化学药物质量研究的一般内容

1、2021/6/71 化学药物质量研究的一般内容化学药物质量研究的一般内容 n一、前言 n二、确定质量研究的内容 n三、方法学研究 n四、质量研究的阶段性和延续性 n五、方法的再验证 2021/6/72 前言 n药品技术评价的核心就是：安全、有效和 质量可控 n安全、有效是前提 n质量可控是保证安全、有效的物质基础； 对质量研究各个阶段的实验数据进行汇总 综合分析，只有充分结合药学研究的质量 研究 2021/6/73 1.质量研究工作过于简单，不够深入，对制订的质量标准不能给予 有效的支持； 2.质量研究的内容不够全面、且无针对性（未结合制备工艺和稳定 性研究结果），不能全面地反映产品的质量状况

2、； 3.机械地认识质量研究工作，照搬其他品种的模式或硬套指导原则， 不能反映产品的个性化特点； 4.方法学研究工作比较粗糙，很少考虑方法选择地合理性（无不同 方法的对比研究）及所用方法的互补性； 5 方法的验证工作比较盲目，对哪些试验项目的方法需要验证及验 证内容的重点不十分清楚，往往漏掉重要的验证内容，使审评人 员无法判断方法的可行性； 6.我国新药申报分为申请临床研究和申报生产两个阶段，研发者大 多仅重视临床前的质量研究工作，而忽视申报生产，以及工业化 生产后因规模及其他变化导致产品质量变化的质量研究工作。 研发工作中的共性问题 2021/6/74 制订科学合理、可行的质量标准的前提是要针

3、对 所研发的产品进行全面、系统、深入的质量研 究工作。 地位及关系：质量研究是质量控制研究的重要组 成部分 质量控制研究包括：原料药的制备工艺研究、结 构确证研究，制剂的处方工艺研究，产品的质 量研究和质量标准的制订，以及稳定性研究等 整个药学部分的研究。 （一）质量研究目的 2021/6/75 （二）质量研究的地位 及与药学研究其它方面的关系 原料药的制备工艺研究与质量研究的关系 原料药的制备工艺研究可以为确定质量研究的内容提供信息， 因为工艺本身直接提示了质量研究应关注的纯度问题。 起始原料、试剂、溶剂和催化剂杂质 路线及反应条件反应中间体、异构体、副反应产物 质量研究的结果可以验证工艺的

4、合理性和可行性 2021/6/76 化合物结构和质量研究的关系 化合物的结构类型和结构特征可以提示质量研究的 方法 鉴别方法、检查方法和含量测定等 如特征官能团、异构体、晶型、结晶水的鉴别和检 查，还可以根据其结构特点，分析可能的降解产 物等。 质量研究的结果也可以验证其结构的正确性。如含 水情况等。 （二）质量研究的地位 及与药学研究其它方面的关系 2021/6/77 剂型、处方工艺和质量研究的关系 结合剂型的特点、给药途径和制备工艺确定 透皮制剂释放度 脂质体粒度、包封率、泄漏率和有机溶剂残留 口服固体制剂溶出度/释放度 注射剂pH、无菌、热原或细菌内毒素等 （二）质量研究的地位 及与药学

5、研究其它方面的关系 2021/6/78 质量标准和质量研究的关系 n质量标准是质量研究工作的高度总结和概括，是控制产品 质量的直接措施，当然质量更取决于GMP，中的项目能 灵敏反映产品质量的变化情况，限度要依据安全性和有效 性的研究结果确定。有些项目的限度还要参考稳定性研究 结果。 n质量研究是质量标准建立的基础。 （二）质量研究的地位 及与药学研究其它方面的关系 2021/6/79 稳定性研究和质量研究的关系 稳定性研究可以提示质量研究的内容 （二）质量研究的地位 及与药学研究其它方面的关系 2021/6/710 （三）本课程的预期目标 质量研究工作要紧紧围绕产品、围绕着试验目的 进行，以“

6、需要”和“满足要求”为原则，既要 避免“大而全”，又要避免“千篇一律”。质量 研究工作贯穿药品研发和生产全过程，而不是研 究一次，终身受用，要根据质量变化情况进行相 应的质量研究和方法再验证，强化该工作的一贯 性。 最终目标是提高研发水平，规范申报资料，减少 发补。 2021/6/711 二、确定质量研究的主要内容 （一）、确定质量研究的内容需要考虑的几 个方面 1、 所研制的产品特性 2、 制备工艺对产品质量的影响 3、 药品的稳定性 4、 文献资料 2021/6/712 1. 研制的产品特性 原料药一般要考虑其结构特征、理化性质等；如 单一光学异构体药物要进行异构体杂质的研究、 溶于水的成

