从新指南看强化他汀治疗

1、从最新从最新 2013 ACC/AHA ASCVD血脂指南血脂指南 看血脂管理的临床实践看血脂管理的临床实践 讲者：讲者： 单位：单位： 立足立足强化强化、谨记谨记优化优化、实行实行简化简化 综观以往及最新指南，综观以往及最新指南， 血脂管理的临床实践应强调血脂管理的临床实践应强调“三化原则三化原则” KO L 流行病学研究表明流行病学研究表明 血脂管理中血脂管理中胆固醇与胆固醇与心血管疾病关系最为密切心血管疾病关系最为密切 每1000人中冠心病发病数 10年冠心病死亡率 (死亡数/1000) 0 125 100 75 50 25 150 血清胆固醇 (mg/dl) 总胆固醇水平减少1% 冠心

2、病风险减少2% . Framingham 研究 (n=5,209) 多重危险因素干预试验 (MRFIT) (n=361,662) 204 205- 234 235-264265- 294 2952002503000 150 50 40 30 20 10 血清胆固醇 (mg/dl) 总胆固醇水平升高1% 冠心病风险增加2% Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12 15.9/13.2 7.9 2.8 早期他汀研究充分证明早期他汀研究充分证明 LDL-C是心血管疾病

3、重要因素，是心血管疾病重要因素，他汀他汀可使其有效降低并带来获益可使其有效降低并带来获益 安慰剂安慰剂MI率率/100例受试者例受试者/5年年 22.6 4S n=4,444 TC 6.8 mmol/l LIPID CARE n=9,014 n=4,159 TC 5.6 mmol/l TC 5.4 mmol/l WOSCOPS n=6,595 TC 7.0 mmol/l AFCAPS /TexCAPS n=6,605 TC 5.7 mmol/l WOS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307 CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009 LIPID :

4、NEJM 1998; 339: 1349-1357 4S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389 TexCAPS: JAMA 1998; 279: 1615-1622 冠心病 + 正常胆胆固醇水平 无冠心病 + 高胆胆固醇水平 无冠心病 + 一般胆固醇水平 + 低HDL胆胆固醇水平 冠心病 + 高胆胆固醇水平 19941998主要他汀类研究主要他汀类研究 Grundy SM, et al. Circulation. 2004; 110(2):227-39. 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志. 2007;35(5):390-429 Genest J

5、, et al. Can J Cardiol 2009;25(10):567-579. Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:17691818 Perk J, et al. Eur Heart J. 2012 May 3. Epub ahead of print 高危高危/极高危患者的降极高危患者的降LDL-C目标目标愈趋严格愈趋严格 高危高危 100mg/dl (最佳最佳70mg/dl) 2004 美国美国 NCEP ATP III 2007 中国中国 成人血脂异常成人血脂异常 防治指南防治指南 高危高危 100mg/dl

6、 极高危极高危 80mg/dl 2009 加拿大加拿大 血脂异常和心血脂异常和心 血管疾病预防血管疾病预防 指南指南 高危高危 2 mmol/L (77mg/dl) 或或50% 高危高危2.5mmol/L (100mg/dl) 极高危极高危 21岁岁) 心脏健康生活习惯是ASCVD预防的基础。对于那些没有接受降脂药物治疗、不伴临床ASCVD或糖尿病且 LDL-C 70-189mg/dL的40-75岁患者，每4-6年重新估算10年ASCVD风险 新指南明确强化他汀治疗的新指南明确强化他汀治疗的4类类ASCVD获益人群获益人群 临床临床ASCVD LDL-C190mg/dL 糖尿病糖尿病 1或或2

7、型型40-75岁岁 估算估算10年年ASCVD风险风险 7.5%且年龄且年龄40-75岁岁 是是 75岁 高强度高强度他汀他汀 75岁或不适合高强度他汀 中强度中强度他汀他汀 是是 高强度高强度他汀他汀 是是 中中高强度高强度他汀他汀 是是 中强度中强度他汀他汀 10年ASCVD风险7.5% 高强度高强度他汀他汀 否否 根据汇总队列公式根据汇总队列公式 估算估算10年年ASCVD风险风险 否否 他汀预防他汀预防ASCVD获益尚不确定获益尚不确定 30%- 50% 50% 高强度高强度他汀他汀 中强度中强度他汀他汀 LDL-C降幅降幅 u 进一步强调以往指南中强效降低进一步强调以往指南中强效降低

