常见化疗辅助用药

1、肿瘤化疗辅助用药研究进展冯奉义 中国医学科学院肿瘤医院随着化疗在肿瘤治疗中地位的提高及越来越多新化疗药物的应用， 人们对化疗不良反应 的认识也更加深刻。 化疗的不良反应可以长期或暂时影响患者的生活质量， 可能限制治疗的 剂量及疗程， 严重者有时还会危及生命。 近年来， 化疗辅助药物的发展对化疗疗效的提高及 不良反应的减少作出了巨大的贡献。一.5-羟色胺 3（5-HT3 ）受体拮抗剂化疗引起的恶心、 呕吐是癌症患者最为恐惧的不良反应， 对恶心、 呕吐控制不足会产生 一系列相关的并发症。 化疗引起的恶心、 呕吐可分为急性反应、 延迟性反应和预期性反应三 类。已有多种药物用于化疗引起的恶心、呕吐的控

2、制，如吩噻嗪类、多巴胺拮抗剂、抗组胺 药等。自1987年开发出第一代高选择性5-HT3受体拮抗剂恩丹西酮 （Ondansetron,枢复宁）以来，一批 5-HT3 拮抗剂的衍生物相继问世，如格拉司琼（ Gramisetron ， 康泉，凯特瑞）、 托烷司琼（Tropisetron，呕必停）、拉莫司琼（Ramosetron、，奈西雅）、阿扎司琼（Azasetron, 苏罗同）和尚未在中国上市的 Dolasetrone 等。1. 药理学及作用机制细胞毒性化疗药物引起的恶心、 呕吐主要由这些药物导致消化道黏膜损伤开始， 尤其是 回肠黏膜的损伤。黏膜损伤导致肠上皮嗜铬细胞释放 5-HT ，刺激传入迷走

3、神经的 5-HT3 受 体，从而兴奋呕吐中枢引起呕吐反应，或通过兴奋化学感受器传递至呕吐中枢引起呕吐。5-HT3 受体拮抗剂主要通过竞争性地阻断消化道黏膜释放出的 5-HT 与 5-HT3 受体结合，从 而具有抗呕吐的作用。利用放射性配体的研究证实，所有 5-HT3 受体拮抗剂均可选择性地与 5-HT3 受体相结 合，恩丹西酮、格拉司琼、托烷司琼可直接与 5-HT3 受体相结合，而且与 5-HT1 、 5-HT2 、 多巴胺 D1 、 D2 型受体、毒蕈碱受体及组胺 H1 受体均无结合。 有研究表明， 托烷司琼与 5-HT4 受体有较弱的结合力。 比较恩丹西酮和格拉司琼与 5-HT3 受体的结

4、合力发现， 后者对 5-HT3 受体有更强的结合。下表简略列出了几种 5-HT3 受体拮抗剂的药代动力学特点。几种药物 口服的生物利用度均高于50%，因此口服应用也是一种较好的途径。这类药物多经肝脏代谢，因此肝功能不良的患者对药物的清除能力有影响。表 1 5-HT3 受体拮抗剂的药代动力参数 参数 恩丹西酮 格拉司琼 托烷司琼 健康志愿者Cmax 102-107ng/ml 57-64.3ng/ml 82ng/ml（剂量） （ 0.15mg/kg IV ）（ 40ug/kg IV ）（10mg IV）24.1-52.4ng/ml 3.6ng/ml（8mg PO）（1mg PO）CL 0.26-0

5、.38L/h/kg 0.44-0.79L/h/kg 0.96L/h/kg（剂量） （ 0.15mg/kg IV ）（ 40ug/kg IV ） （主要代谢物）0.25-0.40L/h/kg 0.41L/h/kg 0.2L/h/kg（8mg PO）（1mg PO）（较少代谢物）T1/2 3.1-6.2 小时 6.2小时 7-9小时（8mg PO）（1mg PO）（主要代谢物）癌症患者CL 无报道 0.38L/h/kg 无报道（剂量） （ 40ug/kg IV ）0.52 L/h/kg（1mg BID PO ）T1/2 无报道 9.0 小时 无报道（剂量） （ 40ug/kg IV ） 口服生物利

