化疗相关性呕吐CINV的防治

1、 胃肠道反应胃肠道反应 骨髓抑制骨髓抑制 心、肺毒性心、肺毒性 肝、肾功能损害肝、肾功能损害 神经毒性神经毒性 泌尿生殖系统毒性泌尿生殖系统毒性 皮肤粘膜损害皮肤粘膜损害 局部刺激、静脉炎局部刺激、静脉炎 过敏及其它的不良反应过敏及其它的不良反应 症状 严重程度 呕吐1 恶心2 脱发3 顾虑将要进行的化疗4 在门诊接受治疗5 不得不接受注射6 呼吸短促7 持续疲劳8 失眠9 影响家庭/伴侣10 影响工作/家务11 焦虑/紧张12 抑郁13 体重下降13 癌症患者对化、放疗癌症患者对化、放疗 的担忧的担忧 恶心、呕吐恶心、呕吐最令癌症患者恐惧的经历最令癌症患者恐惧的经历 全世界每年至少有全世界每

2、年至少有2828万癌症患者需接受抗呕吐治疗！万癌症患者需接受抗呕吐治疗！ 导致：导致： 代谢失衡代谢失衡 体能下降体能下降 营养耗竭营养耗竭 创口愈合延迟创口愈合延迟 严重时停止治疗严重时停止治疗 化疗药物：化疗方案的致吐潜能、剂量、使用方式、使 用途径、输注速度 患者因素：年龄、性别、酒精摄入、晕动病、焦虑、活 动水平、体力状况、化疗前食物摄取、化疗前睡眠质 量、妊娠期严重呕吐、既往化疗的呕吐控制、对严重 不良反应的担忧、同病室患者经历恶心和呕吐 其他相关因素：药物、前庭机能障碍、脑转移、电解质 失衡、尿毒症 化疗药的致吐机理及分类化疗药的致吐机理及分类 止吐药物的分类止吐药物的分类 抗癌药

3、恶心抗癌药恶心/ /呕吐防治的基石：呕吐防治的基石：-HT3-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂 NK1 NK1（物质）受体拮抗剂（物质）受体拮抗剂 Aprepitant Aprepitant 特殊类型恶心呕吐的处理特殊类型恶心呕吐的处理 迟发性呕吐处理的几点共识迟发性呕吐处理的几点共识 预期性呕吐的处理预期性呕吐的处理 爆发性呕吐的处理爆发性呕吐的处理 DDPDDP多天方案的止吐多天方案的止吐 NCCNNCCN止吐指南止吐指南 化疗放疗化疗放疗 肠细胞受损伤肠细胞受损伤 5HT释放释放 肝门静脉肝门静脉(5HT3受体受体) 迷走神经迷走神经 (5HT3受体受体) CTZ 呕吐中枢呕吐中枢 呕吐呕吐

4、外外 周周 中中 枢枢 致吐性刺激 呕吐中枢 胃肠道 兴奋腹部，呼吸肌肉启动呕吐 膈肌收缩膈肌收缩 肋间肌收缩肋间肌收缩 胃收缩胃收缩 腹腔内压增加腹腔内压增加 胸腔内压增加胸腔内压增加 胃内压增加胃内压增加 腹肌收缩腹肌收缩 张口张口 张声门张声门 胃内容物喷出胃内容物喷出 化疗相关呕吐类型化疗相关呕吐类型 急性呕吐急性呕吐 化疗后化疗后24h内发生内发生 延迟性呕吐延迟性呕吐 化疗后化疗后24h or 更长时间更长时间 预期性呕吐预期性呕吐 曾有曾有CINV经历、化疗前发生经历、化疗前发生 爆发性呕吐爆发性呕吐 预防处理后发生预防处理后发生 难治性呕吐难治性呕吐 CINV预防解救失败预防解

5、救失败 预期性呕吐预期性呕吐 Anticipatory 急性呕吐急性呕吐 Acute 迟发性呕吐迟发性呕吐 Delayed 化疗化疗24 hours 具有中高度催吐反应的化疗引具有中高度催吐反应的化疗引 起的恶心呕吐反应至少持续起的恶心呕吐反应至少持续3天天 CINV类型类型 Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV):化疗导致的恶心呕吐化疗导致的恶心呕吐 2004年意大利佩鲁贾会议达成共识 确立确立4个致吐风险等级个致吐风险等级 先后被先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用所采用 致吐风险等级致吐风险等级患者呕吐发生风险患者呕

