有关MPN的诊治

1、2021/6/7 1 有关有关MPNMPN的诊治的诊治 福建医科大学福建医科大学 2014.6.25 2021/6/7 2 内容 1、MPN分类的演变分类的演变 2、MPN发病机制发病机制 3、MPN诊治的难点诊治的难点 4、MPN疾病的转归疾病的转归 5、MPN治疗的前景治疗的前景 2021/6/7 3 MPN分类的演变(9) 2021/6/7 4 MPN分类8 4个方面改变个方面改变: MPD MPN MCD（ mast cell disease as an） MPN PDGFRA, PDGRRB or FGFR1基因异常基因异常 eosinophilia JAK2V617F AK2 ex

2、on 12 mutations 作为作为PV,ET,PMF诊断指标诊断指标 MPL mutations 2021/6/7 5 MPN诊断依据 临床表现临床表现 细胞数细胞数 激素（激素（EPO水平）水平） 骨髓形态学骨髓形态学 突变基因突变基因 2021/6/7 6 PV9 2021/6/7 7 ET9 2021/6/7 8 PMF9 2021/6/7 9 Diagnostic strategy for BCR-ABL1 negative MPN 2021/6/7 10 MPN中突变基因(29) 2021/6/7 11 MPN中突变基因3 四类四类: 改变信号转导通路改变信号转导通路(JAK2

3、, MPL) 改变剪接体改变剪接体(SF3B1, SRSF2) 改变表观遗传学改变表观遗传学(TET2, EZH2, ASXL1, SUZ12) 改变癌基因改变癌基因(P53, N-RAS, K-RAS) 注：注： JAK2 V617FJAK2 V617F（20052005） ETET （19341934） JAK2-12 exon JAK2-12 exon （20072007） PVPV （18921892） MPL MPL （20062006） PMFPMF（18791879） 2021/6/7 12 诊断MPN具有特异性的突 变基因 JAK2第第14外显子突变外显子突变 JAK2第第12

4、外显子突变外显子突变 MPL突变突变 2021/6/7 13 JAK2突变9 JAK2第14外显子突 变 JAK2第12外显子突 变 第1849核苷酸G T 涉及第536-547位 氨基酸 常见于N542-E543第617密码子 缬氨酸 苯丙氨酸 表达JAK2 V617F 细胞持续增殖 激活JAK2-STAT通 路 第515密码子 色氨酸 亮氨酸 第1544核苷酸G T MPL第10外显子突 变 JAK2突变突变MPL突变 2021/6/7 14 2021/6/7 15 JAK2V617F为何产生不 同的疾病类型7 4种学说：种学说： 突变发生于不同的造血干细胞突变发生于不同的造血干细胞 个体

5、的异质性个体的异质性 剂量模型：高剂量模型：高JAK2V617F活性活性 .PV 低低JAK2V617F活性活性 ET 高而持久的高而持久的JAK2V617F活性活性.PMF A. D.The pre JAK2 mutation events hypothesis 2021/6/7 16 23 Figure 2. Overlaps in molecular lesions. Other mutations include: MPL, JAK2-exon 12, TET2, ASXL1, LNK, CBL, EZH2, SOCSs, IDHs, p53, NRAS, NF1, IKZF1, RU

6、NX1,and RB. 2021/6/7 17 MPN基因突变频率9 95%PV,50%-60%ET 或或PMF患者表达患者表达JAK2V617 2. JAK2V617F阴性的阴性的PV患者患者,大多数存在第大多数存在第12外显子突变，占外显子突变，占PV 患者总数的患者总数的3% 3. 有约有约10的健康人群也存在低水平的的健康人群也存在低水平的JAK2V617F阳性（阳性（23） 4. MPL主要见于主要见于JAK2V617F阴性的患者，发生于阴性的患者，发生于4%的的ET, 11%PMF. PV患者不表达。患者不表达。 有突变基本可诊断有突变基本可诊断MPN 无突变不一定就不是无突变不一

7、定就不是MPN 无无JAK2基因突变基本可以排除基因突变基本可以排除PV 2021/6/7 18 2021/6/7 19 JAK2V617F, EXON12-JAK2 AND MPLW515K/L联合检测可对大部分MPN 诊断 2021/6/7 20 突变基因阴性的患者要排除 继发因素 PV:低氧环境低氧环境 心肺疾病心肺疾病 营养性贫血治疗恢复期营养性贫血治疗恢复期 （EPO水平）水平） ET:创伤创伤 缺铁缺铁 感染感染 骨髓抑制后恢复期骨髓抑制后恢复期 2021/6/7 21 JAK2基因检测相关问题13 1.标本类型：外周血或骨髓标本类型：外周血或骨髓 2.标本抗凝：标本抗凝：EDTA