8、LDL-C 50%的治疗目标；的治疗目标； u 由于无相关由于无相关RCT明确对明确对LDLC目标进行评估，故未推荐确切目标进行评估，故未推荐确切LDL-C目标值；目标值； u 而提示无临床症状但而提示无临床症状但LDL-C 70mg/dL (1.8 mmol/L)的的40-75岁患者，岁患者， 需定期估算需定期估算ASCVD风险。风险。 2013年年7月月 IAS意见书：血脂异常管理的全球推荐意见书：血脂异常管理的全球推荐 建议的证据基础：建议的证据基础： 流行病学研究流行病学研究 遗传学研究遗传学研究 临床试验临床试验(RCT) 病理学研究 药理学研究 代谢研究 较小规模临床试验 临床试验

9、的荟萃分析 动物实验/基础研究 2013 IAS Position Paper: Global Recommendations for the Management of Dyslipidemia。 0 LDL-C (mg/dL) 冠心病事件 (%) y=.0599x 3.3952 R2=.9305 P=.0019 2 4 6 8 10 ASCOT-AT ASCOT-P AFCAPS-PAFCAPS-LO WOSCOPS-PR WOSCOPS-P CARDS-AT 557595115135155175195 CARDS-P AT=阿托伐他汀; LO=洛伐他汀; P=安慰剂; PR=普伐他汀 L

10、DL-C (mg/dL) 507090110 130150 170 190 210 冠心病事件 (%) y=0.1629x 4.6776 R2=0.9029 P 0.05 ILLUMINATE：Torcetrapib （托彻谱） 纳入人群既往有阻塞性血管病史 病例数15067 血脂谱（12个月） LDL-C 25% HDL-C 72% 主要终点因增加主要CV事件和总死亡而提前终止试验 不良反应增高血压 Dal-OUTCOMES：Dalcertapib（达塞曲匹） 纳入人群ACS病史 病例数15871 血脂谱（31个月）HDL-C 72% 主要终点 CV复合终点较安慰剂组无差异(8.0% vs

11、8.3%, P = 0.52） Barter PJ, et al. N Engl Med. 2007 Nov 22;357(21):2109-22. Schwartz GG, et al. N Engl J Med. 2012 Nov 29;367(22):2089-99. 目前目前CETP抑制剂的研究也均以失败告终抑制剂的研究也均以失败告终 无获益无获益 HPS2-Thrive Niacin + DP1 Anatagonist AIM-High Trial Niacin ILLUMINATE Torcetrapib Dal- OUTCOMES Dalcertapib Bad years fo

12、r HDL https:/ CV-1304-CR-0013, 有效期2014年 3月 非他汀治疗获益尚不明确，且有潜在不良反应非他汀治疗获益尚不明确，且有潜在不良反应 潜在不良反应潜在不良反应 0 LDL-C (mg/dL) 冠心病事件 (%) y=.0599x 3.3952 R2=.9305 P=.0019 2 4 6 8 10 ASCOT-AT ASCOT-P AFCAPS-PAFCAPS-LO WOSCOPS-PR WOSCOPS-P CARDS-AT 557595115135155175195 CARDS-P AT=阿托伐他汀; LO=洛伐他汀; P=安慰剂; PR=普伐他汀 LDL-

13、C (mg/dL) 507090110 130150 170 190 210 冠心病事件 (%) y=0.1629x 4.6776 R2=0.9029 P.0001 30 4S-P LIPID-P HPS-P CARE-P LIPID-PR 4S-S HPS-S CARE-PR PROVE IT-PR PROVE IT-AT ALLIANCE-AT ALLIANCE-UC TNT 80mg AT=阿托伐他汀; LO=洛伐他汀; P=安慰剂; PR=普伐他汀 5 10 15 20 25 30 0 一级预防二级预防 他汀获益已被反复证实，他汀获益已被反复证实， 故新指南只对他汀治疗做明确推荐故新指

14、南只对他汀治疗做明确推荐 LDL-C目标降幅目标降幅50%或降至或降至1.8mmol/L以下，以下，如何达到？如何达到？ 选药物：选药物： 非他汀非他汀 vs 他汀他汀 选剂量：选剂量： 证据证据 294:2437-45. 多中心前瞻性随机开放性研究 （8,888例既往急性MI患者） *定义为冠心病死亡，非致死性急性MI住院治疗或心脏骤停复苏 任一主要事件加卒中；#任一主要事件，任一冠脉重建术或不稳定性心绞痛住院治疗； 前者中任一事件加因初始诊断充血性心衰和外周动脉疾病住院治疗 0 4 8 12 16 12345 辛伐他辛伐他汀汀(n=4,449) 阿托伐他阿托伐他汀汀(n=4,439) HR

