名称名称 剂量剂量 mg/kg 给药给药 频率频率 毒性反应毒性反应组织学检查组织学检查 大鼠大鼠 急毒急毒 38Iv 单次单次 Retic、WBC （药后（药后4-5天）天） 高剂量组高剂量组2/10死亡死亡 胸腺萎缩、骨髓再生不良、脾内胸腺萎缩、骨髓再生不良、脾内 淋巴组织衰竭、精子生成障碍淋巴组织衰竭、精子生成障碍 50 85 大鼠大

7、鼠 1个月个月 毒性毒性 1Iv 5d/次次 共共6次次 3.3RBC 10RBC、HGB、PLT 、retic、neut 胸腺萎缩，脾脏造血骨髓再生不胸腺萎缩，脾脏造血骨髓再生不 良，良，睾丸附睾萎缩睾丸附睾萎缩（不可恢复）（不可恢复） 大鼠大鼠 6个月个月 毒性毒性 0.3Iv 7d/次次 共共27次次 1 3.3RBC、HGB、 HCT、WBC 胸腺萎缩、淋巴组织衰竭、骨髓胸腺萎缩、淋巴组织衰竭、骨髓 再生不良再生不良 对紫杉醇最敏感的组织是血液和造血系统无毒作用剂量为对紫杉醇最敏感的组织是血液和造血系统无毒作用剂量为1mg/kg/1mg/kg/次次 紫杉醇类紫杉醇类 v生殖毒性生殖毒性

8、 v一般生殖毒性试验研究：一般生殖毒性试验研究：0.10.1、0.30.3、1.0mg/kg/1.0mg/kg/日。日。 v胎儿器官形成期的生育毒性和发育毒性：胎儿器官形成期的生育毒性和发育毒性：0.150.15、0.30.3、0.6mg kg/0.6mg kg/日。日。 v大鼠围产期和哺乳期的生育毒性和发育毒性：大鼠围产期和哺乳期的生育毒性和发育毒性：0.10.1、0.30.3、 1.0mg/kg1.0mg/kg。 v结论：紫杉醇在高剂量下可引起母鼠某些观察指标的改变结论：紫杉醇在高剂量下可引起母鼠某些观察指标的改变, , 如体重增长如体重增长 减慢减慢, ,摄食量减少摄食量减少, , 受孕

9、率降低等受孕率降低等, , 对仔鼠的某些发育指标也有一定影对仔鼠的某些发育指标也有一定影 响响, , 如出毛、如出毛、 门齿萌出时间延迟门齿萌出时间延迟, ,体重增长减少等体重增长减少等, ,但无致畸胎作用但无致畸胎作用, , 这 为 该 药 临 床 应 用 的 安 全 性 评 价 提 供 了 重 要 的 依 据 。这 为 该 药 临 床 应 用 的 安 全 性 评 价 提 供 了 重 要 的 依 据 。 紫杉醇类紫杉醇类 v植物提取量有限，价格比较昂贵植物提取量有限，价格比较昂贵 v溶解度差，生物利用度低溶解度差，生物利用度低 v由于紫杉醇水溶性低，口服几乎不吸收，临床应用的主要是由于紫杉醇

10、水溶性低，口服几乎不吸收，临床应用的主要是 紫杉醇注射液，目前在国外以及国内上市的注射剂是以聚氧紫杉醇注射液，目前在国外以及国内上市的注射剂是以聚氧 乙烯蓖麻乙烯蓖麻(Cremophor EL)与无水乙醇作为混合溶媒的。与无水乙醇作为混合溶媒的。 紫杉醇应用存在的问题紫杉醇应用存在的问题 紫杉醇类紫杉醇类 v该该制剂存在的主要问题是：该该制剂存在的主要问题是： v溶剂的毒性和致敏性：主要是聚氧乙基蓖麻油导致的过敏溶剂的毒性和致敏性：主要是聚氧乙基蓖麻油导致的过敏 反应而引起支气管痉挛、呼吸急促、疲倦、低血压等；临床反应而引起支气管痉挛、呼吸急促、疲倦、低血压等；临床 一般预先用糖皮质激素和抗组