8、优于肝素优于肝素 3.时间限制：血标本要在时间限制：血标本要在24-48小时内处理小时内处理 DNA可以在可以在1周内处理周内处理 4.定量定量V617F在外周血比提纯的粒细胞低在外周血比提纯的粒细胞低15% 5.即使粒缺的患者，外周血与骨髓标本对即使粒缺的患者，外周血与骨髓标本对JAK2基因定量也没有明基因定量也没有明 显的差异。显的差异。 6.mRNA较较DNA检测更加敏感和特异（检测更加敏感和特异（16） 2021/6/7 22 JAK2 mutations do not signifi cantly alter HSPC compartment size or in vitro beh

9、avior in PV and ET patients but predominantly exert their effects in later myeloid differentiation compartments 与对照相比，与对照相比， JAK2 mutations在干、祖细胞中表达水平增加，但对其扩在干、祖细胞中表达水平增加，但对其扩 增作用不大，而在髓系分化中，对其扩增作用明显。增作用不大，而在髓系分化中，对其扩增作用明显。 Effects of the JAK2 mutation on the hematopoietic stem and progenitor compart

10、ment in human myeloproliferative neoplasms 33 2021/6/7 23 1. A total of 179 cases were analyzed for the JAK2 mutation. Among them, cytogenetic data were available for 97 cases45 of 106 JAK2+ and 52 of 73 JAK2 2. cytogenetic abnormalitiesincluding 20q, trisomy 9, 13q, trisomy 8, and others 35 JAK2+者细

11、胞遗传学异 常发生率高于JAK2者 2021/6/7 24 在MPN发展的后期细胞遗 传学异常发生率增高 2021/6/7 25 JAK2 V617F突变对预后意义 2021/6/7 26 基因突变对MPN临床表现 的影响 PV JAK2V617F阳性者阳性者 年纪较大，三系均增高年纪较大，三系均增高 2. PV Exon12-JAK2阳性者阳性者 （ JAK2V617F常阴性）常阴性） 较年轻较年轻,低低EPO水平，病初只有红细胞增多水平，病初只有红细胞增多 3. ET或或PMF MPL阳性患者阳性患者 年纪较大，女性多见，白细胞和血小板高，而年纪较大，女性多见，白细胞和血小板高，而Hb水平

12、较低水平较低 4.TET2 更易贫血（小于更易贫血（小于10g/L）（）（25） 5.ASXL1 预后差预后差 （25） 2021/6/7 27 JAK2V617F突变基因与 疾病预后关系 ET PV PMF 中中JAK2V617F表达量递增表达量递增 ET 和和 PV : JAK2V617F表达高者，预后差（表达高者，预后差（9-43，45; 2- 26,28） 脾肿大明显脾肿大明显, 易发展为骨纤易发展为骨纤 3. PMF: 表达低者，预后差（表达低者，预后差（9-46，47;2-29,30） 2021/6/7 28 MPN治疗 12 JAK2 inhibition: INCB018424

13、 INCB018424 有疗效，但持续时间短暂。有疗效，但持续时间短暂。 2021/6/7 29 Methods On the basis of a nationwide MPN cohort (N =11,039), we conducted a nested case- control study, including 162 patients (153 and nine with subsequent AML and MDS diagnosis, respectively) and 242 matched controls. We obtained clinical and MPN tr

14、eatment data for all patients. MPN治疗与预后 2021/6/7 30 治疗与MPN预后的关系（转白）34 2021/6/7 31 MPN在10年内转白的风险 34 PV: 5%-10% ET: 2%-5% PMF: 8%-20% 25%患者未行任何治疗而转白患者未行任何治疗而转白 MPN 转为转为 AML 后的中位生存时间：后的中位生存时间：3个月个月 2021/6/7 32 小结 1、MPN发病机制的研究，使其诊断水平也从形态学进入到细胞遗发病机制的研究，使其诊断水平也从形态学进入到细胞遗 传学，分子生学水平。传学，分子生学水平。 2、 JAK2V617F基因的发现，不仅提高了基因的发现，不仅提高了MPN 诊断的准确率，还诊断的准确率，还 具有疾病预后判断意义，也为研究类似于格列卫的新靶向治疗具有疾病预后判断意义，也为研究类似于格列卫的新靶向治疗 药物奠定了基础。药物奠定了基础。 3、MPN不同疾病类型之间既有联系，又有明显的区别，它们既可不同疾病类型之间既有联系，又有明显的区别，它们既可 能是同一机制作用下，疾病发展不同阶段的表现，也可能是不能是同一机