第三十五章肾上腺皮质激素类药物

1、第三十五章肾上腺皮质激素类药物 第三十五章第三十五章 肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物 Adrenocorticosteroids 第三十五章肾上腺皮质激素类药物 内容提要 肾肾 上上 腺腺 皮皮 质质 激激 素素 盐皮质激素盐皮质激素 糖皮质激素糖皮质激素 性激素类性激素类 mineralocorticoids 醛固酮醛固酮 aldosterone 去氧皮质酮去氧皮质酮 desoxycorticosterone 氢化可的松氢化可的松 hydrocortisone glucocorticoid sex hormones 第三十五章肾上腺皮质激素类药物 糖皮质激素 盐皮质激素 促 皮 质

2、 激 素 及 皮 质 激 素 抑 制 药 内容提要 第三十五章肾上腺皮质激素类药物 教学基本要求 掌握：糖皮质激素类药物的药理作用及作用机制、糖皮质激素类药物的药理作用及作用机制、 临床应用、不良反应及应用注意事项。临床应用、不良反应及应用注意事项。 熟悉：肾上腺素皮质激素的分类、体内过程。肾上腺素皮质激素的分类、体内过程。 了解：皮质激素的构效关系和作用原理。 第三十五章肾上腺皮质激素类药物 第一节 糖皮质激素 第三十五章肾上腺皮质激素类药物 第一节 糖皮质激素 【构效关系构效关系】 1) 共同的有共同的有C3的酮基，的酮基，C20的羰基，的羰基，4.5的双键，的双键，C17的的 羟羟 基；

3、盐皮质素基；盐皮质素C17位上无羟基；位上无羟基； 2) C11上为酮基的属前体物，经肝还原转化才具活性；上为酮基的属前体物，经肝还原转化才具活性； C1-2为双键时，抗炎及对糖代作用强；为双键时，抗炎及对糖代作用强； C9引入引入F，C6引入引入-CH3，抗炎强，抗炎强，H2O，Nacl代谢弱。代谢弱。 由此获得了多种新型药物。由此获得了多种新型药物。 第三十五章肾上腺皮质激素类药物 第一节 糖皮质激素 糖皮质激素（糖皮质激素（GCS）基本作用模式）基本作用模式 CBG：皮质激素转运球蛋白；：皮质激素转运球蛋白；S：糖皮质激素：糖皮质激素 ；R：糖皮质激素受体；：糖皮质激素受体； R*：激活

4、的糖皮质激素受体；：激活的糖皮质激素受体； HSP：热休克蛋白；：热休克蛋白；IP：免疫亲和素：免疫亲和素 R R IP IP S IP HSP70 HSP90 R*R* 激素激素-受体受体 二聚体（激活）二聚体（激活） R* R* DNA GRE 转录复合体转录复合体 （RNA聚合酶等）聚合酶等） pre- mRNA mRNA 生物效应生物效应 功能蛋白功能蛋白 细胞浆细胞浆 细胞核细胞核 编辑编辑 （不稳定）（不稳定） CBG IPIP S S IP S S S S S S 第三十五章肾上腺皮质激素类药物 第一节 糖皮质激素 【体内过程】 80%与皮质激素转运球蛋白结合，与皮质激素转运球蛋

5、白结合， 10%与白与白 蛋白结合。蛋白结合。 雌激素雌激素 肝、肾功能肝、肾功能时、游离时、游离，易致，易致 不良反应。不良反应。 肝代谢、肾排泄肝代谢、肾排泄 可的松和泼尼松需在肝内转可的松和泼尼松需在肝内转 化为氢化为氢-考和泼尼松龙后考和泼尼松龙后 才能发挥作用，严重肝病才能发挥作用，严重肝病 时只宜用经转化后的如氢时只宜用经转化后的如氢-考考 或泼尼松龙。与酶诱或泼尼松龙。与酶诱 导剂合用时需加大导剂合用时需加大GCS用量。用量。 第三十五章肾上腺皮质激素类药物 第一节 糖皮质激素 调节作用方式：调节作用方式： 直接调节功能蛋白表达：直接调节功能蛋白表达： 如脂皮素如脂皮素-1-1，

