片剂的制造工艺和设计

1、片剂的制造工艺和设计片剂的制造工艺和设计 片剂的制造工艺和原理片剂的制造工艺和原理 l主要内容主要内容 1、片剂组成与分类、片剂组成与分类 2、片剂概论片剂概论 3、片剂设计、片剂设计 4、常用片剂技术、常用片剂技术 5、片剂的质量评价片剂的质量评价 片剂组成与分类片剂组成与分类 片剂片剂药物药物+ +辅料辅料制剂技术制剂技术片状或异形片状的制剂片状或异形片状的制剂。 已大规模生产销售的片子有：已大规模生产销售的片子有： 1含片 2舌下片 3口腔贴片 4咀嚼片 5分散片 6可溶片 7泡腾片 8阴道片与阴道泡腾片 9缓释片 10控释片 11肠溶片 片剂概论片剂概论 n片剂的辅料 组成组成：药物+

2、辅料片剂 辅料：辅料：片剂中除主药外一切物质的总称，亦称赋形剂 辅料种类辅料种类: : 填充剂 润湿剂与黏合剂 崩解剂 润滑剂 片剂概论片剂概论 u填充剂（稀释剂）填充剂（稀释剂） 作用：增加片剂重量和体积 应用：药物剂量过小(100mg) 常用的填充剂：常用的填充剂： 淀粉 糖粉 糊精 预胶化淀粉 甘露醇 硫酸钙 片剂概论片剂概论 u润湿剂与润湿剂与黏合剂黏合剂： 润湿剂：本身无粘性，但能诱发物料产生粘性。 常用的润湿剂是：乙醇、蒸馏水 粘合剂：本身有粘性，使无粘性的物料聚集成有粘性 聚维酮 (PVP) 淀粉浆 糖粉与糖浆 胶浆 纤维素及其衍生物（HPC、HPMC） 片剂概论片剂概论 u崩解

3、剂：崩解剂：促使片剂在胃肠道中迅速崩解成小粒。 崩解剂的加入方法崩解剂的加入方法 内加法：制粒制粒时加入 外加法：压片压片时加入 内外加法：内加 (5075)；外加法加入(2550) 崩解剂的作用机制崩解剂的作用机制 膨胀作用 产气作用 毛细管作用 片剂概论片剂概论 常用崩解剂常用崩解剂 特点：不溶于水 遇水膨胀而不溶化 PVPP CMSNa 交联羧纤维素钠 L-HPC 淀粉 、MCC、磷酸氢钙、甘露醇 泡腾崩解剂 表面活性剂 片剂概论片剂概论 u润滑剂润滑剂 目的目的 粘冲,摩擦力，使片剂顺利加料和出片 作用：作用： 助流作用 抗粘着作用 润滑作用 常用润滑剂：常用润滑剂： a 硬脂酸镁类

4、b滑石粉 c液状石蜡 e微粉硅胶 f聚乙二醇类 g. 其他 片剂概论片剂概论 制备方法制备方法 半干式颗粒(空白颗粒)压片法 制粒压片法 直接压片法 湿法制粒压片法 干法制粒压片法 直接粉末(结晶)压片法 n湿法制粒压片： 湿法制粒压片的优点： 应用范围：对对湿热稳定湿热稳定的药物的药物 湿法制粒的设备：湿法制粒的设备： 挤压制粒方法与设备 ： （摇摆式颗粒机、 高速搅拌制粒机） 转动制粒方法与设备 ：流化喷雾制粒法与设备 （一步制粒法） 喷雾制粒法与设备 干燥方法和设备：干燥方法和设备： 常压干燥、 减压干燥、 喷雾干燥、 沸腾干燥、 冷冻干燥、 红外线干燥、 微波干燥、 吸湿干燥 片剂概论

