MAC预处理方案在慢性粒细胞白血病异基因骨髓移植中的应用.doc

1、MAC预处理方案在慢性粒细胞白血病 异基因骨髓移植中的应用我们用 MAC(马法兰、阿糖胞苷和环磷酰胺 ) 方案和短程移植物抗宿主病(GVHD)预防 , 对 2 例慢性粒细胞白血病 (CML) 患者行异基因骨髓移植取得较好疗效。病例和方法1 病例 2 例患者均为 CML慢性期。供者分别为同胞姐、弟。供、受者间 HLA 配型 (A、 B、 DR、DQ及混合淋巴细胞培养 ) 完全相合。 2 例供、受者基本情况如下。例 1，男， 31 岁。病程 9 个月，移植前化疗：马利兰 4 6mg/d20 天，羟基脲 24g/d 8个月。移植前外周血 Hb 147.5g/L, WBC 7.65 109/L ， B

2、PC 102109/L ；骨髓增生程度明显活跃，粒红 =4.68 1，原粒 +早幼粒0.04 ，巨核细胞 412 个/ 片； Ph染色体 100%，血型 A 型，血清巨细胞病毒 (CMV) 抗体阴性。供者 1，男， 23 岁。血型 AB型，血清 CMV抗体阴性。例 2，男， 27 岁。病程 3 个月，移植前化疗：羟基脲26g/d 2个月，移植前外周血 Hb 104.25g/L ，WBC 2.7109/L ，BPC 84109/L ；骨髓增生程度活跃，粒红 =1.6 1，原粒 +早幼粒 0.02 ，巨核细胞数 143 个 / 片； Ph 染色体100%，血型 O型，血清 CMV抗体阴性。供者 2

3、，女， 32 岁。血型 A 型，血清 CMV抗体阴性。2 预处理方案马法兰 168.0 176.5mg/m2， -5 天上午 10 时口服；阿糖胞苷-2-1，持续静滴， -4 、-3 和-2 天；环磷酰胺 60mg/kg 静滴 ,-3 天、 -1?000mg*m*d2 天上午 1012 时。 预处理期间大量补充液体 (?4?000ml*m -2 *d -1 ) 、 碱化尿液、保持排尿通畅。预处理前 2 周给予脾区放疗 (300cGy3) 。3 骨髓的采集和回输 采集前 3 周开始为供者自体储血 600ml。从双侧髂前、髂后上棘多点穿刺抽吸采集骨髓。经 6%羟乙基淀粉去除红细胞后立即输注给受者。

4、骨髓单个核细胞 (MNC)的回收率分别为 70%和 75%。例 1、例 2 实际输注单个核细胞总数分别为1.6 108/kg 和3.8 108/kg 。输注前静注地塞米松 20mg。4 GVHD的预防 甲氨喋呤 (MTX)和环孢霉素 A(CsA)联合短程用药。 MTX2天、 +3 天、 +6天和 +11 天。 CsA 3mg/kg，静滴 (?3h) ，1210mg/m， 静滴， +1小时 1 次， -1 天1 天； 1.5mg/kg，静滴 (?3h) ，12 小时 1 次、 2 天 14天 ; 15 天改为口服，剂量 6mg*kg-1 *d -1 。用药过程中，密切监测 CsA的血药浓度 ,

5、使 CsA全血浓度维持在 100200g/L 。 2 例患者均于 60 天停药。停药时1，2 的报剂量为 200mg/d。5 支持治疗 受者移植期间住入层流病室 , 无菌饮食和无菌护理。定期输注红细胞和血小板，维持血红蛋白在 85g/L 以上，血小板在 15109/L 以上。 全部血液制品均经 60 钴照射 (20Gy) 处理。移植期间常规给予静脉或口服无环鸟苷及间歇给予静脉丙种球蛋白。21 天开始口服复方新诺明。6预处理相关毒性的评定按文献 3标准评分。结果1 MAC方案对骨髓的毒性作用以及早期植活情况 +7 天左右外周血白细胞计数降至 0; 血小板计数亦在 3 7 天达最低值 (4 109

