小木虫emuchnet药物合成反应课件

1、小木虫emuchnet药物合成反应1 药物合成反应药物合成反应 小木虫emuchnet药物合成反应2 卤化反应卤化反应 3学时学时 烃化反应烃化反应 自自 学学 酰化反应酰化反应 缩合反应缩合反应 重排反应重排反应 3学时学时 氧化反应氧化反应 3学时学时 还原反应还原反应 3学时学时 3学时学时 单元反应单元反应 小木虫emuchnet药物合成反应3 合成设计概论合成设计概论 目标分子考察目标分子考察 反合成分析反合成分析 3学时学时5 选择性控制设计选择性控制设计 合成路线评价合成路线评价 综合练习综合练习 4学时学时 3学时学时 药物合药物合 成设计成设计 3学时学时 小木虫emuchn

2、et药物合成反应4 反合成分析常用术语反合成分析常用术语 一基团切断合成设计一基团切断合成设计 二基团切断合成设计二基团切断合成设计 非逻辑切断合成设计非逻辑切断合成设计 杂原子化合物合成设计杂原子化合物合成设计 环状化合物合成设计环状化合物合成设计 反合成反合成 分分 析析 小木虫emuchnet药物合成反应5 第一章第一章 卤化反应卤化反应 小木虫emuchnet药物合成反应6 定义：定义：有机化合物分子中引入有机化合物分子中引入 卤素原子卤素原子(X)的反应称卤的反应称卤 化反应。化反应。 用途：用途： 作为特定活性化合物作为特定活性化合物 作官能团转化的中间体作官能团转化的中间体 小木

3、虫emuchnet药物合成反应7 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 t1/2 5.7hr 氯苯磺丙脲氯苯磺丙脲 t1/2 33hr ClSO2NHCONH(CH2)2CH3 H3CSO2NHCONH(CH2)3CH3 小木虫emuchnet药物合成反应8 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 诺氟沙星诺氟沙星 HN N H O O F N Et COOH O NHN F 小木虫emuchnet药物合成反应9 溴苯那敏溴苯那敏 胺碘酮胺碘酮 N CHCH2CH2NMe2 Br O CO C4H9 I I OCH2CH2N C2H5 C2H5 小木虫emuchnet药物合成反应10 反应类型反应类型 亲电加成亲电加成 亲电取

4、代亲电取代 亲核取代亲核取代 自由基反应自由基反应 小木虫emuchnet药物合成反应11 不饱和烃的卤加成反应不饱和烃的卤加成反应 卤取代反应卤取代反应 卤置换反应卤置换反应 卤化反应中的重排卤化反应中的重排 小木虫emuchnet药物合成反应12 小木虫emuchnet药物合成反应13 第一节第一节 不饱和烃的不饱和烃的 卤加成反应卤加成反应 小木虫emuchnet药物合成反应14 和卤素的加成反应和卤素的加成反应 和次卤酸和次卤酸(酯酯)的加成反应的加成反应 和和N-卤代酰胺的加成反应卤代酰胺的加成反应 和卤化氢的加成反应和卤化氢的加成反应 和硼烷的加成反应及卤解和硼烷的加成反应及卤解

5、小木虫emuchnet药物合成反应15 X Cl 65% 35% Br 88% 12% C C H CH3 Ph H + 05 X2/CCl4 X C Ph H C H CH3 X X C H Ph C H CH3 X 与卤素的加成与卤素的加成 小木虫emuchnet药物合成反应16 XC CH Br CH3 H Br +XC C CH3 Br H H Br 25 Br2/CCl4 X H HCH3 X=H 88% 12% X=OCH3 63% 37% 小木虫emuchnet药物合成反应17 Me HO C16H30 Br2/AcOH AcONa/Et2O HO H Br Me Br 20-2

6、5 HO H Me Br Br C16H30 (8485%) 小木虫emuchnet药物合成反应18 52%* 69%* 33%* 21%* 13%* 8%* LiCl添加 + CH3CH CH C2H5 Cl OCOCH3 CH3CH CH C2H5 OCOCH3 Cl CH3CH CH C2H5 Cl Cl Cl2/CH3CO2H 25 。 C C H3C H C2H5 H + 小木虫emuchnet药物合成反应19 I2/AcOAg/Et2O OAc I H H 80% 小木虫emuchnet药物合成反应20 98%* PhC C CH3 Br2/LiBr HOAc/25 。 C C P

7、h Br Br CH3 + C C Ph Br CH3 Br 0.2%* 小木虫emuchnet药物合成反应21 H2O XOH R1 R2 R3 R4 XOH R1 R2 R3 R4 X OH R1 R2 R3 R4 OH X 和次卤酸和次卤酸(酯酯)的加成的加成 小木虫emuchnet药物合成反应22 7073% OH Cl 1520HgCl2/ Cl2/NaOH/H2O 小木虫emuchnet药物合成反应23 70% CHCH2ClHO ,15min25 。 仲仲C-H伯伯C-H(C.稳定性稳定性) eg: 降冰片烷降冰片烷 外向型外向型(exo) /过氧化物高温/ h R X X 2

