甲状腺与糖尿病

1、甲状腺与糖尿病甲状腺与糖尿病 甲状腺与糖尿病关系并不陌生甲状腺与糖尿病关系并不陌生 l甲状腺机能亢进时，可以出现糖耐量异常，使 原有的糖尿病加重或恶化 l但是情况多样，机制复杂 对甲状腺与糖代谢的关注由来已久对甲状腺与糖代谢的关注由来已久 l1946年，Houssay证明了甲状腺激素对糖尿病 和胰腺的作用 l部分切除狗的胰腺，给予相对高剂量的甲状腺 提取物，发生高血糖，短期治疗终止后，高血 糖可以逆转 l如果长期给予甲状腺激素（甲状腺干粉），则 出现胰腺损伤，表现为不可逆糖尿病状态 甲状腺激素调节糖代谢的机制甲状腺激素调节糖代谢的机制 通常认为甲状腺激素致高血糖的作用机制； 1、增加碳水化合物

2、从肠道吸收 2、参与调节胰岛素敏感性 3、与儿茶酚胺具有协同作用，增加糖原分解 4、刺激利用乳酸和甘油合成葡萄糖（糖异生） 已经证明已经证明细胞上有细胞上有T3受体，生理情况下胰岛受体，生理情况下胰岛 素分泌通过葡萄糖浓度感受器调节素分泌通过葡萄糖浓度感受器调节,甲状腺激甲状腺激 素对胰岛葡萄糖感受器产生影响。素对胰岛葡萄糖感受器产生影响。 胰岛素对甲状腺功能的影响胰岛素对甲状腺功能的影响 l体外培养的甲状腺细胞，加入TSH孵育，甲状 腺细胞增殖作用非常微弱；当加入胰岛素共培 养后，细胞数量明显增加。 胰岛素直接作用？胰岛素类胰岛素直接作用？胰岛素类IGF-1作用？作用？ l当胰岛素或IGF-

3、1刺激后，甲状腺细胞摄取脱 氧葡萄糖能力明显增强，说明甲状腺细胞保存 糖原的能力很小，需要持续补充外源性葡萄糖 才能保证正常能量之需。 IGF-1与甲状腺与甲状腺 目前证明甲状腺细胞上有目前证明甲状腺细胞上有IGF-1受体受体 l甲状腺结节部位的IGF-1浓度高于周围正常甲 状腺组织 l甲状腺细胞可以合成内源性IGF-1增强循环中 正常水平的TSH的作用 l胰岛素抵抗患者外周胰岛素水平增高，甲状腺 结节发生率升高，结节体积增大，胰岛素类 IGF-1样作用 甲亢对糖代谢的影响甲亢对糖代谢的影响 甲亢时糖代谢有多种表现甲亢时糖代谢有多种表现 l甲亢对糖代谢的影响结果取决于甲亢的严重性、 病程，血糖

4、可表现为正常、轻度升高或达到糖 尿病标准。 l在未经诊断的糖尿病合并甲亢，可以出现糖尿 病急性并发症，或以急性并发症（昏迷、甲亢 危象）为就诊目的。 l二者关系十分密切。 甲亢对糖代谢的影响甲亢对糖代谢的影响 l甲亢时，组织摄取和代谢葡萄糖的能力增加、 糖异生增加，肝脏糖原储备减少，循环中的胰 岛素半衰期缩短，接受胰岛素治疗的糖尿病患 者共患甲亢时，胰岛素剂量增大，甲亢症状控 制后剂量减小。 甲亢甲亢Graves病患者糖代谢异常情况病患者糖代谢异常情况 （中山医院）（中山医院） 研究目的：研究目的： l明确甲状腺功能亢进症Graves病（GD）患者中糖代 谢异常的患病情况 l探讨血糖水平与甲状

