帕金森与糖尿病关系

1、帕金森病与糖尿病的关系 PD vs DM 早在1974年，Ivan J. Lipman等人已注意 到,帕金森病人中糖耐量异常的患者占了很 大比例，并且与年龄、病程、和疾病分期 无明显关联。 近年来糖尿病与阿尔茨海默病（AD）和痴 呆的研究为二者的相互关系提供了明确证 据，提示神经系统变性疾病与糖尿病有不 可忽视的联系。 Ivan J. Lipman , Glucose intolerance in parkinsons disease Journal of Chronic Diseases Volume 27, Issues 1112, December 1974, Arvanitakis Z

2、, Wilson RS, Bienias JL, Evans DA, Bennett DA. Diabetes mellitus and risk of Alzheimer disease and decline in cognitive function. Arch Neurol 2004; 61:661666 帕金森综合症 糖尿病可以引起多种并发症，长期血糖未 得到良好控制可引起神经病变和微血管病 变，可诱发血管性帕金森病；糖尿病急性 并发症，如酮症酸中毒、高渗昏迷等神经 系统损害也可引起继发性帕金森病，即帕 金森综合症。 Foltynie T, Barker R, Brayne C. V

3、ascular parkinsonism:a review of the precision and frequency of thediagnosis. Neuroepidemiology 2002; 21: 17 周 蕾 等，糖尿病酮症昏迷心肺复苏后致帕金森综合征报告 吉林医学2010年 6月31卷11期 流行病学调查 正相关负相关或无关 发表时间，2008年 样本量，7,274人 国 家，UK 病例对照研究：选择1994-2005年间首次诊 断为帕金森病的患者，并从数据库中寻找 匹配的对照组。 校正BMI、吸烟、高血压、COPD等慢性疾 病后 帕金森病与非帕金森病患者中糖尿病 患病率基本

4、相等 OR= 0.95 (95% CI 0.801.14) 队列研究 排除研究起始点时首次诊断为帕金森病且 有糖尿病、肿瘤、HIV感染、酒精或药物成 瘾等病史者，观察至研究结束糖尿病发病 情况。 帕金森病患者糖尿病发病率低于非帕金森 病患者RR= 0.55 (95%CI 0.380.81) 巢式病例对照研究 研究期间每新出现一例首次诊断为糖尿病 的患者，考虑年龄、性别等因素寻找匹配 的对照组四例，观察两组受调查对象的帕 金森病的患病情况，治疗情况等指标。 具有帕金森病史的患者糖尿病发病率低于 对照组 OR =0.53 95% CI 0.330.87 报道负相关或无关的研究 CCS: casec

5、ontrol study; DCS; death certifi cate based study; CS; cohort study; cross-sectional study: CSS 报道负相关或无关的研究 Marco DAmelio. et al. Diabetes preceding Parkinsons disease onset. A casecontrol study Parkinsonism and Related Disorders 15 (2009) 660664 具有负相关的可能原因 吸烟：吸烟已被公认为糖尿病发病的高危因素， 但尼古丁对帕金森亦有明确的保护作用。（Q

6、uik M. Smoking, nicotine and Parkinsons disease. Trends Neurosci 2004;27:5618.） 帕金森患者人群中可观测到血浆皮质醇水平下降， 血糖降低，代谢功能下降和体重下降,其机制与交 感神经系统活性减低有关。 （ Scigliano G. Reduced risk factors for vascular disorders in Parkinson disease patients: a casecontrol study. Stroke 2006;37:11848 Kenichi Kashihara.Weight loss

7、 in Parkinsons disease. J Neurol (2006) DOI 10.1007/s00415-006-7009-0） 乙酰化酶（ Sirtuin ）家族对帕金森和糖尿病可能 有相反作用。 surtuin 基因调控中沉默信息调节因子 2（sir2）的 同源蛋白质统称为Surtuins. 哺乳动物Sirtuin 可与 p53 FOXO PGC 1 NF-KB Ku70 等蛋白相互作用调控着细胞， 可能涉及转录、细胞周期、细胞分化、凋 亡、应激、代谢及基因组稳定。 SIRT1与糖尿病 Schwer B, Verdin E (2008) Conserved metabolic

8、regulatory functions of sirtuins. Cell Metab. 7:104122. SIRT2与帕金森 Tiago等人发现，Sirtuin2 的抑制剂AGK2可以减少 细胞内或果蝇内的- synuclein对多巴胺能神经 元的毒性作用。 Tiago Fleming et al.Sirtuin 2 Inhibitors Rescue -SynucleinMediated Toxicity in Models of Parkinsons Disease. 21 June (2007)10.1126 science.1143780 发表年份：2011 年 国家：USA 样

9、本量：288,622 研究方式：队列研究 研究结果：糖尿病患者中帕金森病发病风 险较非糖尿病患者高约40% (OR = 1.41 95%CI 1.201.66) 高风险人群主要集中在糖尿病发病10年以 上者。（OR=1.75 1.362.25）。 Diabetes and the Risk of Developing Parkinsons Diseasein Denmark 发表年份：2011 年 国家：丹麦 样本量：11,582 研究方式：病例对照研究 研究结果：糖尿病患者中帕金森病发病风险 较非糖尿病患者高约36% (OR =1.36 95% CI 1.081.71) 早发性帕金森患者(发