5、片剂概论 u 干法制粒适用范围干法制粒适用范围：药物对湿、热不稳定、药物对湿、热不稳定、有吸湿性有吸湿性 采用直接压片法流动性差采用直接压片法流动性差 分类： 滚压法 、重压法（大片法） u粉末直接压片法粉末直接压片法 药物粉末+辅料混合直接压片 优点：工序少、设备简单、辅料少、产品崩解或溶出较快。 适于对湿热不稳定的药物，但要求有良好流动性和可压性 u 半干式颗粒压片法半干式颗粒压片法 结晶性药物+辅料混合直接压片 片剂概论片剂概论 n 压片过程可能出现的问题及解决方法 u裂片：裂片：调整压力；降低车速 u松片：松片：添加粘合剂；调整压片 u黏冲：黏冲：重新干燥，防潮；选用适当的润滑剂；调整

6、或擦亮冲头 u崩解迟缓：崩解迟缓：选用适当、适量的粘合剂、润滑剂；减小压力； 片剂概论片剂概论 u 变色和色斑：变色和色斑：针对问题，及时检查； u片重差异过大片重差异过大 重制颗粒；清洗调换冲模；及时疏通加料斗、施粉器； u 叠片：叠片：停机检修； u 卷边：卷边：更换冲头；调整机器 u 麻点：麻点：增加颗粒水分 片剂概论片剂概论 片剂的包衣：片剂的包衣： 包衣的概念:(片芯、素片)+衣层 种类：糖衣、薄膜衣、肠溶衣 包衣方法及设备： ( (一一) )滚转包衣法滚转包衣法 1.普通滚转包衣法 2.埋管式包衣锅 ( (二二) )流化包衣法流化包衣法: 片芯流化包衣液喷雾 ( (三三) )压制压

7、制( (干压干压) )包衣法包衣法:压片压制包衣 片剂概论片剂概论 n 包糖衣的方法 ( (一一) )包糖衣的生产工艺包糖衣的生产工艺 1.隔离层 2.粉衣层 3.糖浆 4.食用色素 5.打光剂 图 包糖衣的生产工艺流程 片芯打光 包隔离层包粉衣层 包有色糖衣层 包糖衣层 片剂概论片剂概论 n 包包薄膜衣方法薄膜衣方法 （一）一般薄膜（一）一般薄膜 1. 材料: u 常用薄膜衣材料 a.纤维素衍生物：HPMC、HPC、EC bPVP c聚乙二醇(PEG) d聚丙烯酸树脂类 u 其他常用的材料： 增塑剂、溶剂、着色剂、蔽光剂、释放速度调节剂等。 成品 图 包薄膜衣的生产工艺流程 片芯喷包衣液缓慢

8、干燥固化缓慢干燥 片剂概论片剂概论 ( (二二) )肠溶衣肠溶衣 使在胃中保持完整而在肠内崩解或溶解的包衣层。 1包肠溶衣主要材料 2包衣的问题和解决方法 u不能安全通过胃部 u肠内不能溶解 u其他 （三）半薄膜衣（三）半薄膜衣 片剂概论片剂概论 片剂设计片剂设计 片剂设计与其他制剂设计一样，是新药研究和开发的起点。 片剂制剂设计的内容：片剂制剂设计的内容： 对活性成分的性质尤其理化性质、药理学药动学等有较全面的认识； 理化性质：理化性质：溶解度和Pka、熔点、多晶型、分配系数、表面特征以及 吸湿性、粉体学特性等。 药理学药动学：药理学药动学：是制剂技术选择的关键，尤其是药物在体内的吸收、 分

9、布、转运、代谢。 片剂设计片剂设计 选择辅料，进行处方和制备工艺优选。 辅料：辅料：首先优先选择国外同品种所采用的辅料； 其次在成本相当的情况下优选国外同品种所采用的辅料； 再者根据药物结构或相容性实验选用其他辅料。 例： 对于慢溶解、高溶胀型药物质粘合剂应避免使作K30类高分子 亲水性材料。 片剂设计片剂设计 制备工艺：制备工艺：根据药物的基本性质选择制备工艺 药物见光分解的则避光操作 药物对湿不稳定性可采用干法压片 药物对高温不稳定的可采用低温干燥或干法压片 药物与酸不稳定的可采用肠溶材料进行包衣 药物难溶于水的可采用增溶技术：如固体分散技术、微粉化 技术、加表面活性剂、包合技术等等。 片