6、细胞因子，细胞因子，NONO、环氧酶、环氧酶-2 -2 允许作用：允许作用： 除自身调节外，同时具有调节其他神经递质或激素的作除自身调节外，同时具有调节其他神经递质或激素的作 用。如儿茶酚，用。如儿茶酚，AT AT 快速作用：快速作用： 如如GCSGCS对对ACTHACTH的负反馈，对神经细胞的电生理效应只需数的负反馈，对神经细胞的电生理效应只需数 秒或数分钟时间。秒或数分钟时间。 第三十五章肾上腺皮质激素类药物 第一节 糖皮质激素 【生理作用】【生理作用】 1.1.糖代：糖代： 加速加速糖原异生糖原异生 降低外周组织对降低外周组织对G G、S S的摄取和利用的摄取和利用 2.2.蛋代：蛋代：

7、 促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解 抑制合成抑制合成 影响生长发育、伤口愈合影响生长发育、伤口愈合 负氮平衡负氮平衡 血糖血糖 第三十五章肾上腺皮质激素类药物 第一节 糖皮质激素 3.3.脂代：脂代： 促进分解，抑制合成促进分解，抑制合成 血中游离脂肪酸增加，胆固血中游离脂肪酸增加，胆固 醇含量增加醇含量增加 脂肪重新分布。脂肪重新分布。 4.4.水、盐代谢：水、盐代谢： 长期大量用可致水钠潴留长期大量用可致水钠潴留 抗抗VDVD的的 作用，降低钙的吸收，促进排泄作用，降低钙的吸收，促进排泄 导致低钙、低磷、导致低钙、低磷、 脱钙。脱钙。 第三十五章

8、肾上腺皮质激素类药物 第一节 糖皮质激素 【药理作用】【药理作用】 1. 1. 抗炎作用：抗炎作用： 非特异性，强，各种原因所致类症反应均有效。非特异性，强，各种原因所致类症反应均有效。 1) 1) 早期：抑制渗出，缓解症状，改善全身状况。早期：抑制渗出，缓解症状，改善全身状况。 2) 2) 后期：抑制毛细管和成纤维后期：抑制毛细管和成纤维C C增生。增生。 延缓肉茅组织的形成，减轻后遗症。延缓肉茅组织的形成，减轻后遗症。 抑制炎症体征的同时，也降低机体防御功能。抑制炎症体征的同时，也降低机体防御功能。 第三十五章肾上腺皮质激素类药物 第一节 糖皮质激素 机理：机理： 抑制炎症细胞功能：抑制炎

9、症细胞功能： 抑制白细胞和巨噬细胞的渗出和游走抑制白细胞和巨噬细胞的渗出和游走 抑制炎症相关细胞因子抑制炎症相关细胞因子(TNE)(TNE)表达及生物效应；表达及生物效应； 抑制粘附分子及某些趋化因子的表达抑制粘附分子及某些趋化因子的表达抑制抑制 炎症细胞向炎症部位的游走和聚集；炎症细胞向炎症部位的游走和聚集； 促进炎症细胞的凋亡促进炎症细胞的凋亡 第三十五章肾上腺皮质激素类药物 第一节 糖皮质激素 2) 2) 抑制炎症介质合成和释放：抑制炎症介质合成和释放： 诱导产生脂皮素诱导产生脂皮素( (为抑制性蛋白为抑制性蛋白) ) 抑制磷酯酶抑制磷酯酶 A A2 2活性活性 花生四烯酸生成花生四烯酸

10、生成PGPG、白三烯类、白三烯类 炎性介质合成炎性介质合成 同时还可抑制磷酯酶同时还可抑制磷酯酶A A2 2、环氧酶、环氧酶 -2-2和诱生型和诱生型NONO合酶的表达合酶的表达 相关介质的产生。相关介质的产生。 3) 3) 抑制炎症效应：抑制炎症效应： 稳定溶酶体膜稳定溶酶体膜释放；释放； 血管对儿茶酚的敏感性血管对儿茶酚的敏感性张力张力通透性；通透性； 抑制抑制NOSNOS活性，活性，NONO生成生成； 第三十五章肾上腺皮质激素类药物 第一节 糖皮质激素 作用复杂，认为与以下因素有关：作用复杂，认为与以下因素有关： 1) 1) 血管通透性；血管通透性； 2) 2) 稳定溶酶体膜；稳定溶酶体