5、腺激素水平之间的相关性 研究方法：研究方法： l入选明确GD患者88例 l均为新诊断或停药3月以上复发患者，无DM病史 lOGTT，HbA1c l甲状腺相关激素水平 甲亢甲亢Graves病患者糖代谢异常及分布（病患者糖代谢异常及分布（n=88） GDNGTIGRDM N(%)88(100)47(53.4)28(31.8)13(14.8) Gender (M/F) 26/6214/339/193/10 Age (year) 45.414.138.812.1 51.813.055.710.9 GD患者不同糖代谢状态与甲状腺激素水平患者不同糖代谢状态与甲状腺激素水平 GD患者不同糖代谢状态与甲状腺激

6、素水平患者不同糖代谢状态与甲状腺激素水平 GD患者不同糖代谢状态与甲状腺激素水平患者不同糖代谢状态与甲状腺激素水平 GD患者不同糖代谢状态与甲状腺激素水平患者不同糖代谢状态与甲状腺激素水平 甲减与糖代谢甲减与糖代谢 l甲减对糖代谢的影响临床意义不大 l少数报道发现，部分甲减患者肠道吸收葡萄糖 减少，可能发生轻度低血糖； l口服葡萄糖耐量实验可以出现低平，胰岛素半 衰期延长，但是胰岛素敏感性或降低或无变化 l胰岛素分泌减少血糖仍然保持正常 甲减与糖代谢甲减与糖代谢 l22例甲状腺全切患者，血浆T4水平与胰岛素 水平呈负相关 l另一组明确甲减的患者，存在外周胰岛素抵抗， T4替代正常后胰岛素抵抗改

7、善，血糖水平无 变化 自身免疫甲状腺炎与糖尿病共患的证据自身免疫甲状腺炎与糖尿病共患的证据 l一项268例儿童1型糖尿病的研究：1型糖尿病 患者中TGAb和TPOAb滴度高于其他疾病患儿 l成年1型糖尿病患者：甲状腺自身抗体阳性率 39.6%，正常健康对照组8.5% l来自斯洛伐克的报道：约40-50%糖尿病患者 （各种）伴随自身免疫甲状腺炎 l一项成人迟发性糖尿病前瞻性研究显示：经随 访5年，循环中存在甲状腺过氧化物酶抗体 （TPOAb）是细胞衰竭的预测因素 甲亢与糖尿病心血管风险甲亢与糖尿病心血管风险 l2型糖尿病因动脉粥样硬化相关心血管死亡占 75% l甲亢对心血管系统的影响：心动过速、

8、房早、 房颤、心收缩压升高、心衰，甲亢患者发生房 颤10-15% l甲亢引起的心血管疾病死亡率随增龄、是否伴 有心律失常、以及是否存在其他心脏疾病状态 而增加 甲减与糖尿病心血管风险甲减与糖尿病心血管风险 l2型糖尿病因动脉粥样硬化相关心血管死亡占 75% l甲减与动脉粥样硬化关系十分明确 l亚临床甲减与心梗： 鹿特丹研究（横断面）相关 Whickham研究（前瞻性）无关，但部分 病人LT4替代 糖尿病患者甲状腺功能异常的风险增加糖尿病患者甲状腺功能异常的风险增加 l甲状腺激素多效性 l甲状腺功能异常不再是一个简单良性病变的概念 l甲状腺激素对糖脂代谢紊乱、动脉粥样硬化心血管风 险、胰岛素抵抗

9、等方面具有广泛复杂的作用 l甲状腺功能异常可以放大已存在的心血管疾病的风险 l从糖尿病患者中定期筛查甲状腺功能异常实有必要 l尤其对1型糖尿病、基线时甲状腺自身抗体阳性的患 者，TSH水平在1/2正常范围上限的糖尿病患者，应该 每年随访甲状腺功能。 小结小结 一、甲状腺疾病与糖代谢关系密切，不同甲状腺 状态对糖代谢影响不同 甲亢高血糖 甲减增加动脉粥样硬化风险 二、糖尿病患者甲状腺功能异常的风险增加 三、甲状腺功能异常放大心血管疾病风险 四、提倡在糖尿病患者中筛查甲状腺功能 五、世界范围内相关研究并不多，我国相关研究 尤其是缺少前瞻性研究证据，值得开展相应研 究 TH正常情况下正常情况下TSH

