量效科室会定

1、解放军总医院宋青教授报告解放军总医院宋青教授报告： 1例足月妊娠妇女发生重症胰腺炎。相继出现腹腔脓肿、 肠瘘、急性肺损伤、消化道大出血、结肠穿孔、腹腔间 隙综合征、脓毒性休克等多种并发症，在进行胃肠减压 、穿刺引流、手术清创、持续血滤等治疗的同时，使用 了乌司他丁乌司他丁。 治疗过程中可以看到，伴随每一次全身情况恶化，在增 加乌司他丁剂量后均可得到较明显缓解，使得乌司他丁 使用剂量从最初的80万万U/d逐步被调高到1000万万U/d。 该患者（包括其胎儿）最终获救。当然这不仅是乌司他 丁的功绩，但超大剂量乌司他丁超大剂量乌司他丁功不可没。 值得关注的一些临床报道（一）值得关注的一些临床报道（一

2、） 1 上海长征医院景炳文教授的报道上海长征医院景炳文教授的报道 某男，车祸致右股骨、右胫腓骨粉碎性骨折。入院3天后突然出现 咳嗽、胸闷、呼吸困难。CT示两肺弥漫性浸润改变。诊断为急 性脂肪肺栓塞引起严重低氧血症。 会诊后加用乌司他丁，乌司他丁，30万万U，每，每6小时小时1次次。白蛋白20g+速尿 20mg，每8小时1次，快速滴入。 之后又加大甲强龙至280mg，每6小时1次，乌司他丁乌司他丁60万，每万，每6 小时小时1次次。白蛋白20g+速尿40mg，每6小时1次。其它治疗不变 7天后病情改善并渐稳定天后病情改善并渐稳定。氧合改善并渐趋于正常。最终完成骨科 内固定术，病情稳定，康复出院。

3、 2 值得关注的一些临床报道（二）值得关注的一些临床报道（二） 3 2 3 内容提要内容提要 体内乌司他丁与疾病或炎症反应的关系体内乌司他丁与疾病或炎症反应的关系 天普洛安天普洛安（乌司他丁）的量效关系（乌司他丁）的量效关系 天普洛安天普洛安（乌司他丁）的安全性（乌司他丁）的安全性 1 1 2 2 3 3 炎症反应促进乌司他丁从前体大量释放炎症反应促进乌司他丁从前体大量释放 抑制蛋白酶活性，阻断炎症反应抑制蛋白酶活性，阻断炎症反应 先天免疫细胞对炎症的反应先天免疫细胞对炎症的反应 细胞炎性反应细胞炎性反应 炎症反应期间释放的丝氨炎症反应期间释放的丝氨 酸蛋白酶（胰蛋白酶家族）酸蛋白酶（胰蛋白酶

4、家族） Ken-ichiro Inoue.et al, J. Clin. Biochem. Nutr. 2008; 43:139142. 体内缺失乌司他丁的动物，体内缺失乌司他丁的动物， 大量白细胞被羁押在各器官大量白细胞被羁押在各器官 * * P P 0.05 0.05 与对照组鼠对比与对照组鼠对比 * * *P P 0.010.01与对照组鼠对比与对照组鼠对比 # # P P 0.050.05与与LPSLPS组鼠比较组鼠比较 #P P 0.010.01与与LPSLPS组鼠比较组鼠比较 中性粒细胞/平方毫米 中性粒细胞/平方毫米 中性粒细胞/平方毫米 kidney liver lung 体内

5、缺失乌司他丁的动物，体内缺失乌司他丁的动物， 各器官细胞损伤明显加重各器官细胞损伤明显加重 (A)(A)UTIUTI缺陷缺陷 鼠注射鼠注射LPSLPS； (B)(B)自然野生鼠注射自然野生鼠注射LPSLPS； (C) UTI(C) UTI缺陷鼠注射对照剂缺陷鼠注射对照剂; ; (D) (D) 自然野生鼠注射对照剂自然野生鼠注射对照剂 乌司他丁前体浓度低的患者乌司他丁前体浓度低的患者 更可能出现休克与死亡更可能出现休克与死亡 The Journal of Infectious Diseases 2003, 188:91926 血浆血浆I I IpIp浓度浓度,mg/L,mg/L 血浆血浆I I