15、 0.89 (0.78-1.01), P=0.07 主要终点：主要冠脉事件主要终点：主要冠脉事件 累累 积积 风风 险险, % 自随机入组起时间自随机入组起时间(年年) 中位随访在4.8年 无法无法耐受阿托伐他汀耐受阿托伐他汀80mg剂量则减量至剂量则减量至40mg/d - 24周时周时250例例(6%) - 研究结束时研究结束时587例例(13%) IDEAL研究研究 未提供直接阿托伐未提供直接阿托伐40mg数据，且暴露阿托伐数据，且暴露阿托伐80mg安全问题安全问题 心脏保护研究心脏保护研究(HPS)表明表明 辛伐他汀辛伐他汀40mg带来显著血管事件获益带来显著血管事件获益 根据基线根据基

16、线LDL-CLDL-C的主要血管事件的主要血管事件 SIMVASTATIN 安慰剂 (10269) (10267) 比值比 359:2195-207 可定40mg未在中国上市 瑞舒伐他汀目前在中国尚未获得预防心血管事件的适应症 CV-1103-CR-0063 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 012345 年年 安慰剂安慰剂 n=8901 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20 mg/d n=8901 出现主要终点患者的百分比出现主要终点患者的百分比% 风险率：风险率：0.56 (95%CI:0.46-0.69) P0.00001 2年的年的NNT = 95 5年的年的NNT* = 25 JUPITE

17、R研究研究 既往无既往无CAD病史病史 (n=17802) 男性男性 50 岁岁; 女性女性 60 岁岁 LDL-C 130 mg/dL hsCRP 2.0 mg/L 新指南明确指出，并非所有他汀剂量均有充分证据新指南明确指出，并非所有他汀剂量均有充分证据 剂量瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀 5 mg - 10 mg AURORA1CARDS3, ASCOTLLA4 20 mg JUPITER2-IDEAL5,SEARCH10 40 mg -HPS11 80 mg -IDEAL5,SPARCL6, PROVEIT7, TNT8 , MIRCL9 FDA不推荐不推荐 1. Holdaas H, e

18、t al. J Am Soc Nephrol 2011;22:1335-41. 2. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207. 3. Colhoun HM, et al. Lancet 2004;364:685-96. 4. Sever PS, et al. Lancet 2003;361:1149-58. 5. Pedersen TR, et al. JAMA 2005;294:243745. 6. N Engl J Med 2006;355:549-59. 7. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004

19、;350:1495504. 8. LaRosa JC, et al. N Engl J Med 2005;352:142535. 9. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285(13):1711-8. 10. SEARCH Study Collaborative Group, Am Heart J. 2007;154(5):815-23, 823.e1-6. 11. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002 ;360(9326):7-22. u 上述他汀中只有瑞舒伐上述他汀中只有瑞舒伐10/20

20、mg, 阿托伐阿托伐10/80mg,辛伐辛伐20/40mg有充分证据；有充分证据； u 由于由于“他汀他汀6原则原则”，为验证终点差别，故临床试验只选用最大剂量阿托伐；，为验证终点差别，故临床试验只选用最大剂量阿托伐； u 无任何数据说明阿托伐无任何数据说明阿托伐10至至80mg之间剂量是否足以获益！之间剂量是否足以获益！ 证据证据 无无 证证 据据 为患者选择有充分证据及可达到降脂目标的他汀为患者选择有充分证据及可达到降脂目标的他汀 VOYAGER是一项大型荟萃分析，共分析了37项、研究期4周的32,258例血脂异常患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀 治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类

21、药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系 . VOYAGER荟萃荟萃分析分析12 (n=32,258) *p0.001 瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比 p0.001 瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比 #p0.01 阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀10mg相比 #p10-20mg20-40mg40mg 临床临床意义意义的的肝酶肝酶增加增加OR值值 阿托伐他汀阿托伐他汀 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 *与对照组相比：与对照组相比：P5-10mg 10-20mg 20mg 辛伐他汀和阿