10、剂设计片剂设计 处方优选：处方优选： 选择相应的辅料与制备工艺进行处方优选，确认限制性参数和非限 制性参数。 常用方法有：正交试验设计 均匀设计 单纯形优化法 实验设计法 片剂设计片剂设计 u片剂设计原则 药物能长时间放置稳定，保持药物有效剂量； 能够便捷地进行大生产、运输、销售、贮存 ； 考虑患者的依从性； 避免药物在体内转运过程中的破坏； 保证体外溶出或释放与体内吸收相关； 要考虑吸收部位与特点。 常用片剂技术常用片剂技术 固体分散技术固体分散技术 包合技术包合技术 掩味技术掩味技术 包合技术包合技术 常用片剂技术常用片剂技术 u固体分散技术：固体分散技术：是将药物高度分散在另一种固体载体

11、中的技术。药物 通常是难溶性，根据目的不同也可以是水溶性药物。药物以分子、胶 态、微晶、无定形状态存在分散介质中。 u用途：用途：提高难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物的生物利用度。 阻止药物释放，达到缓释或控释目的。 提高药物的选择性，减少药物的副作用，制成新剂型。 提高药物的稳定性 注意事项：固体分散体存在老化问题！注意事项：固体分散体存在老化问题！ 常用片剂技术常用片剂技术 u载体材料具备的条件：载体材料具备的条件： (1)安全：无毒、无致癌; (2)有效：使药物达到最佳的分散效果; (3)稳定：不与药物反应 ，不影响药物的稳定性测定; (4)经济: 价廉，易得。 常用载体材料：常用

12、载体材料：聚乙二醇类(PEG) 、 聚维酮类(PVP) 、表面活性剂 类、有机酸类；纤维素(EC)、聚丙烯酸树脂类；纤维素类(CAP、 HPMCP)、聚丙烯酸树脂类(、号) 常用片剂技术常用片剂技术 u固体分散体的类型固体分散体的类型 1.简单低共熔混合物微晶形式 2.固态溶液分子状态 3.共沉淀物非结晶性无定形物 与载体材料、药物与载体材料的比例、制备工艺有关 常用片剂技术常用片剂技术 u固体分散体的制备方法固体分散体的制备方法 1.熔融法：适用于热稳定药物、熔点低，不溶于有机溶剂的载体材料，PEG类、 枸橼酸、糖类等。 缺点：药物可能发生分解和挥发。 2.溶剂法：适用于对热不稳定或易挥发的

13、药物；缺点：有机溶剂的用量较大，成 本高。 3.溶剂-熔融法； 4.溶剂-喷雾； 5.研磨法； 6.其它：螺旋挤压等。 常用片剂技术常用片剂技术 固体分散体的物相鉴别固体分散体的物相鉴别 溶解度及溶出速率 热分析法 X射线衍射法 红外光谱法 核磁共振谱法 常用片剂技术常用片剂技术 n包合技术 u一种分子（客分子）被包藏于另一种分子（主分子）的空穴结构内， 形成包合物。 u用途 影响溶解度 增加稳定性 液体药物粉末化 减小挥发性药物挥发 掩盖气味 调节释放速率 提高生物利用度 降低刺激性与毒副作用 常用片剂技术常用片剂技术 u包合材料 环糊精系列：水溶性GCYD、HPCYD、MCYD；疏水性E

14、CYD 壳聚糖系列 尿素、胆酸、葡聚糖凝胶、纤维素、淀粉等 注意：包合材料多数成本不低！ 常用片剂技术常用片剂技术 u包合物的制备 饱和水溶液法（重结晶法、共沉淀法） 研磨法 冷冻干燥法 喷雾干燥法 其它： 超声等 常用片剂技术常用片剂技术 u影响包合的因素 投料比 包合的方法 工艺条件：温度、搅拌强度、干燥方法等。 竞争性底物 常用片剂技术常用片剂技术 u包合物的鉴别 X射线衍射法 红外光谱法 核磁共振法 热分析法 薄层色谱法 紫外分光光度法 常用片剂技术常用片剂技术 n掩味技术掩味技术 主要是消除苦味技术，常用方法 u矫味剂 u苦味阻滞剂 u苦味消除剂 u碱性化合物 u阳离子聚合物 u包衣