6、用度 56% 无报道 52-66% 蛋白结合率 70-76% 65% 59-71% 尿中排出原形药物 5% 12% 21-39% 老人中 CL 下降 是 是 否 肝功不良 CL 下降 是 是 是 肾功不良 CL 下降 无报道 否 是 CL 清除率； Cmax 血浆峰浓度； IV 静脉注射； PO 口服； T1/2 消除相半衰期2、临床应用多数研究证明， 5-HT3 受体拮抗剂在防治化疗所致急性呕吐方面有效率高、耐受性好， 因此目前被大多数医生作为治疗急性呕吐的常用药物。 但是在临床应用中， 多种因素可以影 响止吐药物的疗效， 如化疗药物致吐性的强弱、药物的剂量、 用法，患者方面的因素包括既 往

7、是否接受过化疗、年龄、性别、酗酒史等。化疗药物中，顺铂（DDP ）是最强的致吐药物， DDP 单次剂量超过 50mg/m2 时，不用止吐药的患者中 90%会出现急性呕吐。（ 1）中度致吐性药物所致恶心呕吐的治疗5-HT3 受体拮抗剂对中度致吐性药物所引起的恶心呕吐均明确有效。单药应用时，Dolasetrone 的完全控制率为 44-83%，恩丹西酮的完全控制率为50-89%，格拉司琼为50-76%，托烷司琼为 75%左右。 但由于判定有效的标准不同， 很难将不同研究的结果进行直 接比较。周际昌等在 193 例患者中进行了一项开放的、 多中心的研究探讨了恩丹西酮预防非顺铂 所致呕吐的疗效。所有患

8、者化疗前20分钟静脉注射恩丹西酮8mg，化疗后口服恩丹西酮片剂4mg,每日二次，共一日。结果单用恩丹西酮对化疗所致的急性呕吐的有效率为93.3%（其中完全缓解率为 86.0%），第 1-5 天止吐的有效率分别为93.3%、94.8%、96.9%、99.5%和99.5%，提示单用恩丹西酮对预防非顺铂引起的呕吐疗效较高，而且对延迟性呕吐也有很好 的疗效。Perez等进行了一项大宗、随机、双盲的对照研究探讨了静脉应用格拉司琼（10/kg ）及恩丹西酮（32mg）预防环磷酰胺、阿霉素治疗初治乳腺癌患者的疗效。二药的完全控制 率分别为 58%和 62%，但恩丹西酮在 24 小时内控制恶心呕吐方面略好于格

9、拉司琼（ 48%和 39%）， 48 小时再评价二药的疗效结果无差异（23%和 28%）。另一项研究对比了 口服恩丹西酮（ 8mg/d ）或格拉司琼（1mg/d ）治疗中度致吐性化疗 所致的恶心呕吐。 止吐药均在化疗前 1 小时应用。 在预防急性呕吐方面， 格拉司琼的有效率 稍高一些，完全控制率及减少恶心的发生率方面均优于恩丹西酮（P0.05）。提示二药对急性胃肠反应 的疗效相似，并且对第 2、3 天胃肠反应的控制率也相当。Navari 等进行了一项双盲、 随机、平行对照的研究对比了格拉司琼和恩丹西酮在初治患者中的疗效。格拉司琼10ug/kg或40ug/kg，单次静脉注射；恩丹西酮0.15mg

10、/kg，化疗前30分钟、疗后 4小时、8小时各静脉注射一次。 二组的有效率分别为 47%（格拉司琼 10ug/kg）、 48% （格拉司琼40ug/kg ）和51% （恩丹西酮）。另一项研究对比了口服格拉司琼和静脉应 用恩丹西酮在1054例接受DDP为0mg/m2化疗患者中的疗效。结果表明，单次口服格拉司 琼2mg与单次静脉应用恩丹西酮 32mg的总有效率相似（55%和58%）。本研究证实，对强 致吐性药物所引起的急性呕吐反应，口服应用 5-HT3 受体拮抗剂与静脉用药同样有效。（ 3）延迟性反应的治疗5-HT3 受体拮抗剂对多数化疗药物引起的急性呕吐反应疗效较好，大约可使80-90%的急性呕