7、盐药物要进行酸度研究等。制剂则要 考虑不同剂型的特点、临床用法，以及辅料对制 剂安全性和有效性的影响；如口服固体制剂要进 行溶出度研究、缓释制剂要进行释放度研究、脂 质体要进行粒度和包封率等研究，注射剂要进行 pH、无菌和热原（或细菌内毒素）研究，眼用制 剂中含有防腐剂、注射剂中含有抗氧剂或稳定剂 等也要进行研究。 2021/6/713 2. 制备工艺对产品质量的影响 原料药在合成过程中所用的起始原料及试剂、合 成中间体及副反应产物、以及有机溶剂等对最终 产品质量有影响的内容均要进行研究。因制剂的 辅料不同、工艺不同产生的对产品质量的影响， 以及降解产物等也应进行研究。同时还应对生产 规模的变

8、化对产品质量影响的内容进行研究（产 生新的杂质或/和原有杂质量的增加等）。 2021/6/714 3.药品的稳定性确定 质量研究内容时还应考虑药品稳定性方面 的特点，通常要考虑在储存过程中质量可 能的变化的情况。根据产品稳定性的特点 设置质量研究的内容，如晶型再储存过程 中发生变化，就要对晶型（具有晶型选择 性的药物）进行研究；头孢类抗生素再储 存过程中易形成聚合物，就要对聚合物进 行研究；某些药物在储存过程中易发生降 解，就要对降解产物进行研究。 2021/6/715 4.文献资料 对仿制国外或国内已上市的产品，还要参 考有关的文献资料，确定是否需要进行质 量研究的内容。 2021/6/71

9、6 （二）、质量研究用样品的要求 采用多批（至少三批）进行，其工艺和质 量应稳定。药品临床前的质量研究工作可 采用有一定规模制备的样品进行。临床期 间应对中试放大或工业化生产规模的多批 样品进行质量研究工作。 2021/6/717 （三）、原料药质量研究的 一般内容 原料药的研究应在确证化学结构或组份的 基础上进行。原料药的一般研究项目包括 性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。 2021/6/718 1.性状： 1.1外观、色泽、嗅、味、结晶性 1.2溶解度 1.3熔点或熔距 1.4旋光或比旋度 1.5吸收系数等 1.6其它：相对密度、凝点、馏程、折光率、粘度、 碘值、酸值、皂化值、羟值等。

10、 2021/6/719 2.鉴别： 目的是确定被测物为目标化合物。采用的 方法应具备专属性、灵敏度、重复性好， 操作简便。2种以上，从不同角度来验证目 标化合物。必要时对异构体药物要有专属 性强的鉴别试验（手性环境）。 2021/6/720 3.检查 3.1杂质 3.2有机溶剂残留 3.3晶型：因物质的晶型不同，其物理化学性质会有不同（如熔点、溶解度和稳定性 等），并可能对吸收有影响，进而影响生物利用度；故应对结晶药物的晶型进行 研究，确定是否存在多晶型现象。尤其对难溶性药物，其晶型如果影响药物的有 效性、安全性及稳定性时，则必须进行晶型的研究。熔点、红外吸收光谱、粉末X 射线衍射、热分析专属

11、性选择有效晶型。 3.4粒度：用于制备固体制剂或混悬剂的难溶性原料药安全性、有效性 3.5溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度：前二者是控制不溶性杂质和产色杂质的有 效方法 3.6干燥失重和水分：原料药常规区分结晶水和吸附水。 3.7异构体：顺反异构体和光学异构体，可能存在不同的药效或活性 3.8其它：根据研制产品的具体情况，以及工艺和储存过程中发生的变化有针对性地 设置检查研究项目。如聚合物的平均分子量等。抗生素类药物或供注射用的原料 药（无菌粉末直接分装），必要时检查异常毒性、细菌内毒素或热原、降压物质、 无菌等。 2021/6/721 1.含量（效价）测定原料药的主要指标 之一 理化方法测定

12、药物含量含量测定 生物或酶化学法效价测定 2021/6/722 原料药质量研究的重点内容 1安全性相关：有关物质、异构体、特殊杂质、 有机溶剂残留 2有效性相关：晶型、粒度等 2021/6/723 化学原料药质量研究中的常见问题与分析 邵颖 常见问题分析 研究项目不全 未充分分析药物的结构特征：成盐、旋光、聚合等 未充分分析药物的理化性质：熔点、晶型、颜色、溶解 度、水分等 忽视了制备工艺中使用的有机溶媒或特殊试剂 忽视了具体的制备工艺过程：特定工艺引入的杂质、方 法专属性 未考虑药物的用途与用法：注射用、长期使用的制剂原 料 2021/6/724 方法学研究不规范 方法学选择的依据不足 理论