6、吐发生风险 HIGH (高度致吐风险高度致吐风险)90% MODERATE (中度致吐风险中度致吐风险)30-90% LOW (轻度致吐风险轻度致吐风险)10- 30% MINIMAL (轻微致吐风险轻微致吐风险)90% 蒽环类+环磷酰(AC/EC)，顺铂 50 mg/m2，多柔比星 60 mg/m2 ，表柔比星 90 mg/m2，环磷酰胺 1500 mg/m2， 异 环磷酰胺 10 g/m2 ，达卡巴嗪，氮芥， 卡莫司汀 250 mg/m2，链佐星 中致吐性： 30%- 90% 顺铂 300mg/m2，,三氧化二砷， 卡铂, 阿糖胞苷1g/m2，环磷酰胺 1.5g/m2，更生霉素，异环磷酰胺

7、 10g/m2， 伊立替康，卡莫司汀 250 mg/m2，多柔比星 60 mg/m2 ，表柔比星 90 mg/m2 低致吐性： 10%-30% 紫杉醇,多西紫杉醇,米托蒽醌，托泊替康， 足叶乙甙，甲氨蝶呤，丝裂霉素，阿糖胞 苷100mg/ m2 ，氟尿嘧啶,西妥昔单抗 （C225，Cetuximab)，吉西他宾， 曲妥珠单抗（herceptin），丝裂霉素， 米托蒽醌，甲氨喋呤250mg/ m2 很低致吐性： 10% 博来霉素,马利兰，氟达拉宾，长春花碱， 长春新碱，去甲长春花碱，贝伐单抗 （avastin, bevacizumab)，门冬酰氨酶， 甲氨喋呤90%甲基苄肼，六甲嘧胺 中致吐性：

8、30%- 90%环磷酰胺，足叶乙甙，替莫唑 胺，去甲长春花碱，格列卫 低致吐性：10%-30%卡培他宾，氟达拉宾 很低致吐性：10%瘤可宁，羟基尿，米尔法兰， 巯鸟嘌呤，吉非替尼 (gefitinib, irresa），厄罗 替尼（erlotinib, tarceva) 化疗药的致吐机理及分类化疗药的致吐机理及分类 止吐药物的分类止吐药物的分类 抗癌药恶心抗癌药恶心/ /呕吐防治的基石：呕吐防治的基石：-HT3-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂 NK1 NK1（物质）受体拮抗剂（物质）受体拮抗剂 Aprepitant Aprepitant 特殊类型恶心呕吐的处理特殊类型恶心呕吐的处理 迟发性呕吐处理

9、的几点共识迟发性呕吐处理的几点共识 预期性呕吐的处理预期性呕吐的处理 突破性呕吐的处理突破性呕吐的处理 DDPDDP多天方案的止吐多天方案的止吐 NCCNNCCN止吐指南止吐指南 多巴胺多巴胺 组胺组胺 乙酰胆碱乙酰胆碱 阿片类物质：阿片类物质：、受体受体 5-HT5-HT P P物质：物质：NK1NK1 神经递质与呕吐类型神经递质与呕吐类型 5HT 急性急性CINV、RINV P物质物质急性、延迟性急性、延迟性CINV 炎症因子炎症因子延迟性延迟性CINV 多巴胺多巴胺急性急性CINV 、阿片类、阿片类 通过阻断导致呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为：通过阻断导致呕吐的神经递质而发挥止吐作

10、用，可分为： 多巴胺受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂 苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺 丁酰苯类：氟哌啶 丁酰苯替代物：多潘立酮 吩噻嗪类：氯丙嗪 HTHT3 3受体拮抗剂受体拮抗剂 皮质类固醇皮质类固醇 苯二氮卓类苯二氮卓类 抗胆碱能药和抗组胺药抗胆碱能药和抗组胺药 NK-1NK-1（P P物质）受体拮抗剂物质）受体拮抗剂 H2H2阻止剂阻止剂/ /质子泵抑制剂质子泵抑制剂 化疗药的致吐机理及分类化疗药的致吐机理及分类 止吐药物的分类止吐药物的分类 抗癌药恶心抗癌药恶心/ /呕吐防治的基石：呕吐防治的基石：-HT3-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂 NK1 NK1（物质）受体拮抗剂（物质）受体拮抗剂 Apre

