白三烯受体拮抗剂在哮喘治疗中的作用

1、仅供医学药学专业人士阅读 白三烯受体拮抗剂在哮喘控制中的作用白三烯受体拮抗剂在哮喘控制中的作用 仅供医学药学专业人士阅读 主要内容 白三烯在哮喘炎症反应的作用 参与哮喘发生、发展的全过程 强烈的炎症效应 无法被激素所抑制 白三烯受体拮抗剂在哮喘治疗中的作用 改善肺功能 提高哮喘控制率 减少激素使用 仅供医学药学专业人士阅读 哮喘是一种异质性疾病，通常表现为慢性气道炎症。其定义 是具有呼吸症状病史，包括喘息、气短、胸闷和咳嗽，症状 及程度可随时间变动而变化，并伴可变性呼气气流受限。 哮喘定义 异质性个体化治疗 慢性气道炎症长期抗炎治疗 GINA2016 仅供医学药学专业人士阅读 ICS无法完全抑

2、制哮喘炎症 GOAL研究达到完全和部分控制的比例是 71%，其中68%的患者用到了最大剂量 SMART方案的患者完全控制率只有 18%左右 仅供医学药学专业人士阅读 白三烯参与哮喘发生、发展的全过程 急性发作 气道重塑 慢性持续炎症 引起气道重塑，加重哮喘病理改变20 过敏原通过直接刺激DC产生大量的白 三烯，在致敏阶段就发挥促炎作用 （Dectin-2为DC的C型凝集素受体）， 这是一条新发现的非IgE介导的炎症通 路，过敏原直接引起肺部生成大量 CysLTs 20. 韦欢, 欧维琳. 医药前沿 2012,2(17):341-343. Barrett NA, Maekawa A, Rahma

3、n OM, etal. Dectin-2 recognition of house dust mite triggers cysteinyl leukotriene generation by dendritic cells. J Immunol. 2009 Jan 15;182(2):1119-28. 仅供医学药学专业人士阅读 白三烯具有强烈的炎症效应 支气管阻塞 嗜酸性粒细胞聚集气道黏膜水肿 黏液分泌过多 放大炎症效应 半胱氨酰白三烯具有强烈的气道平滑 肌收缩效应，其强度是组胺的1000倍 半胱氨酰白三烯与其他炎症介质互相 作用放大炎症效应 7. Bisgaard H, et al. Br

4、 Med J (Clin Res Ed). 1985;290(6480):1468-1471. 8. Bisgaard H. Allergy. 2001;56 Suppl 66:7-11. J ALLERGY CLIN IMMUNOL JANUARY 2003 仅供医学药学专业人士阅读 激素是否能够有效抑制白三烯的形成？ 胞膜磷脂胞膜磷脂 磷脂酶磷脂酶A2 花生四烯酸花生四烯酸 环氧化酶环氧化酶 前列腺素前列腺素LTA4 LTC4 合成酶合成酶 PGE2 PGD2 PGF2 PGI2 LTA4 水解酶 水解酶 5-LO FLAP 3. Spector SL. Ann Allergy Asthm

5、a Immunol 1995;75(6 Pt 1):463-470, 473; quiz 473-474. ? 血栓素血栓素 血栓合成酶血栓合成酶 刺激物刺激物 LTB4LTC4 LTD4 LTE4 * *LTC4被特异的跨膜转移蛋白移到细胞外，再被-谷氨酰转肽酶和半胱氨酰甘氨酸二肽酶分别代谢为LTD4和LTE4。 5-LO = 5-脂氧合酶，FLAP = 5-脂氧合酶激活蛋白，PG=前列腺素，LT=白三烯 仅供医学药学专业人士阅读 尽管使用激素，嗜酸性粒细胞水平仍然较高 26. Louis R, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161(1):9-

6、16. 嗜酸性粒细胞 (103/g) 对照组 低剂量ICS 高剂量ICS OCS OCS ICS (n=10) (n=15) (n=10) (n=7) 轻至中度哮喘 重度哮喘 20,000 10,000 1,000 100 10 1 P0.01 P0.01 P0.001 P0.001 ICS = 吸入性糖皮质激素；OCS = 口服糖皮质激素 研究设计：一项研究共纳入74名哮喘患者和22名健康非特应性受试者，其中2名间歇性哮喘患者、25名轻至中度哮喘患者和15名重度哮喘患者接受常规剂量ICS （2003000g/日）治疗，4名中度和7名重度哮喘患者接受口服强的松（4-45mg/日）治疗，13名轻

7、至中度和14名重度哮喘患者接受常规LABA治疗。研究旨在确立 气道炎症与哮喘疾病活动度之间的关系。 一项纳入74名哮喘患者和22名健康非特应性受试者的研究显示26： 仅供医学药学专业人士阅读 口服激素难以有效抑制气道中的白三烯 23. Dworski R, et al. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:953-959. 研究设计：一项研究共纳入14名过敏性哮喘患者，患者在入组前2个月内未接受类固醇或色甘酸钠治疗，仅在需要时使用受体 激动剂。患者接受过敏原干预至少2周后，接受口服强的松9天减量治疗（60mg治疗3天，40mg治疗3天，20mg治疗3天）或 口