11、胺药来阻止过敏反应的发生。一般预先用糖皮质激素和抗组胺药来阻止过敏反应的发生。 另外，推荐使用玻璃、聚丙烯等材料的容器。另外，推荐使用玻璃、聚丙烯等材料的容器。 v稀释后的不稳定性：当该制剂被稀释至稀释后的不稳定性：当该制剂被稀释至0.3-1.2g/L时，若时，若 超过超过24h，会出现颗粒性沉淀，分析表明沉淀已不是紫杉醇，会出现颗粒性沉淀，分析表明沉淀已不是紫杉醇 ，因此推荐静滴时在输液器中使用滤器。，因此推荐静滴时在输液器中使用滤器。 v配伍变化：临床常用的配伍变化：临床常用的60种药物与紫杉醇配伍会引起输液种药物与紫杉醇配伍会引起输液 混浊，某些药物与紫杉醇竞争结合血浆蛋白将使毒性增加。

12、混浊，某些药物与紫杉醇竞争结合血浆蛋白将使毒性增加。 紫杉醇类紫杉醇类 v为降低紫杉醇的全身毒性和溶媒的毒副作用，近年来，人们为降低紫杉醇的全身毒性和溶媒的毒副作用，近年来，人们 对紫杉醇的药用剂型进行了大量的研究和探讨。对紫杉醇的药用剂型进行了大量的研究和探讨。 v提高紫杉醇的水中溶解度，减少制剂中的提高紫杉醇的水中溶解度，减少制剂中的Cremophor ELCremophor EL。 例如可溶性半合成紫杉醇衍生物。例如可溶性半合成紫杉醇衍生物。将紫杉醇制成靶向制剂将紫杉醇制成靶向制剂 ，提高药物在靶部位的浓度，降低血液及其它组织中的药物，提高药物在靶部位的浓度，降低血液及其它组织中的药物

13、浓度，不仅可提高疗效，还可以降低全身毒副作用。浓度，不仅可提高疗效，还可以降低全身毒副作用。 v目前一般采用脂质体、微球、脂质微球目前一般采用脂质体、微球、脂质微球/ /囊、乳剂和毫微球囊、乳剂和毫微球 等方式制备紫杉醇的靶向制剂。采用方式有脂质体包裹、环等方式制备紫杉醇的靶向制剂。采用方式有脂质体包裹、环 糊精包合、聚乙二醇衍生物、制成乳剂和粉、针剂等。糊精包合、聚乙二醇衍生物、制成乳剂和粉、针剂等。 v但是，目前大多数靶向制剂尚处于实验研究阶段，其开发还但是，目前大多数靶向制剂尚处于实验研究阶段，其开发还 有许多问题有待解决，如脂质体靶向系统存在靶向分布不理有许多问题有待解决，如脂质体靶向

14、系统存在靶向分布不理 想等缺点。想等缺点。 紫杉醇类紫杉醇类 v脂质体：当磷脂分子分散在水中时会自然形成有序排列的类脂质体：当磷脂分子分散在水中时会自然形成有序排列的类 似生物膜结构的多层囊泡，囊泡中央和各层之间被水相隔开。似生物膜结构的多层囊泡，囊泡中央和各层之间被水相隔开。 v白蛋白结合：将药物结合在微蛋白分子上而避免使用具有毒白蛋白结合：将药物结合在微蛋白分子上而避免使用具有毒 性的溶剂。性的溶剂。 v胶束：当表面活性剂的正吸附到达饱和后继续加入表面活性胶束：当表面活性剂的正吸附到达饱和后继续加入表面活性 剂，则表面活性剂分子自身依赖范德华力相互聚集，形成亲剂，则表面活性剂分子自身依赖范