11、pitant Aprepitant 特殊类型恶心呕吐的处理特殊类型恶心呕吐的处理 迟发性呕吐处理的几点共识迟发性呕吐处理的几点共识 预期性呕吐的处理预期性呕吐的处理 突破性呕吐的处理突破性呕吐的处理 DDPDDP多天方案的止吐多天方案的止吐 NCCNNCCN止吐指南止吐指南 5-HT3受体拮抗剂的作用位点 肠细胞受损伤肠细胞受损伤 化疗放疗化疗放疗 5HT释放释放（5HT3受体）迷走神经受体）迷走神经肝门静脉肝门静脉 化学感受区（化学感受区（ CTZ 5 HT3受体）受体） 呕吐中枢呕吐中枢 呕吐呕吐 X 中中 枢枢 外外 周周 化疗药物化疗药物 及代谢产及代谢产 物物 X 精神、感 觉因素

12、临床常用的临床常用的5-HT35-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂: : 第一代第一代5-HT35-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂 昂丹司琼昂丹司琼 格拉司琼格拉司琼 托烷司琼托烷司琼 多拉司琼多拉司琼 第二代受体拮抗剂第二代受体拮抗剂 alonosetronalonosetron，帕洛诺司琼，帕洛诺司琼 英文名半衰期（h) 5-HT3受 体亲和力 常用静脉剂量常用口服剂量 Ondansetron 恩丹西酮 48.07 4mg/支, 8-12mg, 0.15mg/kg, 一日最大不 超过32mg 4mg/片; 16-24mg/ 日 Granisetron 格拉司琼 8.98.423mg/支,1-3mg,

13、0.01mg/kg1mg/片; 1-2mg/日 Tropisetron 托烷司琼 88.81 5mg/支;5 mg/mg/日日 5mg/片; 5mg/日 Ramosetron 雷莫司琼 90.3mg/0.3mg/支支;0.3mg/;0.3mg/日日0.1mg/片;0.1mg/日 Azasetron 阿扎司琼 9 10mg/支; 10 mg/mg/日日 Dolasetron 多拉司琼 7.57.6 20mg/ml;12.5mg/0.5ml;1. 8mg/kg or 100mg 50,100mg/ 片;100mg/日 PalonosetronPalonosetron 帕洛诺司琼帕洛诺司琼 0.25

14、mg/5ml, 3ug/kg or 0.25mg/5ml, 3ug/kg or 0.25mg0.25mg 第一代受体拮抗剂特点第一代受体拮抗剂特点 与与5-HT35-HT3受体的亲和力相似受体的亲和力相似, ,半衰期均半衰期均970mg/m2,90% 70mg/m2,90% 以上的患者同时联合以上的患者同时联合ADMADM和和CTXCTX为主的其它化为主的其它化 疗药物疗药物 随机接受以下的止吐方案：随机接受以下的止吐方案： A A组组(n=516)(n=516)： 昂丹司琼昂丹司琼 32mg, d1, 32mg, d1, （对照组）（对照组） 地塞米松地塞米松 20mg, iv,d1, 20

15、mg, iv,d1, 8mg, po,bid, d2-4 8mg, po,bid, d2-4 B B组组(n=522)(n=522)： Aprepitant 125mg, po,d1 Aprepitant 125mg, po,d1 （ Aprepitant Aprepitant组）组） 80mg,d2-4 80mg,d2-4 昂丹司琼昂丹司琼 32mg, d1, 32mg, d1, 地塞米松地塞米松 12mg, iv,d1, 12mg, iv,d1, 8 mg, po,qd, d2-4 8 mg, po,qd, d2-4 结果：对顺铂引起的恶心结果：对顺铂引起的恶心/ /呕吐的完全控制率呕吐的

16、完全控制率 n结论结论: : 加用加用AprepitantAprepitant后明显提高对顺铂引起的急性和迟发性呕吐后明显提高对顺铂引起的急性和迟发性呕吐 控制率（分别提高和）控制率（分别提高和） Cancer. 2005 Aug 15;104(4):864-8Cancer. 2005 Aug 15;104(4):864-8 Ondansetron +dexamisonOndansetron +dexamison (n=516)(n=516) Ondansetron Ondansetron +dexamison+ +dexamison+ Aprepitant(n=522)Aprepitant(