8、服强的松60mg/天的7天治疗，在基线和激素治疗后，搜集1个肺的支气管肺泡灌洗液，过敏原支气管镜灌注5分钟后，搜集 另一个肺的支气管肺泡灌洗液，比较基线以及接受治疗后过敏原支气管肺泡灌洗液中白三烯的含量。研究旨在评估激素对花生 四烯酸通路的影响。 0 LTC4 10 20 30 40 50 60 70 80 (n=14) LTE4 治疗前 支气管肺泡灌洗液中含量 (pg/ml) 强的松治疗后治疗前强的松治疗后 强的松的剂量为20-60mg/日 对照组 强的松 * 与过敏原灌注前相比，P0.05 仅供医学药学专业人士阅读 主要内容 白三烯在哮喘炎症反应的作用 参与哮喘发生、发展的全过程 强烈的炎

9、症效应 无法被激素所抑制 白三烯受体拮抗剂在哮喘治疗中的作用 改善肺功能 提高哮喘控制率 减少激素使用 仅供医学药学专业人士阅读 白三烯调节剂可以改善肺功能 双盲、安慰剂对照、交叉试验 19例1860岁轻度哮喘患者 孟鲁司特治疗剂量为10mg 每阶段为4周治疗期, 2周洗脱期 评价指标：比气道传导率（sGaw）、残气容积（RV） 及第1秒用力呼气容积（FEV1） Kraft et al. Chest 2006;130;1726-32 仅供医学药学专业人士阅读 白三烯调节剂可明显改善肺功能 Kraft et al. Chest 2006;130;1726-32 p = 0.008 孟鲁司特治疗组

10、孟鲁司特治疗组FEV1平均增加平均增加160ml FEV1自基线改变（ 自基线改变（L） -0.1 -0.05 0 0.05 0.1 0.15 0.2 安慰剂安慰剂孟鲁司特孟鲁司特 仅供医学药学专业人士阅读 白三烯调节剂可明显改善气体陷闭及哮喘症状 Kraft et al. Chest 2006;130;1726-32 p = 0.006p = 0.0075 sGaw (L/s/cm H2 O/L) RV（L） RV的改善，与哮喘患者的早晨气短、喘息和胸闷的改善，与哮喘患者的早晨气短、喘息和胸闷 的改善密切相关的改善密切相关 (r0.51-0.64, p0.008-0.06) -0.16 -0

11、.13 -0.1 -0.07 -0.04 -0.01 0.02 0.05 安慰剂安慰剂孟鲁司特孟鲁司特 仅供医学药学专业人士阅读 MONICA 研究及亚组分析 一项12个月的开放性研究，患者使用孟鲁司特 联合方案治疗哮喘 仅供医学药学专业人士阅读 MONICA 研究设计和目的 14. Virchow JC, Mehta A, Ljungblad L, Mitfessel H. A Subgroup Analysis of the MONICA Study:A 12-Month,Open-Label Study of Add-On Montelukast Treatment in Asthma

12、Patients. Journal of Asthma 2010; 47: 986-993. 研究目的： 对轻中度哮喘患者联用孟鲁司特后的有效性和安全性进行评估 研究设计： 一项为期12个月的前瞻性开放性观察研究，共纳入1,681例 18岁、经ICS或ICS + LABA治疗后哮喘控 制不佳的轻至中度哮喘患者。初次访视（基线）时，采用5个问题的哮喘控制测试。 +孟鲁司特 10mg/日 23% 之前使用 ICS 70% 之前使用ICS+LABA 7% 之前使用其他药物治疗 第 1次访问 基线 第 2次访问 3个月 第 3次访问 6个月 第 4次访问 12个月 (n=1681) 仅供医学药学专业人

13、士阅读 MONICA 研究终点及亚组 主要终点：总人群的哮喘控制评分(ACT) 次要终点：德国实证版Mini AQLQ 亚组： 年龄(50 岁) 性别 是否合并过敏性鼻炎 哮喘史(5年, 5年) 使用ICS或 ICS+LABA Journal of Asthma, 47:986993, 2010 仅供医学药学专业人士阅读 患者的哮喘控制和生活质量显著改善 14.6 19.4 20.3 0 5 10 15 20 25 基线(n=1681)第6个月(n=1303) 第12个月(n=906) ACT评分（主要终点） 4.0 5.3 5.5 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 基线

14、(n=1605)第6个月(n=1261) 第12个月(n=895) Mini AQLQ评分（次要终点） P0.0001 P0.0001 ICS/ICS+LABA联合孟鲁司特治疗12个月，第6个 月时，ACT评分从基线14.64.6（n=1681）上升 至19.44.4（1303，P0.0001），第12个月时， ACT评分上升至20.34.2（n=906，P0.0001） PP分析结果和ITT分析结果一致 ICS/ICSLABA联合孟鲁司特治疗12个月，第6个月 时，Mini AQLQ评分从基线4.01.1（n=1605）上 升至5.31.1（n=1261），第12个月时，Mini AQLQ评