15、技术 常用片剂技术常用片剂技术 矫味剂：矫味剂： 甜味剂：甜味剂：通过甜味掩盖药物的苦味，如蔗糖、阿司帕坦等 芳香剂：芳香剂：通过嗅觉来达到改善药物苦味的目的。常用有香蕉香精、菠 萝香精、橘子香精等 胶浆剂：胶浆剂：可以干扰味蕾的味觉而达到矫味的 目的。常用的胶浆剂有淀 粉、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、琼脂、明胶等 泡腾剂：泡腾剂：通过麻痹味蕾而矫味，常用的有枸橼酸、碳酸氢钠 常用片剂技术常用片剂技术 苦味阻滞剂：苦味阻滞剂：通过阻滞味觉信息从口内传至脑内来干扰味觉传导，如核苷酸。 苦味消除剂：苦味消除剂：能有效消除药物的苦味而不会破坏其成分。这种苦味消除剂含 有单酸甘油酯或甘油二酯与聚羧酸的酯

16、或其盐。 碱性化合物：碱性化合物：如氧化镁 阳离子聚合物阳离子聚合物：Eudragit E 100、Eudragit EP 包衣技术：包衣技术：能较好地掩盖药物的苦味，常用的薄膜包衣材料有水溶性包衣材 料(如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素)、肠溶性材料(如羟丙基甲基纤维素 邻苯二甲酸酯)、水不溶性包衣材料(如乙基纤维素等 )。 片剂质量评价片剂质量评价 n片剂的强度以及影响片剂强度的因素片剂的强度以及影响片剂强度的因素 u强度测定方法:脆碎度试验、硬度测定 u影响片剂强度的因素 原、辅料性质的影响：1、原、辅料的物性2、原、辅料的结晶形态3、原 料的熔点 4、原料的其他性. 加压条件的影响：1

17、、压片力大小的影响 2、加压时间的影响 粒度的影响：1、原料粒度的影响 2-粒子聚集体的影响 润滑剂的影响 ：2、润滑剂降低结合了 2、润滑剂用量及混合条件的影响 3、助流剂和润滑剂的相互作用 粘合剂的影响： 1、粘合剂的品种 2、粘合剂用量的影响 含水量的影响 片剂质量评价片剂质量评价 n片剂的崩解以及影响片剂崩解的因素片剂的崩解以及影响片剂崩解的因素 u崩解的机理崩解的机理 崩解剂吸收水膨胀而使片剂崩解 1、淀粉等崩解剂的吸水膨胀性质 2、淀 粉受压变形的性质 3、压片力与片剂崩解的关系、崩解剂增强片剂的吸水 性 润湿热、其他 u影响片剂崩解的因素影响片剂崩解的因素 片剂空隙状态的影响 1

18、、原、辅料的性质 2、压片力及颗粒性质 片剂的润湿性对崩解的影响 1、疏水性润滑剂2、表面活性剂 崩解剂的影响 1、崩解剂的品种和用量的影响 2、崩解剂加入方法的影响 粘合剂的影响、贮存的影响、其他影响因素 片剂质量评价片剂质量评价 n影响溶出的因素影响溶出的因素 u药物理化性质对溶出的影响药物理化性质对溶出的影响 药物的表面积 药物的晶型 形成复合物 片剂质量评价片剂质量评价 u影响溶出的因素辅料对药物溶出的影响影响溶出的因素辅料对药物溶出的影响 亲水性辅料能促进药物溶出亲水性辅料能促进药物溶出 1、疏水性药物粒子外包亲水性的 “膜”可促进其溶出作用与其品种有关 2、疏水性药物与亲水性 辅料混合可促进其溶出 3、亲水性辅料促进溶出的作用与其品种 有关 4、亲水性辅料促进溶出作用与其用量有关 5、亲水性辅料 对水溶