17、n=522) 急性呕吐急性呕吐49%49%71%71% 迟发性呕吐迟发性呕吐32%32%67%67% 5 5天内的总天内的总CRCR率率46%46%61%61% AprepitantAprepitant对比对比地塞米松预防地塞米松预防乳腺癌蒽环联合乳腺癌蒽环联合 环磷酰胺化疗环磷酰胺化疗引起的引起的延迟性延迟性恶心恶心/ /呕吐呕吐 1 1个随机个随机双盲双盲试验试验比较地塞米松单药与比较地塞米松单药与AprepitantAprepitant单药治疗疗效单药治疗疗效 和毒性反应和毒性反应 化疗前：第化疗前：第1 1天天551551个患者均接受：帕洛诺司琼个患者均接受：帕洛诺司琼 0.25mg0

18、.25mg，iv,D1 iv,D1 地塞米松地塞米松 20mg20mg，iv,D1 iv,D1 AprepitantAprepitant 125mg 125mg ，D1D1 第第2-32-3天天:273:273个患者个患者 地塞米松地塞米松 4mg4mg，iv, Bid iv, Bid 278 278个患者个患者 AprepitantAprepitant 80mg 80mg，p.op.o，QdQd 主要终点为化疗后第主要终点为化疗后第2-52-5天患者完全缓解。天患者完全缓解。 化疗后：第化疗后：第1 1天地塞米松和天地塞米松和AprepitantAprepitant的完全缓解率为的完全缓解率

19、为87.6%87.6%和和 84.9%84.9%（p0.05)p0.05)，第，第2-52-5天的完全缓解率相同均为天的完全缓解率相同均为79.5% n结论结论: : 地塞米松单药与地塞米松单药与AprepitantAprepitant单药治疗疗效和毒性反应相单药治疗疗效和毒性反应相 当当 JCO.2013. December 9；51：4547; 化疗药的致吐机理及分类化疗药的致吐机理及分类 止吐药物的分类止吐药物的分类 抗癌药恶心抗癌药恶心/ /呕吐防治的基石：呕吐防治的基石：-HT3-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂 NK1 NK1（物质）受体拮抗剂（物质）受体拮抗剂 Aprepitant A

20、prepitant 特殊类型恶心呕吐的处理特殊类型恶心呕吐的处理 迟发性呕吐处理的几点共识迟发性呕吐处理的几点共识 预期性呕吐的处理预期性呕吐的处理 爆发性呕吐的处理爆发性呕吐的处理 处理多日化疗方案的止吐原则处理多日化疗方案的止吐原则 NCCNNCCN止吐指南止吐指南 迟发性呕吐处理的几点共识迟发性呕吐处理的几点共识 高剂量顺铂治疗结束后应再给予止吐治疗至少高剂量顺铂治疗结束后应再给予止吐治疗至少3 3天天 第一代第一代5-HT35-HT3受体拮抗剂单药对顺铂引起的迟发性反应无明显疗效受体拮抗剂单药对顺铂引起的迟发性反应无明显疗效 第二代第二代-HT3-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂palono

21、setronpalonosetron对中致吐性化疗药物引起的对中致吐性化疗药物引起的 迟发性呕吐有效迟发性呕吐有效 地塞米松对迟发性呕吐有肯定的疗效地塞米松对迟发性呕吐有肯定的疗效, , 完全控制率完全控制率45%45%左右左右 地塞米松地塞米松+5-HT3+5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂 单一单一5-HT35-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂 格拉司琼或昂丹司琼格拉司琼或昂丹司琼+ +地塞米松地塞米松地塞米松单药地塞米松单药 Aprepitant+Aprepitant+地塞米松提高疗效地塞米松提高疗效, ,完全控制率完全控制率 在具体情况下可采用地塞米松在具体情况下可采用地塞米松+ +胃复安或苯海

22、拉明胃复安或苯海拉明 15-60% 预期性呕吐的发生率 关键在于预防关键在于预防 预期性呕吐的预防预期性呕吐的预防 各类止吐药疗效均不理想各类止吐药疗效均不理想 关键在于预防：在第一次化疗均采用最佳的止吐治疗，以减少爆发性呕吐关键在于预防：在第一次化疗均采用最佳的止吐治疗，以减少爆发性呕吐 的发生的发生 行为干预疗法：行为干预疗法： 放松放松/ /系统脱敏疗法系统脱敏疗法 催眠催眠/ /诱导联想诱导联想 音乐音乐 针灸针灸 抗焦虑和镇静抗焦虑和镇静 Alprazolam Alprazolam（阿普唑仑）：（阿普唑仑）：0.5-2 mg 0.5-2 mg 口服，口服，tid tid ，从治疗前一