8、R H h Cl2/CH2Cl2 Cl 小木虫emuchnet药物合成反应37 (X=Cl, Br) X+N O O 或自由基 引发剂 h N O O X X 或其他 引发剂 X2 h 二、苄位、烯丙位的卤取代二、苄位、烯丙位的卤取代 小木虫emuchnet药物合成反应38 NH O O 或HX+C C C N O O 或C C CH X + 小木虫emuchnet药物合成反应39 C C C X + X2 NX O O 或 C C C X 或N O O + 小木虫emuchnet药物合成反应40 4853% CH3 CH3 2molBr2/h 125 。 , 2h CH2Br CH2Br 小

9、木虫emuchnet药物合成反应41 CHBr2 CHBr2 。 140160 ,610h CH3 CH3 hBr2/4mol 小木虫emuchnet药物合成反应42 三、芳环卤取代机理三、芳环卤取代机理 XX 或其他卤化剂形式 H X H X 小木虫emuchnet药物合成反应43 ArHBr22 ArBr I 2 I 2Br +H + Br3 ArHBr2ArBr +H + (Lewis酸催化：酸催化：AlCl3, FeCl3, ZnCl2等等) 小木虫emuchnet药物合成反应44 H3C H3C Br2/I2(Fe) 0 。 -5 H3C H3C CH3 Br CH3 9497% O

10、H BrBr Br Br2 OH H2O 小木虫emuchnet药物合成反应45 93% NH2NH2 Br NBS/DMF r.t.24h 89% OH CH3 OH CH3 Br NBS/DMF r.t.24h 小木虫emuchnet药物合成反应46 97% NO2 NO2 Cl Cl2O/(CF3SO2)2O 0 。 /POCl3 小木虫emuchnet药物合成反应47 56% N H CO2CH3 Br2/HOAc r.t(黑暗) N H CO2CH3Br + N H CO2CH3 Br 23% 小木虫emuchnet药物合成反应48 四、醛、酮的四、醛、酮的 -卤取代反应卤取代反应

11、酸催化机理酸催化机理 ( -HX ) X X (-BH ) 快 C C XO X2 C C OH B: B: C C H OH 慢 快 H C C H O 小木虫emuchnet药物合成反应49 COCH3 Br2/cat.AlCl3/Et2O 0 。 COCH2Br 8896% 酮的酮的 卤取代反应卤取代反应 小木虫emuchnet药物合成反应50 7075% COCH3 Br C OAlCl3 CH3 。 8085 2.5mol COCH3 Br2/ AlCl3 小木虫emuchnet药物合成反应51 53% CH3COCH2CH2CH3 Br2/KClO3/ H2O/ 6h 4045 。

12、 h CH3CO CH CH2CH3 Br CH2CO CH2CH2CH3 Br + 32% 小木虫emuchnet药物合成反应52 8385% SO2Cl2/CCl4 r.t.,2h O CH3 Cl CH3 O 小木虫emuchnet药物合成反应53 5558% CH3CH2COCH3 CH3CH COCH2Br Br 苄醇苄醇叔醇叔醇仲醇仲醇伯醇伯醇 HX活性：活性：HIHBrHClHF H2O+RX + HX ROH 小木虫emuchnet药物合成反应66 亲核取代机理亲核取代机理 SN1： SN2： 伯伯 醇醇过渡态过渡态 形成形成R+离子，离子，叔醇、苄醇、烯丙醇为叔醇、苄醇、烯丙

13、醇为SN1 快 X- + + 慢 ROH2+ + 快 + RX R + H2OR + X- ROH2+HXROH X-+ROH2+XROH2 XR+H2O 小木虫emuchnet药物合成反应67 高活性叔醇、苄醇可用浓盐酸或高活性叔醇、苄醇可用浓盐酸或HCl反反 应应 伯醇常用伯醇常用Lucas试剂试剂(浓浓HCl+ZnCl2反应反应) CCH3Cl CH3 CH3 HCl CCH3OH CH3 CH3 CH3(CH2)2CH2Cl ZnCl2 浓HCl CH3(CH2)2CH2OH 小木虫emuchnet药物合成反应68 二、酚的卤置换二、酚的卤置换 酚羟基活性小，必须用酚羟基活性小，必须用

14、PCl5, POCl3, 而不用而不用 HX, SOCl2 6070, 0.5hr N CH3 OH POCl3 , 0.5hr N CH3 Cl OH Ph3PBr2 CH3CN Br 小木虫emuchnet药物合成反应69 三、醚的卤置换三、醚的卤置换 1,4-二碘丁烷二碘丁烷 eg: HX：HI, HBr, KI/H3PO4 + ROHRX HX R O R ICH2CH2CH2CH2I KI/H3PO4/P2O5 O , 3hr 小木虫emuchnet药物合成反应70 四、羧酸的卤置换四、羧酸的卤置换 卤化剂：卤化剂：PX3, PX5, POX3,SOX2 活性：脂肪羧酸活性：脂肪羧酸