6、/L) 。0 天骨髓涂片及活检示增生极度低下 , 仅见少量残存粒系前体细胞及网状细胞。+18 天左右粒细胞总99数恢复至 0.5 10 /L 或以上，血小板计数恢复至2010 /L 或以上的时间分别为 28 天和 39 天。通过对血型和染色体的连续观察，证实2 例受者均早期植活。但骨髓和外周血均表现为嵌合型，且Ph 染色体仍持续存在并随着血象的恢复有逐渐增多的趋势。其移植后骨髓Ph 染色体最高达 40%。此结果显示，MAC方案对 CML干细胞似无根除性作用。2GVHD及移植物抗白血病效应2.1 例 1、例 2 分别于停 CsA后 20 天及 30 天发生 GVHD，表现为发热、皮疹、黄疸及腹泻

7、。例 1 为级 , 例 2 为级。分别经甲基泼尼龙或地塞米松治疗后好转。 2 例患者均发生慢性 GVHD，例 1 表现为顽固性口腔溃疡和干燥综合征 , 历时约 2 年; 例 2 表现为轻度的口干、眼干症状 , 历时约 1 年。以皮质激素和对症治疗为主。2.2 例 1 发生急性 GVHD期间出现骨髓明显受抑。外周血白细胞从 4.8 109 /L 降至 0.25 109 /L ，血小板从 106109/L 降至 10109/L 。骨髓涂片及活检示增生低下， 造血面积减少 (?20%)，出现灶性坏死、渗出和小淋巴细胞浸润，巨核细胞数目减少。随着 GVHD被控制 , 患者血象和骨髓象均逐渐恢复正常。例

8、 2 虽未观察到类似的骨髓受抑现象 , 但 2 例患者在发生 GVHD后其 Ph 染色体阳性细胞均持续减少，例 1 至移植后 180 天，例 2 至移植后 150 天,Ph 染色体完全消失，血型和染色体亦从嵌合型转为供者型。随访至 1998 年 5 月， 2 例患者已分别无病存活 3 年半和 2 年。3 预处理相关毒性 (RRT) 预处理及预处理后 2 周期间 ,2 例患者仅有轻度 RRT 发生。表现为肝功异常 ( 级 ) 、口腔溃疡 ( 级 ) 和腹泻 ( 级 ) 。未观察到明显的心、肾、膀胱、肺及中枢神经系统毒性。讨论我们用 MAC方案作为 CML的预处理， 2 例患者均很快植活并呈嵌合状

9、态。随着 GVHD的发生， 2 例患者均从嵌合状态转为完全供者骨髓 , 其中 1 例已持续缓解 3 年半。 MAC方案最早由乔振华等 1报道用于急性白血病自体骨髓移植的预处理并取得了较好的疗效。我们使用的剂量尽管已高于原方案，但其对 CML 的作用具有一定程度的非骨髓去除性特性 , 即明显的 Ph1 (+) 细胞残存和嵌合状态。 该方案的显著特点是预处理 RRT较低 , 主要表现为胃肠道症状及一过性肝功能损害。本组 2 例患者均未观察到严重的 RRT发生。这与乔振华等道基本一致。GVHD的发生对 CML 异基因骨髓移植后的长期无病存活有显著的影响。 Horowitz 等 3 对 750 例 C

10、ML异基因骨髓移植进行总结，发现未发生 GVHD的患者的复发的相对危险度 (RR)比出现 GVHD的患者高 4 倍以上。近年来，在 CML移植后复发时输注供者淋巴细胞获成功的经验 , 更进一步证明了异体淋巴细胞所介导的免疫反应对 CML移植后的长期无病存活具有决定性影响4 。因此， CML成为应用非骨髓去除性预处理方案的理想适应证之一。我们采用MAC方案加短程CsA和 MTX预防 GVHD,成功地避免了患者在移植早期发生严重的GVHD, 其残存的 Ph1 (+) 细胞随着后期发生的 GVHD而完全消失。这一初步结果提示， MAC方案作为 CML异基因骨髓移植一种新的预处理方案 , 通过降低移植

11、相关毒性及保留合理的 GVL效应 , 可能有助于进一步改善移植后的总体生存率。但这尚待进一步的验证。作者单位： 610041成都 , 华西医科大学附属第一医院血液科参考文献1 乔振华 , 王椿 , 张金梅，等 . 用大剂量马法兰、环磷酰胺和阿糖胞苷作自体骨髓移植的预处理 . 中华血液学杂志 , 1993 ， 14:584-586.2 乔振华 , 张辉 , 王椿，等 . MAC 方案预处理骨髓移植的相关毒性 . 中华血液学杂志 , 1995 ， 16:535-536.3 Horowitz MM,Gale RP,Sondel PM,et al.Graft-versus-leukemiareactions after bone mar