11、吐得到缓解， 但对延迟性呕吐控制的有效率仅在 50%以下。 意大利止吐研究组对比了 恩丹西酮单用或合用地塞米松对延迟性呕吐的作用。结果表明，在化疗的第2-5天，单用地塞米松对中度致吐性药物引起的延迟性恶心呕吐也能取得与恩丹西酮同样的作用。并且通过对患者反应的分析表明，控制延迟性恶心呕吐最好的办法是控制好急性恶心呕吐。Lofter 等进行了一项双盲、随机研究对比了 Dolasetrone 与恩丹西酮对中度致吐药物引起延迟性呕吐 的控制。结果表明，化疗 24小时后，二组的完全控制率分别为57%和67% （P=0.013），但第 7 天时，再评价二组的有效率基本相似。（ 4）与地塞米松合用单用 5-

12、HT3 受体拮抗剂虽然能够取得较好的疗效，但尚不能完全满意地控制化疗引起 的消化道反应。 与地塞米松合用通常可提高这类药物的有效率。 地塞米松是一种肾上腺皮质 激素，其止吐作用的机制不明，认为可能通过干扰胶质细胞中前列腺素中介过程而起作用。 徐兵河等进行了一项多中心的研究，在 773例患者中对比了恩丹西酮单用或恩丹西酮与地塞米松合用预防顺铂所致呕吐的疗效。单用恩丹西酮组的 330例患者中， 急性呕吐控制的有效率为 86.7%，而联合用药组的 443 例患者中，有效率为 94.8% （P0.0001） 。这一结果提示 联合用药对急性呕吐的控制率明显优于单用恩丹西酮治疗。3. 不良反应总的来看，

13、5-HT3 受体拮抗剂的耐受性良好， 而且最重要的一点是这类药物没有椎体外 系反应。最常见的不良反应包括头痛、便秘、腹泻、镇静、轻度的转氨酶升高等。过量可能 出现幻视和血压升高。也有引起一过性心电图改变的报道。二. 造血细胞集落刺激因子（ CSFs）1985 年 Welte.K 成功地从人膀胱癌细胞株 5637 的培养上清液中纯化并精制出 G-CSF （hG-CSF） ，然后 Welte.K 与美国的 AMGEN 公司的 又进一步确定这种 hG-CSF 的 N 段氨基酸排列顺序，将来源于 5637 细胞株的 hG-CSF 基因克隆化，采用基因工程技术 将该基因插入大肠杆菌成功地泶锍鰄G-CSF

14、 （rhG-CSF）而开发出rhG-CSF （ Filgrastin,惠尔血）。该药 1991 年美国 FDA 批准上市， 1 993年在我国上市。 hG-CSF 由中华仓鼠卵巢细 胞（CHO细胞）产生的rhG-CSF来源于人口腔底细胞的基因（Granocyte，格拉诺塞特）是一种含有 174 个氨基酸的糖蛋白,其氨基酸序列和糖链组分与人体 G-CSF 相同, 1991 年日 本批准上市, 1994 年在我国上市。1.CSFs的生物学功能及药理作用机体各种血细胞都是从全能（或多能）干细胞分化而来,它们的增殖、分化、分布和 功能受到多种细胞因子的调控, 这样机体在正常情况下才能保持各类血细胞水平

15、的相对稳定。 CSFs 是造血系统中细胞成熟、分化的重要调控因子，对髓系细胞的发育和分化非常 重要。 CSFs 是作用于造血细胞的糖蛋白，它与特殊的细胞表面受体结合，刺激细胞增殖、 促进分化及一些终末细胞功能活化。肿瘤化疗中应用的 CSFs主要是粒细胞和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（G-CSF、GM-CSF），已广泛地应用于肿瘤的常规治疗中。主要产生G-CSF的细胞是单核巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞，产生GM-CSF 的细胞是 T 细胞、单核巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞。这些细胞受到抗原刺激如细菌感染可诱导产生G-CSF 和GM-CSF。 G-CSF 能特异地作用于粒细胞巨噬细胞的前驱细胞

16、（ CFU-GM ），促进其增殖分 化，不仅能增加中性粒细胞的数目， 还作用于成熟的中性粒细胞， 促进其从骨髓向外周释放， 增强其游走、吞噬及杀菌能力。 GM-CSF 除对中性粒细胞的作用与 G-CSF 大致相同外，还 能增强嗜酸性粒细胞的吞噬能力。2.临床应用（ 1）预防常规剂量化疗所致的中性粒细胞减少 对于初次接受细胞毒性药物化疗的患者，如果预期化疗后患者可能出现中性粒细胞减 少，则应用CSFs可使这种并发症发生率下降50%。但对骨髓抑制较轻，不会出现发热性中性粒细胞减少的患者，预防性应用CSFs则没有多大价值。这种应用方法称为一级预防。对初治的肿瘤患者，一级预防不应作为常规用药。对于经历

