《药用高分子》

1、1 低取代羟丙纤维素低取代羟丙纤维素 L-HPC 2 L-HPC R = H or CH2CH(CH3)OmH 3 低取代羟丙基纤维素是纤维素的低取代羟基低取代羟丙基纤维素是纤维素的低取代羟基 醚醚 低取代羟丙基纤维素低取代羟丙基纤维素(L-HPC)是中西药是中西药 片剂优良的赋形剂。它不仅可以大大片剂优良的赋形剂。它不仅可以大大 缩短片剂的崩解时问缩短片剂的崩解时问,有利于药剂的有有利于药剂的有 效释放效释放,充分发挥其疗效充分发挥其疗效;同时可以提高同时可以提高 药片硬度药片硬度,便于其贮存和运输，是制药便于其贮存和运输，是制药 行业不可缺少的辅料。行业不可缺少的辅料。 4 1、来源与制法

2、、来源与制法 低取代羟丙纤维素是含羟丙基取代基较低低取代羟丙纤维素是含羟丙基取代基较低 的的HPC，L-HPC的取代基含量为的取代基含量为5%16%， 约相当取代摩尔数约相当取代摩尔数0.10.2。 制法：本品是由碱性纤维素与环氧丙烷，制法：本品是由碱性纤维素与环氧丙烷， 在高温高压下反应而制得。在高温高压下反应而制得。 反应结束后，反应结束后， 中和，重结晶，洗涤，粉碎即得。中和，重结晶，洗涤，粉碎即得。 5 2、性质 本品为白色或类白色纤维状或颗粒状粉末，本品为白色或类白色纤维状或颗粒状粉末， 无味，无臭或微有异臭且无味。平均粒子无味，无臭或微有异臭且无味。平均粒子 大小不同、等级不一，其

3、一些大小不同、等级不一，其一些 粉体学性质粉体学性质 也不同，大粒子崩解性好，小粒子有较强也不同，大粒子崩解性好，小粒子有较强 结合性。结合性。 松密度：约为松密度：约为0.46g/cm30.46g/cm3 轻敲密度：约为轻敲密度：约为0.570.65g/cm30.570.65g/cm3 6 L-HPCL-HPC在水和有机溶剂中不溶，但在水中可在水和有机溶剂中不溶，但在水中可 溶胀，这是它的突出特点。溶胀，这是它的突出特点。L-HPCL-HPC的溶胀性的溶胀性 随取代基的增加而提高随取代基的增加而提高 溶于溶于NaOHNaOH溶液溶液(1 in 10) (1 in 10) 形成粘性溶液形成粘性

4、溶液 由于它的粉末有很大的表面积和孔隙度，由于它的粉末有很大的表面积和孔隙度， 故加速了吸湿速度，增加了溶胀性，用于故加速了吸湿速度，增加了溶胀性，用于 片剂时，使片剂易于崩解片剂时，使片剂易于崩解 它的粗糙结构与药粉和颗粒之间有较大的它的粗糙结构与药粉和颗粒之间有较大的 镶嵌作用，使黏结强度增加，从而提高片镶嵌作用，使黏结强度增加，从而提高片 剂的硬度和光泽度剂的硬度和光泽度 7 L-HPCL-HPC主要在片剂中用作崩解剂及湿法制粒主要在片剂中用作崩解剂及湿法制粒 的粘合剂，也可用于直接压片制备的快速崩的粘合剂，也可用于直接压片制备的快速崩 解剂。解剂。 一般一般L-HPCL-HPC在处方中

5、用量为在处方中用量为5-255-25 也可用于快速崩解片中（直接压片）也可用于快速崩解片中（直接压片） 3、应用 8 低取代羟丙纤维素（低取代羟丙纤维素（LHPC）主要作片剂）主要作片剂 崩解剂和粘合剂，用低取代羟丙纤维素作崩解剂和粘合剂，用低取代羟丙纤维素作 粘合剂、崩解剂的特点是：容易压制成型，粘合剂、崩解剂的特点是：容易压制成型， 适用性较强，特别是不易成型，塑性和脆适用性较强，特别是不易成型，塑性和脆 性大的片子，加入低取代羟丙纤维素就能性大的片子，加入低取代羟丙纤维素就能 提高片剂的硬度和外观的光亮度还能使片提高片剂的硬度和外观的光亮度还能使片 剂崩解迅速，即使片子的硬度达到剂崩解迅