11、膜； 3) 3) 炎症过程中的酶系统；炎症过程中的酶系统； 4) 4) N N、单核、单核C C、巨噬、巨噬C C的聚集；的聚集； 5) 5) 磷酯酶磷酯酶A A2 2的活性；的活性； 6) 6) 阻塞膜孔；阻塞膜孔； 7) 7) DNADNA合成；合成； 8) 8) 细胞因子的产生与释放；细胞因子的产生与释放； 9) 9) 诱导诱导ACEACE降解缓激肽；降解缓激肽； 10) 10) NOSNOS活性，活性，NONO生成生成； 第三十五章肾上腺皮质激素类药物 第一节 糖皮质激素 2. 2. 抗免疫作用：抗免疫作用： 作用于免疫过程中多个环节作用于免疫过程中多个环节 小剂量抑制细胞免疫小剂量抑

12、制细胞免疫 大剂量干扰体液免疫大剂量干扰体液免疫 特点：特点： 抑制巨噬细胞处理，吞噬抗原抑制巨噬细胞处理，吞噬抗原 抑制免疫母细胞的增殖和分裂；抑制抑制免疫母细胞的增殖和分裂；抑制B B细胞转化为浆细胞细胞转化为浆细胞 破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使淋巴细胞移行至血管破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使淋巴细胞移行至血管 外、血液中外、血液中LC LC 第三十五章肾上腺皮质激素类药物 第一节 糖皮质激素 3. 3. 抗休克抗毒作用：抗休克抗毒作用： 为炎症的一种全身性表现。为炎症的一种全身性表现。 机理：机理： 心血管对儿茶酚的敏感性心血管对儿茶酚的敏感性 心肌收缩力心肌收缩力 血管对某些缩血

13、管物质的敏感性，改善微循环血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环 稳定溶酶体膜，稳定溶酶体膜，心肌抑制因子的形成。心肌抑制因子的形成。 机体对细菌内毒素的耐受力，不能中和毒素机体对细菌内毒素的耐受力，不能中和毒素 内毒素对机体的损害。内毒素对机体的损害。 第三十五章肾上腺皮质激素类药物 第一节 糖皮质激素 4 4 . .其他功能系统的作用其他功能系统的作用 血液系统血液系统 RBC Hb pt 纤维蛋白原的浓度纤维蛋白原的浓度 N(但功能但功能) L、 M、E 心血管系统心血管系统 儿茶酚、儿茶酚、AT敏感性敏感性 AS 神经系统神经系统 兴奋性兴奋性：焦虑、抑郁、躁狂：焦虑、抑郁、躁狂 致

14、癫痫阈值，诱导发作致癫痫阈值，诱导发作 第三十五章肾上腺皮质激素类药物 第一节 糖皮质激素 消化系统消化系统 胃酸、胃蛋白酶分泌胃酸、胃蛋白酶分泌 诱发或加重溃疡诱发或加重溃疡 骨骼、肌肉系统骨骼、肌肉系统 抑制成骨细胞，抑制成骨细胞，破骨细胞数量、且功能破骨细胞数量、且功能； Ca2+的吸收，抑制蛋白质合成，促进分解。的吸收，抑制蛋白质合成，促进分解。 生长发育生长发育 生长迟缓等生长迟缓等 第三十五章肾上腺皮质激素类药物 第一节 糖皮质激素 【临床应用临床应用】 1. 替代疗法：替代疗法： 垂体功能减退，肾上腺次全术后等。垂体功能减退，肾上腺次全术后等。 肾上腺皮质功能不全。肾上腺皮质功能