15、分上升至5.51.1（n=895，P0.0001） P0.0001 Journal of Asthma, 47:986993, 2010 仅供医学药学专业人士阅读 联合孟鲁司特，61%的患者达到哮喘控制 ACT=哮喘控制测试 22. Virchow JC, et al. J Asthma. 2010;47(9):986-993. 63.1 23.8 20.4 17.9 16.7 23.5 27.9 23.1 23.6 21.3 11.9 39.3 45.2 45.6 45.8 0.9 6 9.6 10.7 15.1 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90%

16、100% 基线第3个月第6个月第9个月第12个月 各ACT评分级别的患者比例 ICS+LABAICS+LABA组组 16 (未控制)16-19 (控制不佳)20-24 (控制良好)25 (完全控制) 61% 仅供医学药学专业人士阅读 联合孟鲁司特，显著改善肺功能 23. Virchow JC, et al. Respir Med. 2010;104:644651. 5.76 6.20a6.22a 0 1 2 3 4 5 6 7 基线期 (n=967) 第3个月 (n=669) 第6个月 (n=563) PEF (L/s) 2.46 2.61a2.60a 0 1 2 3 基线期 (n=1445)

17、 第3个月 (n=1057) 第6个月 (n=914) FEV1 (L) ICS或ICS + LABA孟鲁司特 + 基线期用药 aP0.0001 vs 基线期. FEV1=第1秒钟用力呼气量; PEF=呼气峰流速。 肺功能的测定由研究人员个体决定是否进行，因此，并非所有患者均具有以上参数值。 仅供医学药学专业人士阅读 MONICA 研究亚组分析 亚组结果临床提示 性别 （男，女） 性别之间没有差别，联合顺尔宁 都能够取得良好的控制效果 联合顺尔宁提高哮喘控 制率 年龄 （50） 越年轻的患者可以获得更大的治 疗效果 诊断哮喘的患者第一时 间联用孟鲁司特 哮喘史 （5年，5年） 5年哮喘史的患者

18、可以获得更 大的治疗效果 诊断哮喘的患者第一时 间联用孟鲁司特 是否伴 过敏性鼻炎 伴过敏性鼻炎的哮喘患者可以获 得更好的哮喘症状控制 伴过敏性鼻炎的哮喘患 者联用孟鲁司特 前期治疗 （ICS或ICS+LABA未控制） ICS组良好控制的患者更多 尽早联用孟鲁司特能得 到更好的哮喘控制 提示： 在症状早期，第一时间联用孟鲁司特能够获得更好的哮喘控制 仅供医学药学专业人士阅读 ICS降级治疗中联用孟鲁司特：一项 为期48周开放性研究 Price DB, et al; Montelukast/Inhaled Steroid Taper Study Group. Current Therapeuti

19、c Research. 2001;62(11):743-755. 仅供医学药学专业人士阅读 研究背景及目的 背景 哮喘治疗指南均推荐达到最好的治疗效果时激素使用量降到最低 孟鲁司特在ICS降级治疗过程中起到很有效的作用 目的 此研究是评价孟鲁司特在确诊哮喘患者ICS减量治疗中是否有帮助 ，在12周已减掉的剂量能否维持哮喘症状不变的情况下持续至48 周 Price DB, et al; Montelukast/Inhaled Steroid Taper Study Group. Current Therapeutic Research. 2001;62(11):743-755. 仅供医学药学专业

20、人士阅读 研究设计 581名慢性哮喘患者，接受中-高剂量ICS治疗 主要终点：12周时ICS最终耐受剂量较基线的降幅 2周筛选期：调查问卷过去一年控制情况 12周治疗期：每2周根据症状减量25%；开放性联用LTRA 36周治疗期：每6周根据症状调整剂量；开放性联用LTRA 研究设计： 一项开放性研究，在哮喘患者中，探讨孟鲁司特减少ICS剂量的能力，并评估第12周时已经减少的剂量是否可维持治疗 至第48周而不引起哮喘控制的降低。研究共纳入581名慢性哮喘患者，这些患者接受中-高剂量ICS治疗（氟替卡松300- 1600g/d、倍氯米松或布地奈德800-3000g/d、氟尼缩松1000-3000g

21、/d或曲安奈德1200-3200g/d），并获得 哮喘控制，然后开放性给予孟鲁司特10mg qd治疗48周，前12周内，根据综合评分的结果，每隔2周减少约25%的剂量， 12周至48周内，每隔6周调整1次ICS剂量。主要终点是12周时ICS最终耐受剂量较基线的降幅，最终耐受剂量即综合评 分为1或2分时最后1次的ICS剂量。 Price DB, et al; Montelukast/Inhaled Steroid Taper Study Group. Current Therapeutic Research. 2001;62(11):743-755. 仅供医学药学专业人士阅读 结果：显著降低ICS剂量并有效维持哮喘控制 联用孟鲁司特治疗12周时显著降低ICS剂量高达82.3%（959ug/d减少至 172ug/d），并