22、托伐他汀剂量由辛伐他汀和阿托伐他汀剂量由40mg增至增至80mg时，时，LDL-C降降 幅只多幅只多5%-6%，而肌肉或肝功能异常风险增加，而肌肉或肝功能异常风险增加4-5倍倍 Davidson MH. Am J Cardiol. 2002 Nov 20;90(10B):50K-60K. 谨慎选择安全、有证据、可使患者达到治疗目标的他汀谨慎选择安全、有证据、可使患者达到治疗目标的他汀 VOYAGER是一项大型荟萃分析，共分析了37项、研究期4周的32,258例血脂异常患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀 治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系 N

23、icholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76 . VOYAGER荟萃分析荟萃分析 (n=32,258) *p0.001 瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比 p0.001 瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比 #p0.01 阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀10mg相比 #p0.05 阿托伐他汀20mg与瑞舒伐他汀5mg相比 * # # 510201020408040801020 剂量剂量 (mg) 50% # # AURORA1 JU

24、PITER2 CARDS3, ASCOTLLA4 IDEAL5,SPARCL6, PROVEIT7, TNT8 , MIRCL9 1. Holdaas H, et al. J Am Soc Nephrol 2011;22:1335-41. 2. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207. 3. Colhoun HM, et al. Lancet 2004;364:685-96. 4. Sever PS, et al. Lancet 2003;361:1149-58. 5. Pedersen TR, et al. JAMA 2005;294

25、:243745. 6. N Engl J Med 2006;355:549-59. 7. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1495504. 8. LaRosa JC, et al. N Engl J Med 2005;352:142535. 9. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8. 考虑到种族差异，虽然瑞舒伐最大剂量考虑到种族差异，虽然瑞舒伐最大剂量40mg已在一些亚太市场获批，但未在中国已在一些亚太市场获批，但未在中国 上市，获批的瑞舒伐他汀上市，获批的瑞舒伐他汀20mg是安

26、全的；而阿托伐是安全的；而阿托伐80mg是全球范围最大剂量。是全球范围最大剂量。 临床实践中有多少中国患者能够长期耐受大剂量他汀？临床实践中有多少中国患者能够长期耐受大剂量他汀？ 安全性安全性 ？ IDEAL3, SEARCH10 HPS11 综观以往及最新指南，综观以往及最新指南， 血脂管理的临床实践应强调血脂管理的临床实践应强调“三化原则三化原则” KO L 不同指南仍均强调极高危人群不同指南仍均强调极高危人群LDL-C目标值为降幅目标值为降幅 50%或降至或降至1.8mmol/L以下，定义人群更广更准以下，定义人群更广更准 谨慎选择安全、有证据、可使患者达到治疗目标的他汀谨慎选择安全、有

27、证据、可使患者达到治疗目标的他汀 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg、20mg是优选是优选 指南指南推荐人群推荐人群LDL-C治疗目标治疗目标 2011 ESC/EAS 血脂异常管理指南简介血脂异常管理指南简介1极高危人群* 1.8mmol/L 或 降幅50% 2013 ESC稳定性冠状动脉疾病管理指稳定性冠状动脉疾病管理指 南南2 确诊的CAD2 1.8mmol/L 或 降幅50% 2013 ESC糖尿病指南糖尿病指南3 极高危糖尿病患者3 糖尿病合并PAD患者3 1.8mmol/L 或 降幅50% 2013国际动脉粥样硬化学会建议书国际动脉粥样硬化学会建议书：血：血 脂脂异常管理的全球建议异常管

28、理的全球建议 ASCVD1.8mmol/L 2013 他汀类药物防治缺血性卒中他汀类药物防治缺血性卒中/短暂短暂 性脑缺血发作专家共识性脑缺血发作专家共识5 对于伴有动脉粥样硬化的缺血性卒 中或短暂性脑缺血发作，但无已知 冠心病的患者 1.8mmol/L 或 降幅50% 1. Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:17691818. 2. Montalescot G, et al. Eur Heart J 2013;34:2949-3003. 3. Rydn L, et al. Eur Heart J 2013;34:3035-87. 4./download/IASPP_Guidelines_ExSummary_20131011.pdf 5. 王拥军.中国卒中杂志 2013;8:565-575. *确诊的心血管疾病、PCI、ACS、缺血性卒中、2型糖尿病、中重度CKD或SCORE评分10%均被定义为