6、速，即使片子的硬度达到13kg不不 碎，崩解也只需十几分钟，提高片子内在碎，崩解也只需十几分钟，提高片子内在 质量，并提高疗效；用低取代羟丙纤维素质量，并提高疗效；用低取代羟丙纤维素 制得的片剂长期保存崩解度不受影响。制得的片剂长期保存崩解度不受影响。 9 作片剂粘合剂，湿法制粒时一般加作片剂粘合剂，湿法制粒时一般加520%520%， 粉末直接压片时用量粉末直接压片时用量520%520%，作片剂崩解剂，作片剂崩解剂， 用量用量210%210%，一般为，一般为5%5%，内加和外加均可，内加和外加均可， 视具体处方而定。视具体处方而定。 低取代羟丙纤维素（低取代羟丙纤维素（L LHPCHPC）也可

7、作为食）也可作为食 品添加剂，在食品工业中用作乳化剂、稳品添加剂，在食品工业中用作乳化剂、稳 定剂、助悬剂、增稠剂、成膜剂，用于饮定剂、助悬剂、增稠剂、成膜剂，用于饮 料、糕点、果酱等的制造。料、糕点、果酱等的制造。 低取代羟丙纤维素（低取代羟丙纤维素（L LHPCHPC）还用于日化）还用于日化 工业，用作霜剂、香波、乳液等化妆品的工业，用作霜剂、香波、乳液等化妆品的 制造。制造。 10 4 4、安全性、安全性 一般认为低取代羟丙纤维素是无毒、无刺一般认为低取代羟丙纤维素是无毒、无刺 激性的辅料。激性的辅料。 动物毒性试验表明，大鼠口服动物毒性试验表明，大鼠口服6g/(kg.d)6g/(kg.

8、d)超超 过六个月没有不良作用。家兔和大鼠口服过六个月没有不良作用。家兔和大鼠口服 5g/(kg.d)5g/(kg.d)未见有致畸作用。未见有致畸作用。 大鼠口服大鼠口服LD50 15g/kgLD50 15g/kg 11 （九）羟丙甲纤维素（九）羟丙甲纤维素 1 来源与制法 羟丙甲纤维素（HPMC）是纤维素的部分甲基和 部分聚羟丙基醚，它的主链化学结构式如下图，其中 n为平均取代摩尔数。 12 HPMC的甲基取代度为1.02.0，羟甲基平均 取代摩尔数为0.10.34.美国NF和日本JP收载4种 级别型号，它们的取代基含量见表， 其相对分子 质量在1000015000间。 13 HPMC的制法

9、 以棉绒为原料,置于40-60的40%-50%NaOH溶 液浸泡，使其充分膨化，压榨过剩的氢氧化钠并除 去水分，制得碱纤维素，将碱纤维投入高压反应釜， 依次加入环氧丙烷和氯甲烷，在50-80醚化5h， 得粗品。然后在60-90的热水中反复洗净反应副 产物氯化钠及甲醇，过滤，干燥，粉碎成细粉。利 用HPMC在水中可溶在温水中不容的性质可以将副 产物角完全分离制得较纯净的产品。 C6H7O2(OH)3n nxNaOH+nxCH3Cl+nyC3H6O C6H7O2(OH)3-x-yOCH3(OC3H6OHy)n 14 2 性质性质 外观：白色或类白色粉末。 熔点：190-200 炭化温度：225-2

10、30 玻璃化转化温度：170-180 松密度：0.341g/cm3 轻敲密度：0.557g/cm3 溶解性能：溶于冷水及部分溶剂，如适当比例的 乙醇/二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷、水/乙醇等。不 溶于三氯甲烷、乙醇、乙醚中。 15 8 黏度：用有机溶剂配制的羟丙甲纤维素溶液一般较 黏，随着浓度的增加，溶液黏度也随之增加。并且 当HPMC标称黏度增大时，溶液浓度的变化对黏度 的影响越来越明显。 16 9 吸湿性：在25及相对湿度为80%时，平衡吸湿 量为13%，HPMC在干燥环境下非常稳定。 HPMC随甲氧基含量减少、凝胶点升高、溶解度 下降，表面活性也下降。 17 3应用应用 低黏度级水溶液: 2

11、%-10% 薄膜包衣材料 高黏度有机溶剂溶液： 2%-5% 片剂粘合剂 10%-80% 阻滞水溶性药物释放的骨架 羟丙甲纤维素形成的溶液比较澄清，只有极少量不分 散性纤维素存在，因此 0.45%-1.0% 滴眼剂和人工泪液的增稠剂或隐形 眼镜的湿润剂。 也可用于局部用制剂：凝膏的保护胶体、乳剂 的稳定剂、塑性绷带的胶黏剂。 18 羟丙甲纤维素的水溶液有抗酶作用，在长期贮 藏过程中能保持较好的稳定性，但是，其水溶液 易受微生物的清晰，因此贮藏时应加入防腐抑菌 剂。 当羟滴眼剂中丙甲纤维素在眼科作为增粘剂时， 通常加入苯扎氯铵作为防腐剂。水溶液可热压灭 菌。 19 4 安全性 健康危害：HPMC为