23、天晚，从治疗前一天晚 上开始上开始 Lorazepam Lorazepam（氯普唑仑）：（氯普唑仑）：0.5-2 mg 0.5-2 mg 口服，治疗前一天晚上和治疗当口服，治疗前一天晚上和治疗当 天早上天早上 爆发性呕吐的治疗爆发性呕吐的治疗 预防比治疗更重要预防比治疗更重要 根据病人的需要给予解救治疗根据病人的需要给予解救治疗 与化疗前不同类型的止吐药物，可以联合用药。如化疗前已用与化疗前不同类型的止吐药物，可以联合用药。如化疗前已用5-HT35-HT3受受 体拮抗剂，则可选用胃复安、苯海拉明、氟派啶醇、地塞米松、体拮抗剂，则可选用胃复安、苯海拉明、氟派啶醇、地塞米松、奥氮平 和和氯普唑仑等

24、和氯普唑仑等 一般经静脉、肌注或经肛门给药，口服不适合一般经静脉、肌注或经肛门给药，口服不适合 保证足够的液体供应，并检查血电解质是否紊乱同时尽可能及时纠正。保证足够的液体供应，并检查血电解质是否紊乱同时尽可能及时纠正。 注意各种非化疗相关性催吐因素的存在，如脑转移、电解质紊乱、肿瘤注意各种非化疗相关性催吐因素的存在，如脑转移、电解质紊乱、肿瘤 侵犯至肠道或其它胃肠道异常、其它合并症侵犯至肠道或其它胃肠道异常、其它合并症 强调按预期的时间点给药，而不是按需（强调按预期的时间点给药，而不是按需（P.R.NP.R.N）给药）给药 下一周期化疗前应重新调整止吐方案下一周期化疗前应重新调整止吐方案 处

25、理多日化疗的止吐原则处理多日化疗的止吐原则 推荐的总原则如下：推荐的总原则如下： 第一次使用具有中高度催吐反应者，每天化疗前都应给予第一次使用具有中高度催吐反应者，每天化疗前都应给予5-HT35-HT3受体拮受体拮 抗剂。抗剂。 对具有中高度催吐反应的化疗，每天应给予对具有中高度催吐反应的化疗，每天应给予DXM 1DXM 1次次; ; 对有可能引起严重延迟性呕吐反应者，化疗结束后予对有可能引起严重延迟性呕吐反应者，化疗结束后予2-32-3天的天的DXMDXM。 化疗中已有皮质类固醇激素时就可不再使用化疗中已有皮质类固醇激素时就可不再使用DXM DXM 对持续对持续3 3天的化疗，化疗前给予帕洛

26、诺司琼，可以代替每天给予的天的化疗，化疗前给予帕洛诺司琼，可以代替每天给予的5-5- HT3HT3受体拮抗剂。受体拮抗剂。 阿瑞吡坦推荐用于具有高度致吐或延迟性呕吐风险的多日化疗阿瑞吡坦推荐用于具有高度致吐或延迟性呕吐风险的多日化疗, ,可以和可以和 5-HT35-HT3受体拮抗剂、地塞米松合用。受体拮抗剂、地塞米松合用。 NCCNNCCN止吐指南止吐指南 高致吐风险静脉化疗高致吐风险静脉化疗预防呕吐预防呕吐 n化疗开始前 Aprepitant 125mg d1 80mg d2-3 DXM 12mg d1 8mg d2-4 5-HT3受体拮抗剂 Granisetron Ondansetron Dolasetron Palonosetron Lorazepam(氯羟安定/罗拉西泮）0.5-2mg q6h d1-4 d1化疗前 DXM 12mg 5-HT3受体拮抗剂 氯羟安定/罗拉西泮 部分Aprepitant d2-4 DXM 8mg or 5-HT3受体拮抗剂 or 胃复安 0.5mg/kg or 20mg q6h 苯海拉明 25-50mg q4-6h or Aprepitant 80mg d2- 3 氯羟安定 中度致吐风险静脉化疗中度致吐风险