6、IpIp浓度浓度,mg/L,mg/L 死亡患者乌司他丁前体浓度更低死亡患者乌司他丁前体浓度更低休克患者乌司他丁前体浓度更低休克患者乌司他丁前体浓度更低 支气管肺泡灌洗液支气管肺泡灌洗液ARDSARDS组组(n=8)(n=8)对照组（对照组（n=8n=8） 粒细胞弹性蛋白酶（粒细胞弹性蛋白酶（ngng/ml/ml）127712771589158938382626 乌司他丁乌司他丁( (mUmU/ml)/ml)22522517517581814040 粒细胞弹性蛋白酶粒细胞弹性蛋白酶/ /乌司他丁（乌司他丁（ngng/ /mUmU）6.366.367.247.240.540.540.380.38

7、ARDSARDS患者肺泡中乌司他丁浓度不足以灭活患者肺泡中乌司他丁浓度不足以灭活PMNEPMNE 手术后手术后ARDS患者肺泡灌洗液中粒细胞弹性蛋白酶和乌司他丁患者肺泡灌洗液中粒细胞弹性蛋白酶和乌司他丁 浓度明显升高，但是，乌司他丁升高的水平远远低于粒细胞弹浓度明显升高，但是，乌司他丁升高的水平远远低于粒细胞弹 性蛋白酶水平，不足以抑制弹性蛋白酶对肺组织的损伤。性蛋白酶水平，不足以抑制弹性蛋白酶对肺组织的损伤。 Surg Today,Jpn J Surg(1999)29:1030-33 乌司他丁是保护机体免受炎性损害的重要物质乌司他丁是保护机体免受炎性损害的重要物质 当疾病进展到一定程度，体内

8、乌司他丁水平严重当疾病进展到一定程度，体内乌司他丁水平严重 不足，不足以灭活被激活的酶，不能抑制过度炎不足，不足以灭活被激活的酶，不能抑制过度炎 症反应对机体的损害症反应对机体的损害 小小 结结 2 3 内容提要内容提要 体内乌司他丁与疾病或炎症反应的关系体内乌司他丁与疾病或炎症反应的关系 天普洛安天普洛安（乌司他丁）的量效关系（乌司他丁）的量效关系 天普洛安天普洛安（乌司他丁）的安全性（乌司他丁）的安全性 1 1 2 2 3 3 乌司他丁抑制炎症的效果乌司他丁抑制炎症的效果 与其浓度有密切依赖关系与其浓度有密切依赖关系 对照对照; UTI ; UTI 无无LPS; LPS; LPS+UTI.

9、 LPS; LPS; LPS+UTI. * * P P 0.01 vs. control; 0.01 vs. control; P P 0.01vs. LPS. 0.01vs. LPS. 时间（小时）时间（小时） TNF-（ng/1.2*106x细胞）细胞） TNF-（ng/1.2*106x细胞）细胞） LPS+ULI（U/ml） Perenlei Molor-Erdene, et al. Am J Physiol. Heart Circ Physiol 288: H1265H1271, 2005. 乌司他丁显著降低乌司他丁显著降低LPS刺激引起的刺激引起的 TNF-a水平水平 乌司他丁浓度越

10、高，乌司他丁浓度越高，TNF-a浓度越低浓度越低 UTI组下调肺湿组下调肺湿/干比重，干比重， 呈剂量依赖性呈剂量依赖性 天普洛安对天普洛安对LPSLPS肺损伤的保护作用具有剂量相关性肺损伤的保护作用具有剂量相关性 Effects of Urinary Trypsin Inhibitor on Lipopolysaccharide-Induced Acute Lung Injury in Rabbits Inflammation 2011 *P0.05 与仅用盐水组比较；与仅用盐水组比较；P0.05 与仅用与仅用 LPS-比较；比较；P0.01 vs.与仅用与仅用 LPS-比较比较 IL-8(

11、pg/ml) W/D ratio UTI组下调支气管灌洗液中组下调支气管灌洗液中 炎症因子炎症因子IL-8，呈剂量依赖性，呈剂量依赖性 Saline onlySaline only：仅生理盐水组；：仅生理盐水组；UTI onlyUTI only：仅乌司他丁组；：仅乌司他丁组；LPS onlyLPS only：仅脂多糖组；：仅脂多糖组； LowLow：UTIUTI低剂量组（低剂量组（2,500 U/kg 2,500 U/kg ）HighHigh：UTIUTI高剂量组（高剂量组（25,000 U/kg25,000 U/kg）；）； *P0.05 仅与盐水组比较仅与盐水组比较 P0.05 仅与仅与L

12、PS组比较组比较 乌司他丁对乌司他丁对LPS肺损伤的保护作用具有剂量相关性肺损伤的保护作用具有剂量相关性 高剂量乌司他丁组高剂量乌司他丁组 Effects of Urinary Trypsin Inhibitor on Lipopolysaccharide-Induced Acute Lung Injury in Rabbits Inflammation 2011 乌司他丁治疗肺组织中炎性细胞和红细胞浸润明显减少，乌司他丁治疗肺组织中炎性细胞和红细胞浸润明显减少， 显示乌司他丁对显示乌司他丁对LPS肺损伤的保护作用具有剂量依赖性。肺损伤的保护作用具有剂量依赖性。 对照组对照组LPS诱导组诱导组