17、过发热性中性粒细胞减少的患者，预防性应用CSFs称为二级预防，它能显著降低再次出现发热性中性粒细胞减少的发生率， 同时， 也不会因骨髓抑制减少药物剂量或使 化疗延期。Crawford 等对接受 CAE 方案（环磷酰胺、阿霉素和足叶乙甙）化疗的小细胞肺癌患者 进行筛选，给第一周期化疗后出现发热性中性粒细胞减少的患者在下一周期化疗后预防性应 用G-CSF，结果第二周期的中性粒细胞减少的持续时间明显缩短（第一周期为6天，第二周期为 2.5天），而且由于中性粒细胞减少引起发热的比例也从100%下降到 23%。冯奉仪等采用多中心、随机分组、自身交叉对照的方法在57 例肿瘤患者中进行了GM-CSF 预防化

18、疗引起白细胞减少的研究。结果显示， GM-CSF 治疗组与对照组相比，白细 胞减少的持续时间明显缩短（6天和13天，P0.001），中性粒细胞减少的时间也明显缩短（4天和9天，P300-600mg/m2 时， 会出现神经毒性， 有时是不可逆的。 DDP 引起的耳 毒性主要表现为高频听力丧失， 约 30%的患者会出现这种毒性反应。但目前的研究尚不足以证明氨磷汀能够减轻这二种毒性反应。因此并不支持氨磷汀用以预防DDP 和紫杉类药物引起的神经毒性和耳毒性。3.不良反应 总的来说耐受性良好。主要的不良反应为低血压。发生低血压的机制尚不清楚，仅有 5%以下的患者由于低血压需要降低药物剂量。其它不良反应包

19、括恶心、呕吐、头晕、热感、 轻度嗜睡、 口中有金属味，偶有过敏反应。也有一过性低钙血症的报道，可能是由于氨磷汀 对甲状旁腺素的抑制以及直接抑制骨吸收的作用导致的。4用法用量氨磷汀的推荐剂量为 910 mg/m2 ，溶于 0.9%的氯化钠溶液。这种配制好的溶液在室温 中可稳定 6 小时，在冷藏条件下稳定 24小时。于化疗前 30分钟，静脉滴注 15分。由于可 能会出现低血压，因此患者应在输注过程中保持卧床，并每隔 3-5 分钟测血压一次。如果患 者的血压明显下降或出现相关症状，应立即停止输注。低血压一般发生在输注将近结束时， 停药同时维持补液， 患者的血压大多会自行恢复。 由于氨磷汀有胃肠道反应

20、， 疗前可应用止 吐药物。四. 双膦酸盐 骨转移在晚期恶性肿瘤中颇为常见，常导致病人出现顽固性疼痛、功能障碍、病理性骨折、 脊髓压迫及高钙血症等一系列问题， 严重影响患者生活质量。 对骨转移患者的治疗， 目前临 床上除了常规的抗肿瘤治疗（化疗、放疗、同位素治疗）外，双膦酸盐类药物也是常用的药 物之一。肿瘤骨转移主要是破骨细胞的骨吸收， 大多表现为溶骨性病变， 即使是成骨性骨转移也是首 先由破骨细胞通过破坏骨表面准备位点， 为成骨细胞提供构建肿瘤的基础。 骨转移剧烈疼痛 是由于肿瘤相关因子释放使破骨细胞活性增高，形成溶骨性骨质破坏，肿瘤分泌前列腺素、 乳酸、白介素 II 及肿瘤坏死因子等一些疼痛

21、介质及肿瘤侵犯骨膜、周围神经、软组织所致， 其中破骨细胞的激活起了关键的作用。1.药理作用双磷酸盐是内源性的焦磷酸盐类似物， 以一个碳原子取代了中间的氧原子。 这种碳原子的取 代使该化学物能够抵抗水解， 并允许另外两条不同结构的侧链的连接。 其中一条侧链通常包 括部分羟基， 可使钙离子晶体与骨质无机物高度亲和， 另一条侧链的差别使不同的双磷酸盐 抗骨吸收的能力不同。新一代双磷酸盐类药物，如Ibandronate 和 Zoledronate 比起老的同类药物，如 Etidronate 其作用强 10000至 100000 倍。双磷酸盐与骨有高度亲和力， 并能优先被转运到骨形成或吸收加速的部位，