10、病年龄小于60岁)表现 出的二者关系更为明显。(OR=3.07 1.655.70). 发表年份：2007 年 国家：芬兰 随访时间：18年 样本量：51,552 研究方式：队列研究 研究结果： 糖尿病患者帕金森发病风险增高（OR=1.85 (CI 1.232.80)） 调整血压、BMI、教育、锻炼、吸烟饮酒、咖 啡摄入等影响后对最终结果影响较小。 帕金森病与糖尿病间的可能联系 共同的病因学基础： 肥胖 衰老 慢性毒物接触引发的慢性炎症和氧化应激 发病机制： 胰岛素抵抗-线粒体功能障碍-多巴胺能神经 元缺失 肥胖（BMI） 肥胖肥胖 帕金森病帕金森病 糖尿病糖尿病 肥胖提高帕金森病肥胖提高帕金森

11、病 发病风险（芬兰）发病风险（芬兰） 肥胖与帕金森发肥胖与帕金森发 病无关（美国）病无关（美国） 公认相关公认相关 Hu G, Jousilahti .Body mass index and the risk of Parkinson disease. Neurology 2006;67:19551959 Natalia Palacios, ScD.Obesity, Diabetes, and Risk of Parkinsons Disease Movement Disorders, Vol. 26, No. 12, 2011 人种（基因型）差异？人种（基因型）差异？ 慢性炎症和氧化应激 毒

12、物接触毒物接触 慢性炎症慢性炎症 帕金森病帕金森病糖尿病糖尿病 炎症引起胰炎症引起胰 岛素抵抗岛素抵抗 炎症引起的炎症引起的 多巴胺能神多巴胺能神 经元缺失经元缺失 流行病学调查、流行病学调查、 基础研究、临床基础研究、临床 抗炎药物应用均抗炎药物应用均 已证实已证实 Patrick L. McGeer et al.Infl ammation and neurodegeneration in Parkinsons disease. Parkinsonism and Related Disorders 10 (2004) S3S7 Kathryn E et al.Inflammation, st

13、ress, and diabetes. The Journal of Clinical Investigation. Volume 115 Number 5 May 2005 胰岛素 胰岛素在脑内可起生长因子作用调控神经 元，同时可调控多巴胺浓度。 黑质处多巴胺能神经元高表达胰岛素受体。 多巴胺能神经元和胰岛细胞具有类似的生 物能量学特性和对氧化应激的易感性。 Craft S,. Insulin and neurodegenerative disease: shared and specific mechanisms. Lancet Neurol 2004;3:169178 胰岛素抵抗与神经退

14、行性变间的通路关系 Iciar Aviles-Olmos et al.Parkinsons disease, insulin resistance and novel agents of neuroprotection. doi:10.1093/brain/aws009 AMPK（5-AMP activated kinase） AMPK表达于肝、脑、胰腺等多个器官，传统观点认为其 对于机体的能量稳态调节具有重要作用，与线粒体功能及 自噬的关系提示其与帕金森病亦相关。 Mohamed Kodiha，AMP kinase: the missing link between type 2 diabe

15、tes and neurodegenerative diseases? TRENDS in Molecular Medicine（2001） PD与DM相关性meta分析 检索2011年5月前报道二者相关性文献 检索策略包括帕金森和糖尿病（1型、2型糖尿病、 糖耐量异常、胰岛素抵抗 ），包含发病风险及可 信区间的被纳入分析队列。 对纳入的文献进行质量评价，包括样本误差（身 份确认不清）、纳入误差（继发性帕金森）、选 择误差（病例对照组选择）。 最终检索出1947篇引文，与研究相关的48篇，其 中11篇提供了发病风险(RR或OR)，并符合纳入 标准，包括队列研究4篇、病例对照研究7篇。 Eman

16、uele Cereda, Diabetes and Risk of Parkinsons Disease A systematic review and meta-analysis. Diabetes Care. 2011 Dec;34(12):2614-23 队列研究森林图队列研究森林图 A:原始研究原始研究B:灵敏度检查（排除血管疾病灵敏度检查（排除血管疾病） Cereda E et al. Dia Care 2011;34:2614-2623 Copyright 2011 American Diabetes Association, Inc. 病例对照研究森林图病例对照研究森林图 A:原

17、始研究原始研究B:灵敏度检查（矫正灵敏度检查（矫正BMI） Cereda E et al. Dia Care 2011;34:2614-2623 Copyright 2011 American Diabetes Association, Inc. Meta分析结果 前瞻性研究中先于帕金森病出现的糖尿病 是帕金森病的危险因素( RR = 1.37 95%CI 1.211.55; P 0.0001) 病例对照研究中二者无显著性差异( OR 0.75 95%CI 0.501.11; P = 0.835). 偏倚 糖尿病微血管病变对帕金森病的影响需通过影像 学资料确认，排除血管性帕金森综合症过程中可

18、能会产生偏倚。 病例对照研究可能会产生回忆偏倚，即对以往的 病情叙述不真实。老年患者尤其是帕金森患者可 能伴有不同程度的认知功能障碍。 帕金森病患者较正常人更容易关注自身健康问题， 故发现糖尿病可能性较高，故可产生偏倚。 个人分析 队列研究较病例对照研究更有说服力。 队列研究多以糖尿病为危险因素分析帕金 森病发病风险，糖尿病和高血糖本身对帕 金森病即可产生影响。 病例对照研究多依靠患者回忆发病情况， 帕金森与糖尿病发病的时间先后顺序不易 获得，二者相互作用关系较难解释。 糖尿病和左旋多巴 帕金森患者同时患有糖尿病可能加重运动 障碍并降低左旋多巴的治疗效果，还可能 加重左旋多巴引起的运动障碍副作用。 临床上面