13、 药物药物 剂量剂量 （U/kg i.v.) 存活率存活率 休克后时间（休克后时间（hr） 1234 对照组对照组10/104/102/100/10 乌司他丁乌司他丁 10,00010/104/100/100/10 30,00010/106/102/100/10 50,00010/109/10*5/102/10 抑肽酶抑肽酶50,00010/108/100/100/10 乌司他丁疗效存在剂量依赖关系乌司他丁疗效存在剂量依赖关系- -烧伤休克烧伤休克 Japan. J. Pharmacol. 1985; 37: 137-44 与对照组比较与对照组比较* *P0.05P0.05 烧伤休克大鼠，烧伤

14、休克大鼠， 在休克后几个时间点，生存率都随着乌司他丁剂量增加而提高在休克后几个时间点，生存率都随着乌司他丁剂量增加而提高 药物药物 剂量剂量 （U/kg i.v.) 存活率存活率 休克后时间（休克后时间（hr） 12162024 对照组对照组20/2017/2010/207/20 乌司他丁乌司他丁 10,00020/2020/2013/208/20 30,00019/2019/2015/209/20 50,00020/2020/2018/20*10/20 抑肽酶抑肽酶50,00020/2019/2018/20*11/20 乌司他丁疗效存在剂量依赖关系乌司他丁疗效存在剂量依赖关系- -内毒素性休

15、克内毒素性休克 Japan. J. Pharmacol. 1985; 37: 137-44 与对照组比较与对照组比较* *P0.05P0.05 内毒素休克大鼠，内毒素休克大鼠， 在休克后几个时间点，生存率随着乌司他丁剂量增加而提高在休克后几个时间点，生存率随着乌司他丁剂量增加而提高 药物药物 剂量剂量 （U/kg i.v.) 存活率存活率 休克后时间（休克后时间（hr） 1234 对照组对照组4/104/102/101/10 乌司他丁乌司他丁 10,0003/103/101/101/10 30,0005/104/104/104/10 50,0009/10*9/10*7/10*7/10* 抑肽酶

16、抑肽酶50,0006/105/105/105/10 乌司他丁疗效存在剂量依赖关系乌司他丁疗效存在剂量依赖关系- -创伤性休克创伤性休克 Japan. J. Pharmacol. 1985; 37: 137-44 与对照组比较与对照组比较* *P0.05P0.05 创伤性休克大鼠，创伤性休克大鼠， 在休克后几个时间点，生存率随着乌司他丁剂量增加而提高在休克后几个时间点，生存率随着乌司他丁剂量增加而提高 乌司他丁疗效存在剂量依赖关系乌司他丁疗效存在剂量依赖关系- -失血性休克失血性休克 Japan. J. Pharmacol. 1985; 37: 137-44 盐水盐水; ; UTI 30,000

17、 U/ UTI 30,000 U/kg,i.vkg,i.v. . UTI 50,000 U/kg UTI 50,000 U/kg静脉注射静脉注射 平均动脉血压平均动脉血压(mmHg) 平均动脉血流平均动脉血流(ml/min) 失血性休克狗，失血性休克狗， 平均动脉血压随剂量增加而升高平均动脉血压随剂量增加而升高 失血性休克狗，失血性休克狗， 动脉血流量随剂量增加而升高动脉血流量随剂量增加而升高 大剂量乌司他丁预防辐射引起的小鼠肺损伤大剂量乌司他丁预防辐射引起的小鼠肺损伤 Pengtao Bao, et al. European Journal of Pharmacology 603 (2009

18、) 114119. 辐射后辐射后4周、周、8周和周和24周，周，UTI治疗组血浆和支气管灌洗液中治疗组血浆和支气管灌洗液中TGF-1 水平都明显下降水平都明显下降;大剂量大剂量40万万U /kg/d预防注射组下降幅度更大预防注射组下降幅度更大 R: R: 对照组对照组 P1:UTI 40P1:UTI 40万万U /kg/d, U /kg/d, 辐射前治疗辐射前治疗3d3d，辐射后治疗，辐射后治疗4d; 4d; P2:UTI 20P2:UTI 20万万U /kg/d, U /kg/d, 辐射前治疗辐射前治疗3d3d，辐射后治疗，辐射后治疗4d4d A1:UTI 40A1:UTI 40万万U /k