15、德华力相互聚集，形成亲 油基向内，亲水基向外，在水中形成稳定分散、大小在胶体油基向内，亲水基向外，在水中形成稳定分散、大小在胶体 级别的粒子。级别的粒子。 紫杉醇类紫杉醇类 名称名称用法用量用法用量不良反应不良反应 紫杉醇注射液紫杉醇注射液 商品名商品名- -泰素泰素 单药剂量为单药剂量为135-200mg/m2， 在在G-CSF支持下，剂量为支持下，剂量为 250mg/ m2。联合用药剂量。联合用药剂量 为为135-175mg/ m2，每，每3 3周重周重 复，共复，共4 4个周期。个周期。 中性粒细胞减少过敏反应低血压和心动过缓中性粒细胞减少过敏反应低血压和心动过缓 神经毒性肌肉痛神经毒性

16、肌肉痛/ /关节痛关节痛ALT，AST，ALP增增 高恶心高恶心/ /呕吐腹泻和口腔粘膜炎注射局部反应呕吐腹泻和口腔粘膜炎注射局部反应 脱发脱发 注 射 用 紫 杉注 射 用 紫 杉 醇醇 （白蛋白（白蛋白 结合型）结合型） 商品名商品名- -凯素凯素 260mg/m2，静滴，静滴30min30min，3 3 周给药周给药1 1次次 中性粒细胞减少过敏反应血压下降和心动过中性粒细胞减少过敏反应血压下降和心动过 缓缓呼吸困难呼吸困难肌肉痛肌肉痛/ /关节痛神经毒性关节痛神经毒性Tbil， AST，ALP增高增高肌酐升高肌酐升高恶心 恶心/ /呕吐、腹泻和口呕吐、腹泻和口 腔粘膜炎注射局部反应、腔

17、粘膜炎注射局部反应、皮疹皮疹 注射用紫杉醇注射用紫杉醇 脂质体脂质体 商品名商品名- -力扑力扑 素素 135-175mg/m2135-175mg/m2，注入，注入250-250- 500ml500ml葡萄糖溶液中，静脉葡萄糖溶液中，静脉 滴注滴注3 3小时。小时。 中性粒细胞减少过敏反应低血压和心动过缓中性粒细胞减少过敏反应低血压和心动过缓 神经毒性肌肉痛神经毒性肌肉痛/ /关节痛关节痛ALTALT，ASTAST，ALPALP增高增高 恶心恶心/ /呕吐、腹泻和口腔粘膜炎注射局部反应呕吐、腹泻和口腔粘膜炎注射局部反应 脱发脱发 多西他赛注射多西他赛注射 液液 商品名商品名- -泰索泰索 帝帝

18、 多西他赛的推荐剂量为多西他赛的推荐剂量为70-70- 75mg/m275mg/m2， 静脉滴注静脉滴注1 1小时，小时， 每三周一次。每三周一次。 中性粒细胞减少过敏反应低血压和心动过缓中性粒细胞减少过敏反应低血压和心动过缓 神经毒性肌肉痛神经毒性肌肉痛/ /关节痛关节痛ALTALT，TbilTbil增高恶增高恶 心心/ /呕吐、腹泻注射局部反应皮肤反应：红斑，呕吐、腹泻注射局部反应皮肤反应：红斑， 皮疹皮疹体液潴留，心包积液、腹水等体液潴留，心包积液、腹水等 注：注射用紫杉醇注：注射用紫杉醇 （白蛋白结合型）无需做预处理，其他类型治疗前应用地塞米松，苯海拉明（白蛋白结合型）无需做预处理，其

19、他类型治疗前应用地塞米松，苯海拉明 预防过敏反应和体液潴留。预防过敏反应和体液潴留。 紫杉醇类紫杉醇类 埃博霉素类埃博霉素类 v埃坡霉素（埃坡霉素（epothilone，Epo）是纤维素堆囊菌（）是纤维素堆囊菌（ Sorangium cellulosum）分泌的一类）分泌的一类16元环的内元环的内 酯类化合物。作用机制类似于紫杉醇，但结构简单酯类化合物。作用机制类似于紫杉醇，但结构简单 、易于合成且水溶性好等受到人们的关注。、易于合成且水溶性好等受到人们的关注。 v20072007年年1010月月1616日，美国日，美国FDAFDA批准埃博霉素的内酰胺类似物批准埃博霉素的内酰胺类似物伊伊 沙匹