12、无毒、安全的药用辅料，口服 不吸收，过量口服可致泻，无刺激性，不增加食物 的热量。 环境影响：避免任意抛撒使粉尘飞扬造成空气污染。 物理及化学性危害：避免与火源接触，在密闭环 境中应避免形成大量的粉尘，防止爆炸性危害。 运储事项:注意防晒防雨防潮，避直接光照，密封 于干燥处存放。 小鼠LD50(腹膜内注射)：5g/kg，大鼠LD50(腹膜内 注射)：5.2g/kg 20 羟丙甲纤维素酞酸酯（羟丙甲纤维素酞酸酯（p151） 1.来源与制法来源与制法 来源来源：羟丙甲纤维素酞酸酯是羟丙甲纤维素酞酸酯是HPMC的酞酸半酯。不同规格的酞酸半酯。不同规格 的的 HPMCP含有甲氧基、羟丙氧基和羧苯甲酚基

13、百分比见表含有甲氧基、羟丙氧基和羧苯甲酚基百分比见表 (书书) 制法制法：HPMCP是是HPMC与酞酸在冰醋酸中，以无水醋酸钠为与酞酸在冰醋酸中，以无水醋酸钠为 催化剂酯化而得催化剂酯化而得 HPMCP 21 它的型号命名是在HPMCP后附上6位数的标号，分别表示不 同取代基百分含量范围的中值，前两位数表示甲氧基，中间 两位数表示羟丙基，后面两位数表示酞酚基。HPMCP的分 子量在2-20万。美国NF和日本药典收载本品，它的主链化 学结构式见图。 HPMCP 22 2.性质： (1) 溶解性及吸水性 HPMCP不溶于水和酸性溶液，不溶于己烷，但易溶于丙酮/甲醇、 丙酮/乙醇（95/5）或甲醇/

14、氯甲烷混合液(1/l，W/W)，在pH为 5.0-5.8以上的缓冲液中能溶解。HPMCP化学与物理性质稳定， 与醋酸纤维素酞酸酯相比，在50放置长时间，游离酞酸的含量 很低，经30天，最大含量为3.15%，而醋酸纤维素酞酸酯达 1268%，在弱碱性溶液中(NaHCO3，1.5%溶液)，经70h， HPMCP只检出酞酸1.13%，而醋酸纤维素酞酸酯在同条件下， 达到3.45%。 在室温条件下，HPMCP吸收水分2%-5%，在25和相对湿度为 80%时，平衡吸水量为11%。 HPMCP 23 (2)物理性质：HPMCP为白色或米黄色的片状物或颗粒， 无臭，微有酸味或异味，有潮解性，熔点150，玻璃

15、化 转变温度在133-137。 (3)膜透过性 HPMCP的软化点200-210。 HPMCP220824为246g/(m2d)；。HPMCP22084的抗拉 强度为7.71kg/m2，伸长率为6.1%； HPMCP200731为213 g/(m2d) HPMCP200731的抗拉强 度为7.9kg/m2，伸长率为5.6%。 HPMCP 24 HPMCP 25 3、应用 (1)HPMCP是性能优良的新型薄膜包衣材料。因HMCP无味， 不溶于唾液，故可用作薄膜包衣以掩盖片剂或颗粒的异味 或异臭。口服应用本品安全无毒，大鼠口服LD5015g/kg。 用量大约是片重的5%-10%，它不溶于胃液，但能

16、在小肠 上端快速膨化溶解，故是肠溶衣的良好材料，性能优于 CAP，常用浓度为5%-10%，溶液可用二氯甲烷与乙醇(1： 1)，或乙醇与水 (80:20）。应用时不必用增塑剂，如用少 量可以提高衣层的柔软性，增塑剂有二醋酸甘油酯、三醋 酸甘油酯、酞酸乙酯或丁酯、蓖麻油、聚乙二醇等。 (2)它也可用于制备缓释药物的颗粒，国外已有其水分散体 发售。HPMCP已先后于1981年及1985年收载人日本和美 国的药典，我国正在研制中。 HPMCP 26 HPMCP一般应用于片剂或颗粒包衣时，不需加入增塑一般应用于片剂或颗粒包衣时，不需加入增塑 剂或其他膜材，但加入少量的增塑剂和水可避免出现膜龟剂或其他膜材