10、水平与糖代谢水平与糖代谢 内内 容容 l血清TSH水平与心血管疾病 l血清TSH与糖代谢 亚临床甲状腺功能异常与糖代谢 正常范围的血清TSH水平与糖代谢 l糖代谢异常者血清TSH水平变化 l药物对糖代谢和血清TSH的影响 l19811999年横断面和随访420年的前瞻性 研究进行Meta分析 l无论横断面研究还是随访观察均提示亚临床甲 减是心衰、CHD和死亡的高危因素，亚临床 甲减与CHD、全因死亡相关，相关性对立于 LDL-C、BMI、DM、吸烟 l无论横断面研究还是随访观察均提示亚临床甲 亢与CHD或心血管疾病相关死亡无关 血清血清TSH与与CVD和死和死 亡危险性相关原因亡危险性相关原因

11、 TSH升高升高 临床甲减？临床甲减？血脂？血脂？血糖？血糖？血压？血压？体重？体重？ CVD和死亡和死亡 危险性升高危险性升高 英国英国Whickham20年随访研究年随访研究 l1700名TSH在参考范围、甲功正常的个体 lTSH2mlU/L进展为显性甲减的发生率每年 2%，如果基础甲状腺抗体阳性，其发生率每 年4% l初访时TSH升高或者甲状腺抗体阳性，甲减的 发生率增加8倍；如果两者都存在，甲减的发 生率高达40倍 中国医科大学中国医科大学IITD 5年随访研究年随访研究 l对象：2727名TSH在参考范围(0.34.8mIU/L)内 的个体 l结论：TSH 1.01.9mIU/L的个

12、体，5年后发生甲 功异常的几率最低 血清血清TSH与血脂与血脂 血清血清TSH水平与血清水平与血清TC和和LDL-C呈明显正相关呈明显正相关 lMichalopoulou：血清总胆固醇平均水平在TSH2.0- 4.0mIU/L（高水平组）并且甲状腺自身抗体阳性组比 TSH在0.4-1.99mIU/L（低水平组）并且抗体阴性组高 lTromso：5143名研究对象的结果表明血清TSH与血 清总胆固醇和低密度脂蛋白呈明显正相关 lAsvold：对30656名没有甲状腺疾病的个体进行了 TSH在正常范围与血脂关系的横断面研究，结果提示 随着TSH的升高，TC、LDL-C、TG升高，而HDL-C 下降

13、 血清血清TSH与血压与血压 TSH在参考范围内升高与收缩压和舒张压存在正在参考范围内升高与收缩压和舒张压存在正 相关？相关？ lTromso：TSH在参考范围内(0.2-4.0mIU/L)与收缩压和舒 张压存在正相关（n=5872） lBusselton：TSH在2.0-4.0mIU/L与0.4-2.0mIU/L时，平均 收缩压、舒张压和高血压的患病率没有区别（n=2033） lTSH3.0-3.5mIU/L与0.5-0.99mIU/L组相比，高血压患病率 的OR值在男性中为1.98，在女性中为1.23（n=30728） lTSH在2.0-4.0mIU/L范围的个体的肱动脉内皮舒张功能比 T

14、SH在0.4-2.0mIU/L的功能差 血清血清TSH与体重与体重 血清血清TSH与肥胖（与肥胖（BMI30kg/m2）呈正相关）呈正相关 l肥胖（BMI30kg/m2）与TSH呈正相关，BMI 与FT4呈负相关，与FT3无相关性；即使TSH 轻微升高对体重也产生决定性的作用 l2006年Manji N等对401名甲功正常的个体研 究表明TSH或FT4与体重没有相关性 内内 容容 l血清TSH水平与心血管疾病 l血清TSH与糖代谢 亚临床甲状腺功能异常与糖代谢 正常范围的血清TSH水平与糖代谢 l糖代谢异常者血清TSH水平变化 l药物对糖代谢和血清TSH的影响 亚临床甲状腺疾病 状态时TSH水