20、隆沙匹隆(Ixabepilone)(Ixabepilone)在美上市，用于治疗乳腺癌在美上市，用于治疗乳腺癌 。 v伊沙匹隆伊沙匹隆剂量为剂量为40mg/m240mg/m2， 静脉滴注静脉滴注3 3小时以上，小时以上， 每每3 3周给周给 药药1 1次。某些患者转氨酶，转氨酶，或胆红素升高时应减少次。某些患者转氨酶，转氨酶，或胆红素升高时应减少 剂量。使用前需服用拮抗剂以预防过敏反应。剂量。使用前需服用拮抗剂以预防过敏反应。 埃博霉素类埃博霉素类 v最常见的不良反应最常见的不良反应 v是外周感觉神经病变，疲劳乏力，肌肉是外周感觉神经病变，疲劳乏力，肌肉/ /关节痛，脱发，关节痛，脱发， 恶心，

21、呕吐，腹泻，口腔炎恶心，呕吐，腹泻，口腔炎/ /黏膜炎，以及肌肉骨骼疼痛（黏膜炎，以及肌肉骨骼疼痛（ 20%20%） 。 v发生在联合治疗：手足综合征，厌食，腹痛，指甲疾病，发生在联合治疗：手足综合征，厌食，腹痛，指甲疾病， 便秘（便秘（20%20%） 。 v与药物有关的血液异常：包括中性粒细胞减少，白细胞减与药物有关的血液异常：包括中性粒细胞减少，白细胞减 少，贫血，血小板减少症（少，贫血，血小板减少症（40%40%）。）。 埃博霉素类埃博霉素类 毒理学研究毒理学研究 v体外人淋巴细胞试验未见致畸作用，微生物诱导实验未见诱体外人淋巴细胞试验未见致畸作用，微生物诱导实验未见诱 导突变作用导突变

22、作用 v小鼠每日剂量小鼠每日剂量0.625mg/kg0.625mg/kg可出现致畸作用，每日剂量可出现致畸作用，每日剂量 0.2mg/kg0.2mg/kg对生殖系统无影响。对生殖系统无影响。 v小鼠单剂量小鼠单剂量静注静注60-180mg/m2,5-1460-180mg/m2,5-14天后死亡。毒性主要表现天后死亡。毒性主要表现 在胃肠、骨髓、淋巴、外周神经及雄性生殖系统。在胃肠、骨髓、淋巴、外周神经及雄性生殖系统。 v狗狗静注静注100mg/m2,100mg/m2,可出现明显毒性，包括严重的胃肠毒性及可出现明显毒性，包括严重的胃肠毒性及3 3 天后死亡病例出现。天后死亡病例出现。 埃博霉素类

23、埃博霉素类 公司名称公司名称药物名称药物名称 施贵宝公司施贵宝公司埃博霉素埃博霉素B的半合成类似物的半合成类似物BMS- 310750 诺华公司（诺华公司（Novartis）埃博霉素埃博霉素B和和ABJ879 罗氏（罗氏（Roche）公司）公司埃博霉素埃博霉素D(KOS-862和和KOS-1584) 拜耳先灵（拜耳先灵（Bayer Schering）公司）公司Sagopilone (ZK-EPO) 目前进入临床试验的几种埃博霉素类化合物有：目前进入临床试验的几种埃博霉素类化合物有： 正在试验治疗肺癌、胰腺癌、肾癌、肝癌、淋巴癌、结肠癌、卵巢癌和前列腺癌等正在试验治疗肺癌、胰腺癌、肾癌、肝癌、淋