17、，但加入少量的增塑剂和水可避免出现膜龟 裂现象。裂现象。 采用采用HPMCP包衣的片剂比采用醋酸纤维素酞酸酯包衣包衣的片剂比采用醋酸纤维素酞酸酯包衣 的片剂崩解快。的片剂崩解快。 HPMCP应用于片剂包衣时，可先将微粉化的应用于片剂包衣时，可先将微粉化的HPMCP分分 散于加有三乙酸甘油酯等增塑剂和润湿剂的溶液中。散于加有三乙酸甘油酯等增塑剂和润湿剂的溶液中。 HPMCP 27 常用的薄膜包衣聚合物常用的薄膜包衣聚合物 HPMCP 28 HPMCP 29 4.安全性 羟丙基甲基纤维素酞酸酯应用广泛，特别是作为口服制剂 的肠溶包衣材料。已先后于1981年及1985年收载人日本 和美国的药典，我国

18、正在研制中。在不同种属动物的慢性 和急性试验中显示无相关畸形作用和毒性。通常认为是无 毒，无刺激的材料。大鼠口服LD5015g/kg. HPMCP 30 (二二)醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯 陈飘 111321044 31 32 醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯是近些年醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯是近些年 开发的肠溶包衣材料，日本已于开发的肠溶包衣材料，日本已于1989年载年载 入局外规入局外规(日本药局方外医药品成分规格日本药局方外医药品成分规格)， 美国美国FDA也己批准使用。也己批准使用。 日本信越化学公司开发的日本信越化学公司开发的HPMCAS，商，商 品名品名

19、Shin-Etsu Aqoat，平均分子量，平均分子量2.5万万- 7.4万万。 33 来源 制法 酸羟醋丙基甲基纤维酸羟醋丙基甲基纤维 素琥珀酸酯素琥珀酸酯(HPMCAS) 是是HPMC的醋酸和琥珀的醋酸和琥珀 酸混合酯。酸混合酯。 HPMCAS是以是以HPMC 为原料，与醋酐、无水为原料，与醋酐、无水 琥珀酸酯化而得，产物琥珀酸酯化而得，产物 经洗净、干燥并粉碎成经洗净、干燥并粉碎成 粉状。粉状。 34 2、性质 HPMCAS为白色至黄白色的、无味、微有醋酸异 臭的平均粒径在10m以下的粉末或颗粒，其标 准型号平均粒径约5m。 松密度：0.20.5g/cm3 轻敲密度：0.30.65g/c

20、m3 玻璃化转变温度：120135 膜的拉伸强度：5155MPa 水蒸气渗透性;165g/d.m2 伸长率：165%210%（20 ,75%RH） 35 （1）溶解性）溶解性 HPMCAS溶于氢氧化钠、碳酸钠试液，易溶于丙溶于氢氧化钠、碳酸钠试液，易溶于丙 酮或二氯甲烷酮或二氯甲烷/乙醇混合液，不溶于水、乙醇和乙乙醇混合液，不溶于水、乙醇和乙 醚。醚。HPMCAS在在pH为为5.5-7.1缓冲液中，溶解时缓冲液中，溶解时 间大都在间大都在10min以内，最长不超过以内，最长不超过30min。但表。但表 4-15中含乙酚基高的中含乙酚基高的(11%)并含琥珀酰基低的并含琥珀酰基低的 (9.6%)

21、，HPMCAS在在pH为为5.5-7.1的缓冲液中，的缓冲液中， 溶解性不良。标示粘度为溶解性不良。标示粘度为3-5mPas，粘度限度为，粘度限度为 标示粘度的标示粘度的80%-100%。 36 (2)吸湿性吸湿性 HPMCAS有吸湿性，它的平衡吸湿量在有吸湿性，它的平衡吸湿量在25和相对湿和相对湿 度度82%时，大约在时，大约在10%以下。以下。HPMCAS的抗拉强度为的抗拉强度为 450-520kg/cm2，伸长率为，伸长率为5%-10%。 (3)稳定性稳定性 热重分析表明，在热重分析表明，在200以前以前HPMCAS对热稳定，在对热稳定，在 200以后，开始快速失重，比之以后，开始快速失重，比之HPMCP(152)和和CAP (124)有更大的热稳定性。有更大的热稳定性。 HPMCAS的稳定性较的稳定性较CAP和和HPMCP优良，优良，45放置放置3个个 月，取代基含量无变化，月，取代基含量无变化，40及相对湿度及相对