15、平 正常TSH参考 范围时TSH水平 亚临床甲状腺疾病 状态时TSHI水平 糖代谢 ？ ？ 研究内容研究内容 l分析血清TSH水平与代谢综合征组分之间的相 关性（中国医科大学附属第一医院 单忠艳） 调查方法调查方法 1534人参 加调查 知情同意书 问卷调查 体格检查TSH 尿微量白蛋白 尿肌酐 血脂OGTT 血压 身高、体重 腰围、臀围 BMI TG TC HDL-C 异常者加测 FT3、FT4 排除标准排除标准 l人口统计学资料缺失 空腹或餐后2小时血糖缺失 TG或HDL-C缺失 血压缺失 BMI缺失 l既往甲状腺疾病史并正在接受药物治疗者 l正在应用影响甲状腺功能的药物者（糖皮质激 素等

16、） l妊娠及产后一年以内的妇女 l甲功测定为临床甲亢及临床甲减患者 糖代谢异常诊断标准糖代谢异常诊断标准 l糖代谢正常：FPG6.1mmol/l，及2hPG7.8mmol/l l糖代谢异常： 糖尿病： FPG7.0mmol/l及/或2hPG 11.1mmol/l及/或已 确诊为糖尿病 糖调节受损： 1、6.1mmol/lFPG7.0mmol/l同时2hPG7.8mmol/l 2、FPG6.1mmol/l同时7.8 2hPG11.1mmol/l 3、6.1mmol/lFPG7.0mmol/l同时7.8 2hPG11.1mmol/l 结论：不同血清结论：不同血清TSH水平与血糖水平与血糖/IR l

17、FPG和OGTT2hPG在亚临床甲减组、亚临床 甲亢组和甲功正常组没有显著差异。FINS和 HOME-IR三组间亦无差别 结论：不同血清结论：不同血清TSH水平高血糖的患病率水平高血糖的患病率 l经过性别、年龄、 HOME-IR、BMI校正后， 亚临床甲减组、亚临床甲亢组和甲功正常组之 间的高血糖的患病率没有显著差异 结论：正常范围内的血清结论：正常范围内的血清TSH水平与高血糖水平与高血糖 患病率患病率 l正常范围内的血清TSH水平对高血糖的患病率 没有影响 多元线性回归模型分析多元线性回归模型分析 l在多元线性回归模型中，经过性别、年龄、 HOME-IR校正后，血清TSH水平与FPG和 O

18、GTT2hPG无相关 不同血糖组亚临床甲状腺疾病的患病率不同血糖组亚临床甲状腺疾病的患病率 l女性IGR组及DM组（即高血糖人群）亚甲减 的患病率明显高于血糖正常组；IGR组、DM 组、NGT组女性亚甲减的患病率均明显高于男 性；三组间亚甲亢的患病率没有差异 肥胖导致外周甲状腺激素抵抗肥胖导致外周甲状腺激素抵抗 l肥胖与TSH水平及FT3水平的升高相关，其相关独 立于胰岛素敏感性及代谢的相关参数 l解释1：在中心型肥胖的患者存在T4向T3的高转 换，这种高转换继发于5脱碘酶增加，是肥胖时机 体为改善能量代谢的一种代偿机制 l解释2：肥胖者脂肪细胞TSH受体表达减少，下调 甲状腺激素受体水平及甲状腺激素的作用，进而 增加TSH及FT3的浓度，导致外周甲状腺激素抵抗 内内 容容 l血清TSH水平与心血管疾病 l血清TSH与糖代谢 亚临床甲状腺功能异常与糖代谢 正常范围的血清TSH水平与糖代谢 l糖代谢异常者血清TSH水平变化 l药物对糖代谢和血清TSH的影响 药物对血清药物对血清TSH和糖代谢的影响和糖代谢的影响 l降低血清TSH的药物：左甲状腺素、干甲状腺 片 l调节糖代谢的药物；双胍类、TZD、GLP-1 l理论上，这些治疗应改善TSH水平或甲状腺功 能或糖代谢，没有明显的副作用如引发心脏功 能的异常 l现有的资料并未提示甲状腺激素在治疗肥胖方 面的有效性，这种治疗会