22、一旦沉积到骨表 面，就会被具有破骨作用的破骨细胞摄取。 它能抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏， 因此， 能阻止肿瘤引起的溶骨性病变、 减少骨吸收、 减轻疼痛及由骨转移所致的高钙血症及其它并 发症。目前还认为肿瘤细胞导致骨质破坏， 而破坏的骨质释放的细胞因子或生长因子又能刺 激肿瘤细胞的活性和生长。 双膦酸盐类药物能阻断这种作用， 减慢骨转移的发生和发展， 并 可导致某些肿瘤细胞的死亡。双磷酸盐对骨质疏松症也有一定疗效。2.临床应用世界各地有 7 种双磷酸盐类药物在不同情况下应用（见表2）。表 2 不同类型的双磷酸盐通用名 专用名 相对强度 * 目前状况Etidronate Didronel （

23、公司名） 1 FDA-O （PO ）Clodronate Bonefos 10 FDA-HC（氯磷酸钠） （骨磷） 正在进行已完成 III 期研究Tiludronate Skelid 10 FDA-OPamidronate Aredia 100 FDA-B&MM（IV）（帕米磷酸钠） （阿可达） FDA-HC（IV）Aledronate Fosamax 1000 FDA-O（PO）（阿伦磷酸钠） （固邦）Ibandronate Bondronat 10000 已完成 III 期研究（帮助力）Zoledronate 100000 正进行 III 期研究 缩写：FDA-, FDA批准用于；0,绝经

24、后骨质疏松症；PO, 口服；HC,高钙血症；B&MM , 有溶骨性病变的乳腺癌和多发性骨髓瘤* 与 Etidronate 的相对强度第一代双膦酸盐类药物羟乙膦酸钠（ Etidronate ）、氯屈膦酸钠（ Clodronate 骨膦）,第二代 双膦酸盐类药物帕米膦酸钠（ Pamidronate 阿可达、博宁）,大量的临床研究表明这类药物 在改善乳腺癌、 肺癌、前列腺癌骨转移和多发性骨髓瘤患者的疼痛、控制病情、预防骨转移 的并发症和提高生存质量方面起了较好的作用。 第一代双膦酸盐类药物不宜长期使用, 现已 逐渐被疗效更强、 在骨矿化上无副作用的第二代双膦酸盐类药物所替代。 第三代双膦酸盐类 药物

25、 Bondronat（ Ibandronate 帮助力）在国外已上市,它能显著降低恶性肿瘤骨转移的高钙 血症, 降低尿钙的吸收, 并可增加骨矿密度, 减少骨代谢紊乱。目前还可用于治疗绝经后妇 女骨质疏松。更新一代的双膦酸盐类药物英卡膦酸二钠（Incardronate）国内正在进行临床研究。在双磷酸盐类药物的应用过程中应注意以下几个问题：（1）双磷酸盐类药物对肿瘤患者的总生存率没有影响,对证实有明确骨破坏的患者应用双磷酸盐类药物对减少由于骨转移引起并发症有一定好处。对影像学证实有溶骨性骨转移的患者推荐使用双磷酸盐是基于设计严谨的随机对照研究的 结果。 所有研究均未能发现改善生存。 主要是减少骨骼

26、并发症如病理性骨折、 骨折或脊髓压 迫症,高钙血症。在接受化疗的女性乳癌患者中, Hortobagyj 等选择了至少有一处有溶骨病变的 382例患者, 随机接受帕米磷酸钠90mg，或静脉给予安慰剂，持续 2小时，每月1次，共12个月。在出现第一次骨骼并发症的时间方面,帕米磷酸钠组优于安慰剂（中位时间分别为13.1 月和 7.0月，P=0.005），发生任何骨骼并发症患者的比例（分别为43%和56% P=0.008）、疼痛程度改变（P=0.046）和体力状态评分（P=0.027）等方面，帕米磷酸钠组疗效均优于安慰剂组。 48%的患者完成 1 年的研究性治疗后,继续随机接受治疗最多达 2年。在总的