19、g/d, U /kg/d, 辐射后治疗辐射后治疗7d; 7d; A2:UTI 20A2:UTI 20万万U /kg/d, U /kg/d, 辐射后治疗辐射后治疗7d7d P1P1R RP2P2A1A1A2A2P1P1R RP2P2A1A1A2A2 TGF-1 (serum) ng/ml TGF-1 (BALF) pg/ml 20 乌司他丁、乌司他丁、1胸腺肽联合治疗严重脓毒症胸腺肽联合治疗严重脓毒症 对象与方法对象与方法：多中心（多中心（21家三甲医院）、前瞻、随机、对照家三甲医院）、前瞻、随机、对照 研究。研究。 第一阶段第一阶段： 91例，对照组例，对照组47例，治疗组例，治疗组44例。例

20、。 治疗方案：常规治疗基础上，治疗方案：常规治疗基础上，UTI 10万万U，tid， 1胸腺肽胸腺肽1.6mg/d，连续，连续7天。天。 第二阶段第二阶段： 342例，对照组例，对照组167例，治疗组例，治疗组175例。例。 治疗方案：常规治疗基础上，治疗方案：常规治疗基础上，UTI 20万万U，tid， 1胸腺肽胸腺肽3.2mg/d，连续，连续7天。天。 项目项目 第一阶段第一阶段第二阶段第二阶段 对照组对照组治疗组治疗组对照组对照组治疗组治疗组 2828天病死率（天病死率（% % ）56.82%56.82%53.19%53.19%38.3%38.3%25.1%25.1%* * 9090天病

21、死率（天病死率（% %）98.23%98.23%84.09%84.09%52.1%52.1%37.1%37.1%* * 2828天天APACHE IIAPACHE II下降（下降（% %）30.9030.9043.9743.9738.2638.2639.5839.5823.123.140.840.829.629.647.347.3* * 2828天天Marshall Marshall 下降（下降（% %）36.4836.4843.9543.9530.9830.9862.0362.0332.332.346.946.937.537.565.565.5* * 随着治疗剂量的调整，随着治疗剂量的调整，

22、28天、天、90天的病死率及天的病死率及 APACHE II评分明显降低评分明显降低 乌司他丁对重症脓毒症患者炎性反应的影响及乌司他丁对重症脓毒症患者炎性反应的影响及 疗效评价疗效评价 l 重症脓毒症患者重症脓毒症患者63例例 l 随机分成随机分成 对照组对照组 ( 组组, n = 21) UTI 1万万U/kg/d组组 ( 组组, n = 21) UTI 2万万U/kg/d组组 ( 组组, n = 21) l 治疗前及治疗后治疗前及治疗后5d分别采外周血检测分别采外周血检测TNF -、IL - 1、 IL - 10、MDA和和SOD水平，并进行水平，并进行APACHE评分。评分。 l 记录记

23、录28 d病死率。病死率。 倪红英，方强等.中国急救医学2008年4月第28卷第4期 乌司他丁乌司他丁2万万U/kg/d抑制炎症介质抑制炎症介质,上调抗炎因上调抗炎因 子效果更加明显子效果更加明显 倪红英，方强等.中国急救医学2008年4月第28卷第4期 2万万U/kg/d剂量组剂量组 乌司他丁下调乌司他丁下调TNF-更显著更显著 2万万U/kg/d剂量组剂量组 乌司他丁下调乌司他丁下调MDA更显著更显著 2万万U/kg/d剂量组剂量组 乌司他丁上调乌司他丁上调IL-10更显著更显著 血清血清TNF-a(pg/ml)血清血清MDA(nmol/ml)血清血清IL-10(pg/ml) ：对照组，：

24、对照组， ：乌司他丁：乌司他丁1 1万万/kg/d/kg/d组，组， ：乌司他丁：乌司他丁2 2万万/kg/d/kg/d组组 *# *# # *# *# # *# *# 与与I I组比较：组比较：* *P0.05P0.05，* * *P0.01P0.01；与治疗前比较：；与治疗前比较：#P0.05#P0.05；与；与IIII组比较：组比较：P0.05P0.05 乌司他丁乌司他丁2万万U/kg/d治疗能够明显改善治疗能够明显改善 重症脓毒症患者病情重症脓毒症患者病情,并且降低并且降低28d的病死率的病死率 倪红英，方强等.中国急救医学2008年4月第28卷第4期 乌司他丁治疗后乌司他丁治疗后AP