15、芳香羧酸芳香羧酸 芳香羧酸：推电子取代基芳香羧酸：推电子取代基无取代无取代 吸电子取代基吸电子取代基 R C OH O R CX O 卤化剂 小木虫emuchnet药物合成反应71 PCl5活性大，适用于吸电子基芳酸活性大，适用于吸电子基芳酸 PBr3/PCl3活性较小，一般用于脂肪羧酸活性较小，一般用于脂肪羧酸 O2NCOCl , 0.5hr PCl5 O2NCOOH COBr PBr3 COOH 小木虫emuchnet药物合成反应72 SOCl2是由羧酸制备酰氯常用试剂是由羧酸制备酰氯常用试剂 对双键、羰基、烷氧基、酯基影响很少对双键、羰基、烷氧基、酯基影响很少 RCOOHSOCl2+ R

16、COClSO2HCl+ 小木虫emuchnet药物合成反应73 草酰氯草酰氯(COCl) 2用于结构中有对酸用于结构中有对酸 敏感的官能团或结构的羰酸。敏感的官能团或结构的羰酸。 OOH CO2K (COCl)2 PhH r.t OOH COCl OAc CO2H ClC C Cl/PhH O O r.t, 12h OAc COCl 97% 小木虫emuchnet药物合成反应74 PhCH CH CO2H SOCl2 PhCH CH COCl , 60min CH2CO2H CH2CO2Me CH2CO2Cl CH2CO2Me3040 。 , 3h (93%) SOCl2 小木虫emuchne

17、t药物合成反应75 Hunsdriecker(汉斯狄克汉斯狄克)反应反应羧酸银羧酸银 盐和溴或碘反应，脱去盐和溴或碘反应，脱去CO2，生成比原反，生成比原反 应物少一个应物少一个C的卤代烃。的卤代烃。 ( X=Br, I ) +CO2AgX RX + X2RCO2Ag 小木虫emuchnet药物合成反应76 必须严格无水必须严格无水 O2NCOOAg Br2/CCl4 , 3hr , 0.5hr Br2/HgO/CCl4 O2NBr ClCOOHClBr 小木虫emuchnet药物合成反应77 五、卤化物的卤置换五、卤化物的卤置换 eg: X=Cl, Br, X=I, FRX + X RXX+

18、 Cl NO2 NO2 NaI/DMF , 15min I NO2 NO2 小木虫emuchnet药物合成反应78 Cl NO2 KF/DMF F NO2 CBr3 NO2 SbF3 55熔化 。 CF3 NO2 小木虫emuchnet药物合成反应79 六、芳香重氮盐的卤置换六、芳香重氮盐的卤置换 Sandmeyer(桑德迈尔桑德迈尔)反应反应用用CuCl或或 CuBr在相应在相应HX存在下，将芳香重氮盐转存在下，将芳香重氮盐转 化成卤代芳烃。化成卤代芳烃。 Gattermann(盖得门盖得门)反应反应改用铜粉和氢改用铜粉和氢 卤酸卤酸 + N2 ArXArN2+X- HX/CuX + N2

19、ArXArN2+X- Cu/HX 小木虫emuchnet药物合成反应80 小木虫emuchnet药物合成反应81 卤化反应中的重排卤化反应中的重排 小木虫emuchnet药物合成反应82 20% 23% Ph3CCH CH2 Br2 CCl4 Ph3CCH CH2Br Br Ph2C CCH2Br Ph + 不饱和烃卤加成的重排不饱和烃卤加成的重排 小木虫emuchnet药物合成反应83 38% OH C CH2 Me t Bu OCl/CHCl3 50 。 O C CH2 Me H Cl O Me CH2Cl 1 2 6 小木虫emuchnet药物合成反应84 烯丙醇、叔醇等会发生重排烯丙醇

20、、叔醇等会发生重排 巴豆醇巴豆醇 86% 14% (48%HBr/-15) H+ CH3CH CHCH2+OH2 H2O CH3CHCHCH2OH CH3CH CH +CH 2 CH3CH CH CH2 + Br2 CH3CHCHCH2BrCH3CHCH CH2 Br + 小木虫emuchnet药物合成反应85 60% Cl (a) (b) (a) C Me3C H C H CMe2 Cl C Me3C H C ClH CMe2 CH3 。 0 CCl4 ClCl CC Me3C H H CMe3 小木虫emuchnet药物合成反应86 40% CC Me3C H H CMe3 ClCl CCl4 。 0 C Me3C H C ClH CMe2 CH3 C Me3C H C H CH3 Cl C C