24、巴癌、结肠癌、卵巢癌和前列腺癌等 适应症的临床效果。适应症的临床效果。 埃博霉素类埃博霉素类 v长春碱类：作用于微管蛋白，干扰蛋白质代谢，抑制长春碱类：作用于微管蛋白，干扰蛋白质代谢，抑制RNA多多 聚酶的活性，抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜的聚酶的活性，抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜的 运转。运转。 v代表药物：长春新碱、长春地辛、长春瑞滨代表药物：长春新碱、长春地辛、长春瑞滨 长春碱类长春碱类 名称名称用法用量用法用量不良反应不良反应 注射注射 用硫用硫 酸长酸长 春新春新 碱碱 成人剂量成人剂量12mg(或或 1.4mg/m2）年龄大于）年龄大于65 岁者，最大每次岁者，

25、最大每次1mg。 儿童儿童75gkg或或 2.0mg/m2,每周每周1次静脉次静脉 注射或冲入。注射或冲入。 剂量限制性毒性是神经系统毒性，主要引起外周神经症状，如剂量限制性毒性是神经系统毒性，主要引起外周神经症状，如 手指、神经毒性等，与累积量有关。足趾麻木、腱反射迟钝或消手指、神经毒性等，与累积量有关。足趾麻木、腱反射迟钝或消 失，外周神经炎。腹痛、便秘，麻痹性肠梗阻偶见。运动神经、失，外周神经炎。腹痛、便秘，麻痹性肠梗阻偶见。运动神经、 感觉神经和脑神经也可受到破环，并产生相应症状。骨髓抑制感觉神经和脑神经也可受到破环，并产生相应症状。骨髓抑制 和消化道反应较轻。有局部组织刺激作用，药液

26、不能外漏，否和消化道反应较轻。有局部组织刺激作用，药液不能外漏，否 则可引起局部坏死。可见脱发，偶见血压的改变则可引起局部坏死。可见脱发，偶见血压的改变 注射注射 用硫用硫 酸长酸长 春地春地 辛辛 单 一 用 药 每 次单 一 用 药 每 次 3mg/m2，每周，每周 一次，连续用药一次，连续用药 3次为一周期。次为一周期。 生理盐水溶解后生理盐水溶解后 缓慢静脉注射，缓慢静脉注射， 亦可溶于亦可溶于5%葡葡 萄糖缓慢静脉滴萄糖缓慢静脉滴 注 （注 （ 6 1 2 小小 时）。时）。 骨髓抑制：最常见的为白细胞降低，其次为血小板降低，骨髓抑制：最常见的为白细胞降低，其次为血小板降低， 对对血

27、红蛋白血红蛋白有一定影响。有一定影响。 胃肠道反应：轻度食欲减胃肠道反应：轻度食欲减 低，低，恶心和呕吐恶心和呕吐。 神经毒性：可逆性的神经毒性：可逆性的末梢神经炎末梢神经炎较较 长春新碱轻，可有长春新碱轻，可有腹胀腹胀、便秘便秘。 有生殖毒性和致畸作有生殖毒性和致畸作 用：孕妇不宜使用。用：孕妇不宜使用。 有局部组织刺激反应：可引起有局部组织刺激反应：可引起静静 脉炎脉炎，应避免漏出血管外和溅入眼内。，应避免漏出血管外和溅入眼内。 注射注射 用酒用酒 石酸石酸 长春长春 瑞滨瑞滨 静脉注射。首次剂量静脉注射。首次剂量 2.5mg，最大量，最大量5mg， 以每分钟以每分钟12mg速度注速度注 入，根据需要及耐受程入，根据需要及耐受程 度度5分钟重复一次，总量分钟重复一次，总量 不超过不超过1015mg。 神经系统：因脂溶性及较易透入中枢神经系统，故该系统不良神经系统：因脂溶性及较易透入中枢神经系统，故该系统不良 反应较多。疲乏和眩晕占反应较多。疲乏和眩晕占10%，抑郁占，抑郁占5%，其他有头痛、失眠、，其他