25、ACHEII评分显著下降，评分显著下降， 28天病死率也显著下降，且天病死率也显著下降，且2万万U/kg/d剂量组下降更显著剂量组下降更显著 APACHEII评分评分 28天病死率天病死率 存活存活死亡死亡 *# *# * 与与I I组比较组比较: : * * P0.01 P0.01，与对照组比较，与对照组比较: # P0.05: # P0.05与与I I组比较组比较: :* *P0.05,P0.05,* * *P0.01P0.01 ：对照组，：对照组， ：乌司他丁：乌司他丁1 1万万/kg/d/kg/d组，组， ：乌司他丁：乌司他丁2 2万万/kg/d/kg/d组组 患者分为患者分为2组，分

26、别给予不同的组，分别给予不同的乌司他丁乌司他丁治疗方案：治疗方案： 1. 每每6小时静脉推注小时静脉推注60万万U 2. 首剂静脉推注首剂静脉推注10万万U后继以后继以10万万U/h持续微泵注射持续微泵注射 24 小时小时 两组均可有效阻止两组均可有效阻止SIRS向向MODS的发展，进而缩短患的发展，进而缩短患 者在者在ICU停留时间，降低住停留时间，降低住ICU期间的病死率，对近期期间的病死率，对近期 临床预后有明显改善。临床预后有明显改善。 海南省人民医院何振扬主任提供了海南省人民医院何振扬主任提供了200 多例急性循环衰竭患者的临床使用经验多例急性循环衰竭患者的临床使用经验 26 经典案

27、例 27 2 3 体内乌司他丁与疾病或炎症反应的关系体内乌司他丁与疾病或炎症反应的关系 天普洛安天普洛安（乌司他丁）的量效关系（乌司他丁）的量效关系 天普洛安天普洛安（乌司他丁）的安全性（乌司他丁）的安全性 1 1 2 2 3 3 内容提要内容提要 乌司他丁上市乌司他丁上市26年，在包括日本、中国及年，在包括日本、中国及 东南亚一带具有可靠的安全性东南亚一带具有可靠的安全性 总病例总病例 87108710例例 出现副作用出现副作用 0.8%0.8% AST/ALTAST/ALT 上升上升 白细胞白细胞 减少减少 红疹瘙痒等红疹瘙痒等 过敏症状过敏症状 腹泻等腹泻等 消化道症状消化道症状 血管痛

28、等血管痛等 注射部位异常注射部位异常 0.4%0.4%0.2%0.2%0.1%0.1%0.1%0.1%0.1%0.1% 日本乌司他丁上市后研究数据显示日本乌司他丁上市后研究数据显示:副作用发生率低，且为轻度症状副作用发生率低，且为轻度症状 乌司他丁半衰期很短，快速清除乌司他丁半衰期很短，快速清除 健康男性健康男性30万万U/10ml静脉注射给药后，清除半衰期为静脉注射给药后，清除半衰期为40分钟分钟 29 根据患者炎症反应的严重程度，将根据患者炎症反应的严重程度，将UTI 20-40万单位万单位溶溶于于250ml生理盐水或生理盐水或5%葡葡 萄糖溶液中，萄糖溶液中，bid或或tid，静点或泵入

29、静点或泵入 参考给药方案参考给药方案 总总 结结 严重疾病患者，体内产生的乌司他丁不足以降低急剧升严重疾病患者，体内产生的乌司他丁不足以降低急剧升 高的蛋白酶和促炎因子水平；高的蛋白酶和促炎因子水平； 天普洛安天普洛安（乌司他丁）的药效与浓度密切相关（乌司他丁）的药效与浓度密切相关 乌司他丁是人体内正常的生理物质，因不足以满足强大乌司他丁是人体内正常的生理物质，因不足以满足强大 病损打击下机体的需要而给予外源性补充，具有极大的病损打击下机体的需要而给予外源性补充，具有极大的 安全性安全性 32 乌司他丁前体浓度低的患者乌司他丁前体浓度低的患者 更可能出现休克与死亡更可能出现休克与死亡 The Journal of Infectious Diseases 2003, 188:91926 血浆血浆I I IpIp浓度浓度,mg/L,mg/L 血浆血浆I I IpIp浓度浓度,mg/L,mg/L 死亡患者乌司他丁前体浓度更低死亡患者乌司他丁前体浓度更低休克患者乌司他丁前体浓度更低休克患者乌司他丁前体浓度更低 2 3 内容提要内容提要 体内乌司他丁与疾病或炎症反应的关系体内乌司他丁与疾病或炎症反应的关系 天普洛安天普洛安（乌司他丁）的量效关系（乌司他丁）的量效关系 天普洛安天普洛安（乌司他丁）的安全性（乌司他丁）的安全性 1 1 2 2 3