15、不全。 2. 严重急性感染：严重急性感染： 伴有明显毒血症状者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重症伴有明显毒血症状者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重症 伤寒，败血症等。伤寒，败血症等。 先用足量有效的抗菌药，后用激素。先用足量有效的抗菌药，后用激素。 带状疱疹等一般病毒感染不用。带状疱疹等一般病毒感染不用。 但对严重肝炎、乙脑、流行性腮腺炎、麻疹，为了缓解症但对严重肝炎、乙脑、流行性腮腺炎、麻疹，为了缓解症 状，可考虑应用。状，可考虑应用。 第三十五章肾上腺皮质激素类药物 第一节 糖皮质激素 3. 防止某些炎症的后遗症：防止某些炎症的后遗症： 结脑、脑炎、心包炎、风湿性办膜病、睾丸炎，损伤性关节炎，

16、结脑、脑炎、心包炎、风湿性办膜病、睾丸炎，损伤性关节炎， 烧伤后瘢痕挛缩，各种非特异性眼炎等，可局部用药。烧伤后瘢痕挛缩，各种非特异性眼炎等，可局部用药。 4. 自身免疫性疾病，器官移植排斥反应和过敏性疾病：自身免疫性疾病，器官移植排斥反应和过敏性疾病： 1) 自身免疫性疾病自身免疫性疾病 只缓解只缓解 症状，采取综合疗法。症状，采取综合疗法。 2) 器官移植排斥反应器官移植排斥反应 3) 过敏性疾病过敏性疾病 一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药。一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药。 对危重对危重 病例或其他药物无效时作为辅助治疗。病例或其他药物无效时作为辅助治疗。 第三十五章肾上腺皮质激素类药物 第

17、一节 糖皮质激素 5. 休克：休克： 早、短、大量突击应用早、短、大量突击应用 1) 中毒性：足量有效抗菌药合用；中毒性：足量有效抗菌药合用； 2) 过敏性：首选过敏性：首选 Adr； 3) 低血容量：补液、补血、低血容量：补液、补血、 纠正电介质紊乱效果不佳时；纠正电介质紊乱效果不佳时； 4) 心源性：针对病因治疗。心源性：针对病因治疗。 6. 血液病：血液病： 儿童急淋，对非淋效果差，儿童急淋，对非淋效果差， 再障、粒再障、粒C减少症、减少症、pt减少症，过敏性紫癜、易复发减少症，过敏性紫癜、易复发 第三十五章肾上腺皮质激素类药物 第一节 糖皮质激素 7. 局部应用局部应用 接触性皮炎、湿

18、疹、肛门瘙痒、牛皮癣等接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等 ； 肌肉韧带或关节损伤，可局部注射；肌肉韧带或关节损伤，可局部注射； 眼科、呼吸道也可局部应用。眼科、呼吸道也可局部应用。 第三十五章肾上腺皮质激素类药物 第一节 糖皮质激素 【用法和用量用法和用量】 大剂量冲击疗法大剂量冲击疗法 2. 一般剂量长期疗法一般剂量长期疗法 3. 小剂量替代疗法小剂量替代疗法 第三十五章肾上腺皮质激素类药物 第一节 糖皮质激素 【不良反应不良反应】 长期大剂量应用引起的不良反应长期大剂量应用引起的不良反应 医源性肾上腺皮质功能亢进医源性肾上腺皮质功能亢进 消化系统并发症消化系统并发症 诱发或加重感染诱发或加重感染 诱发感染，体内潜在病灶扩诱发感染，体内潜在病灶扩 散，如散，如TB TB 心血管系统并发症心血管系统并发症 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等 癫痫或精神病史者禁用或慎用癫痫或精神病史者禁用或慎用 第三十五章肾上腺皮质激素类药物 第一节 糖皮质激素 【禁忌证】【禁忌证】 活动性溃疡、胃肠吻活动性溃疡、胃肠吻 合术后、角膜溃疡、高血压、合术后、角膜溃疡、高血压、 糖尿病、孕妇、精神病、癫糖尿病、孕妇、精神病、癫 痫病、创伤修复期、骨折、痫病、创伤修复期、骨折、 皮质功能亢进症、