27、骨骼并发症方 面,帕米磷酸钠治疗组在15、 18、 21、 24 月时一直维持疗效优势。首次出现骨骼并发症的时间也显示了帕米磷酸钠组的优势（中位时间分别为7.0和13.9月，P0.001）。除了改善骨转移外,帕米磷酸钠不能延长生存。重要的是,长期用药未发现有预期之外的不良反应。两项随机分组研究证实了口服双磷酸盐治疗乳腺癌骨转移的价值。Patterson等进行了随机、双盲、安慰剂对照的研究, 观察口服氯磷酸钠 1600mg/d 与安慰剂对照治疗可评价的骨转移。 不同时进行全身治疗。 结果显示氯磷酸钠组疗效显著优于安慰剂组,在总的高钙血症发生事件（28/52 P0.01 ）、椎体骨折发生率 （84

28、/124 P0.025 ），椎体变形发生率 （168/252 P0.001 ） 等几方面，氯磷酸钠均显示出明显优势。Van Holten-Verzantvoort 等进行了开放的随机分组研究， 161 名骨转移患者随机口服帕米磷酸 钠或对照药物。帕米磷酸钠的初始剂量为 600mg/d ，但是由于发现入组的 81 名口服帕米磷 酸钠的患者中， 29名出现消化道毒性反应，将其减量为 300 mg/d 。帕米磷酸钠治疗组高钙 血症减少 65%，严重骨痛减少 30%，需要其它治疗（包括全身化疗和放疗）者减少35%。两组中位生存期在 24 个月时基本相似。因此，美国 FDA 已批准帕米磷酸钠用于临床。（

29、2）基于以上研究结果，美国临床肿瘤协会建议对经影象学检查证实有明确骨破坏的患者应用双磷酸盐类药物； 对仅有骨扫描异常， 而无影象学确诊的骨破坏， 或无局部疼痛的患者 没有充分理由建议应用这类药物； 对没有骨转移的患者， 即使出现骨外其它器官的转移， 也 不应使用双磷酸盐类药物。对仅有骨扫描异常而无 X 线片、断层 X 线片、 CT 或 MRI 证实有骨质破坏且无局部疼痛的 患者，此类临床情况尚未经研究，并将是临床研究的新热点，目前不赞成使用双磷酸盐。Kanis 等在 133 例复发乳腺癌但无骨转移证据的患者中进行了随机、双盲、安慰剂对照的临 床研究， 计划疗程为 3 年。氯磷酸钠组与安慰剂组相

30、比， 尽管前者骨转移患者数少于对照组 （15/19 ），但无统计学上的显著差异。Van HoltenVerzantvoort 等也对 124 例有高危因素 （局部晚期或骨外转移） 而无骨转移的乳 腺癌患者进行了口服帕米磷酸钠 300mg/d 与安慰剂对照的小样本研究，结果显示，出现第 一次影像学证实骨转移的时间和转移数目方面，二组无明显差异。（3）双磷酸盐在辅助治疗方面作用的研究结果尚不一致。对于任何期别的非骨性病变，无论其将来出现骨转移的危险性有多高，目前均不推荐应用双磷酸盐。双磷酸盐在辅助治疗预防骨转移方面的研究很多， 但结果却很不一致。 部分研究证实双磷酸 盐类药物对骨转移有预防作用，

31、但有些研究却得出了相反的结果， 因此双磷酸盐辅助性治疗 的好处尚不能确定，同时疗程也不清楚。（4）可用于多发性骨髓瘤的治疗。口服双磷酸盐可作为骨质疏松症的治疗。（5）双磷酸盐的应用还不能代替目前癌痛的标准治疗-止痛药物和局部放疗。 由于在对照研究中发现双磷酸盐对疼痛有轻度控制作用， 因此对于全身治疗或放疗后仍有疼痛的患者应用 双磷酸盐类药物。3. 不良反应双膦酸盐类药物有较好的耐受性，主要的副作用为体温增高、 流感样症状、 一过性疼痛、胃 肠道反应、 一过性肌病、 关节病等， 偶有注射部位的轻度反应。很少有患者因不良反应而中断治疗。未见到有长期的不良反应。对于多数有明确骨转移的癌症患者， 双磷酸盐类药物可提供有意义的支持治疗。 进一步的研 究应明确何时开始和停止治疗的临床指征， 用药的疗程， 明确其作为辅