13、或文献 方法验证不系统 专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测 限、定量限、耐用性和系统适用性等（有关物质、 有机溶剂残留、含量）。内容不全、重点不 明、方法不科学。 三、数据积累有限最好有放大的工艺参数研究 2021/6/725 （四)、制剂质量研究的一般内容 结合制剂工艺、剂型，也包括性状、鉴别、 检查和含量测定等几个方面。 鉴别：注意排除辅料干扰 2021/6/726 检查:除通则项目外，还应根据其特性、工艺及稳定性 考察结果，制订其他的检查项目 口服片剂、胶囊溶出度、杂质、脆碎度片剂 缓释制剂、肠溶制剂、透皮吸收制剂释放度 小剂量制剂含量均匀度：10mg/5%;2mg/2%;25mg

14、 注射剂pH、溶液颜色、无菌、热原或细菌内毒素等 注射用粉末、冻干品干燥失重或水分 大输液重金属、不溶性微粒 2021/6/727 制剂质量研究中的常见问题与分析 陈海峰 制剂质量研究工作通常必须考虑辅料和工艺的影响，紧扣剂型特点 常见问题 1.项目不全：常规项目、理化性质、工艺、稳定性、临床 2.分析方法选择不当： 原料药的理化特征、处方 忽略制剂本身的影响 忽略了临床应用特点：溶出介质 忽略了稳定性研究结果 分析方法未能通过方法验证 3.方法学验证不充分：辅料 2021/6/728 三、方法学研究 （一）方法的选择 1.方法选择的一般原则 应针对研究项目的目的选择。依据：文献、 理论及试验

15、；尽量选择不同原理的鉴别方法：化 学法、色谱法、光谱法方法之间的互补性； 常规项目参考药典，鉴别项专属性；检 查项专属性、灵敏度和准确度；含量专 属性和准确度；有关物质和含量测定通常要采用 两种或两种以上的方法进行对比研究，择优选择。 2021/6/729 2.常规项目建议参照现行药典 3. 针对所研制产品的试验方法 鉴别：明确反应原理 制剂的鉴别方法要求尽可能与原料同，但需注意： 辅料可能的干扰、浓度低灵敏度 溶出度：仪器校正、选择方法、转速、介质（水、 盐酸、缓冲液，脱气）、取样时间、取样点等。 UV尽量不用有毒、易挥发溶剂 2021/6/730 （二）方法的验证 1.方法的验证目的：检验

16、分析方法是否满足要求 2.原则：a.药典方法；b.修订方法； 3.方法验证的工作 3.1确定需要验证的检验项目 3.2验证重点 3.3具体内容：专属性、线性(0.997/0.98)、范 围（20）、准确度回收率（1、2）、 精密度(三个层次)、检测限（2-3倍的信噪 比）、定量限（10倍的信噪比）、耐用性和系 统适应性等。 2021/6/731 项目鉴别试验 杂质限度 试验 杂质定量 试验 含量测定 准确度- 精密度- 专属性 检测限- 定量限- 线性- 范围- 2021/6/732 四、质量研究的阶段性和延续性 （一） 临床前：应尽可能全面 （二） 临床期间：放大积累、是否发生不良事件 上市

17、后：上市后标准的改进提高。 2021/6/733 五、方法的再验证 （一） 必要性 （二） 原则 （三） 内容 1. 变更原料药的合成工艺（杂质检查方法的专属性、含量测 定方法的专属性和准确度） 2. 变更制剂的处方（鉴别、杂质检查和含量测定方法的专属 性、准确度） 3. 改换制剂用原料药的生产单位（杂质检查方法的专属性、 含量测定方法的专属性和准确度） 4. 改变分析方法（专属性、准确度、精密度、线性和范围） 5. 仿制已有国家标准的药品（参考变更原料药的合成工艺和 变更制剂的处方进行） 2021/6/734 六、总结 n一般性、针对性，兼顾文献； n方法互补，满足要求 n并非每个都需要、严

18、格（谨）充分 n贯穿研发生产全过程，支持质量标准制定和修 订 n不断完善，以实现对生产和产品质量的有效控 制 2021/6/735 质量研究与质量标准建立和修订的关系 陈震 质量标准的制定 检测项目确定的一般原则：准确、灵敏、简便、快速适用性、重现性 1 通用性、针对性，灵敏，能够控制批间差异，达到对产品安全、有效、均一性和 纯度控制的要求。 2 需要注意对当前的研究结果、文献资料的系统整理和分析，找出控制产品安全、 有效、均一性和纯度的关键点，以保证项目的全面性，避免遗漏重要的项目。 3 质量标准和品种是一一对应的，项目的设置应充分考虑具体品种的特点，不能简 单地照搬照抄。 4 原料和制剂之间的关联 5 项目取舍原则 语言、格式规范 起草说明：总结、注释、执行和修订的参考 标准品的研究 质量标准的局限过程控制与终点控制 2021/6/736 质量标准的修订 （一） 质量标准的阶段性 （二） 质量标准修订的必要性 （三） 修订内容 1检测项目的修订 2分析方法的修订 3. 限度的修订 2021/6/737 结语 审评是一种事后行为，我们必须了解审评