临床试验分组

1、2021/6/161 随机对照试验和随机化方法随机对照试验和随机化方法 邓邓 伟伟 2021/6/162 试验设计原则 实验设计三原则实验设计三原则 随机：保证受试者情况在各组间的均衡性 对照：去除随机变异和其他非研究因素的影响， 凸显研究药物的效果 重复：充足的样本量，保证能检出的确存在的 差异 临床试验要求相同临床试验要求相同 2021/6/163 对照的必要性 -没有比较就没有鉴别 是比较的基础,说明假设是否正确： 有人研究假药镇痛的效果达60%-70% 控制实验过程中非研究因素的影响和偏 倚：个体差异和影响因素不同 白细胞计数在一天中的波动 5-FU快速注射治疗晚期肠癌的20个临床试验

2、： 有效率8%-85%病例选择：病情发展程度、 好转标准 2021/6/164 对照的必要性 -没有比较就没有鉴别 疾病的自愈倾向 感冒、哮喘等 100名感冒患者 体温、鼻塞流涕情况 1周后观察：体温 下降和鼻塞流涕 缓解状况 服用感冒药A 结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况 2021/6/165 常用的对照 空白对照：试验组用新药（疗法），对照组不 给任何药物或处理，易导致心理差异 安慰剂对照安慰剂对照：试验组用新药（疗法），对照组 给安慰剂（与试验药性状相同但不含有效成分 ） 其他有效药物对照其他有效药物对照：试验组用新药（疗法）， 对照组给原有的有效药物或疗法 自身对照：前后：时

3、间问题； 其它：历史对照、文献对照（缺乏可比性：病 人来源和试验条件） 2021/6/166 随机化原则 Fisher在1935年首先提出随机化概念并应用在农 业实验中。 随机化的目的： 通过随机，均衡干扰因素的影响，使试验组和对照 组具有可比性，避免主观安排带来的偏性； 随机化是统计分析的基础 总体的每一个观察单位都有同等的机会被选入 样本中来，并有同等的机会进行分组。（这里 的总体是符合根据假设规定的入选标准的有限 总体） 2021/6/167 随机化原则随机化原则 随机随机随便随便 病人的选择性：对医院、治疗医生、药物 医生的选择性：对病人分组 其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别 等

4、 后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组 差异不符合概率论和统计学原理，使统计学差异不符合概率论和统计学原理，使统计学 检验结果无效检验结果无效 2021/6/168 随机对照试验 英国临床医学研究理事会于1946年开始进行第一项具 有随机化对照组的临床试验-链霉素治疗肺结核 支持者认为:随机化有对照的临床试验可以使医生选择 真正好的治疗方法,防止过分热衷于一些较新的治疗方 法 1954年,美国实施的人类历史上最大规模的临床试验:评 价Salk疫苗预防小儿麻痹或死于脊髓灰质炎的效果-尽 管有阻力,仍有1/4的人得到了随机化 1960年,反应停事件促使药物修

5、正法案的诞生,将FDA转 变为药物的最终仲裁者,它为临床试验制定了一套制度. 使之成为确定药物疗效的标准方法 2021/6/169 感冒的例子 200名感 冒患者 服用药物A1W后体温下降，症状缓解 不服用药物A1W后体温下降，症状缓解 随 机 服药组100人 不服药组100人 治疗前症状差别无 统计学意义 治疗1天时体温差 别有统计学意义 1天后体温降至正常 3天后体温降至正常 分析分析： 设计设计： 结论结论： 2021/6/1610 随机化准备 病人的代表性：明确诊断 进入和排除标准： 征得医师和病人同意随机化 在临床试验中的一些要求： 试验开始前应准备好随机安排表（随机数字表） 随机安

6、排表应可以重现 必须严格遵照随机安排表 2021/6/1611 常用的随机化方法-简单随机化 抄取随机数字，从任一数字开始向任一方向 方法1 欲分为几组，就除以几，根据余数分组： 将 10 例试验对象随机分配到甲、乙组中 对象编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 随机数字 5 9 7 2 4 2 3 6 3 1 除以 2 的余数 1 1 1 2 2 2 1 2 1 1 组别 甲 甲 甲 乙 乙 乙 甲 乙 甲 甲 调整：1）甲组 6 人中选一人：另抄一随机数字 8/6 余 2， 则 2 号乙 2021/6/1612 常用的随机化方法-简单随机化 方法2:排序 将随机数字排序后分组，如

7、下例： 欲将9个对象分 到3组中，将随机数字按大小排序,重复的和0去掉,第 1-3 位为甲组,4-6 为乙组,7-9为丙组 2021/6/1613 常用的随机化方法-区组随机化 同一区组（block）中各组病人数相等 区组大小（长度）是处理数的倍数 区组大小可变：过小-容易预测；过大- 中期分析时造成区组断裂 中心 间病例调整时，应以区组为单位调 整 2021/6/1614 区组 1 2 3 4 对象编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 随机数字 5 2 4 3 组别 C A B A C B B C A B A C 1 A B C 2 A C B 3 B A C 4 B

8、C A 5 C A B 6 C B A 以三种处理为例： 方法1）以每一个随机数字对应一个区组排列，如下： 随机数字1-6分别代表不同的区组排列，7-9和0 舍弃 常用的随机化方法-区组随机化 2021/6/1615 常用的随机化方法-区组随机化 区组 1 2 3 4 对象编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 随机数字 78 43 76 71 61 20 44 90 32 64 97 67 除数 3 2 - 3 2 - 3 2 - 3 2 - 余数 3 1 - 2 1 - 2 2 - 1 1 - 组别 C A B B A C B C A A B C 方法2） 除数法：按余数分组 2021/6/1616 常用的随机化方法-分层随机化 分层目的：使某些对结果影响较重的因素在各 组中尽可能相等 分层因素选择：根据不同疾病 分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合 太多且病人收集有一定困难 分中心随机也可看成是一种分层随机 分层随机化安排：各层做一张随机安排表，病 人入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层 的随机表安排。 2021/6/1617 常用的随机化方法-分层随机化 例：用某中医手法治疗婴儿呃逆临床试验，按月龄和性别进行分层 随机化 月龄0-34-67-910-12 性别男女男女男女男女 ABAABBAB AAABABAB BABBBAAA BBB