美沙拉嗪合成

1、美沙拉嗪的合成一、美沙拉嗪的简介： 美沙拉嗪由瑞典Pharmacia AB开发，英国Tillots Labs于1985 年六月首先在英国上市（剂型主要为片剂和栓剂），随后引起各国研究人员的普遍关注，尤其是 其在溃疡性结肠炎治疗方而的效果。美沙拉嗪可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性 介质白三烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制作用。对有炎症的肠壁的结缔组织 效果更佳。广泛用于溃疡性结肠炎。美沙拉嗪与柳氮磺胺毗咙SASP治疗效果相似，且毒副作用 小，病人更易耐受，治疗效果更好。【化学名】5-氨基-2-疑基-苯甲酸【别名1马沙拉嗪 美沙拉嗪 艾迪莎5-氨基水杨酸5-氨基水杨醇颇得斯安【英文名】

2、 Mesa amine , 5-Amino Salicylic Acid【CAS号】89-57-6【化学结构】精品【物理性质】灰白色结晶或结晶状粉末，无臭或有轻微臭味，在空气中颜色变深。微溶于冷水、 在乙醇，丙酮及甲醇中不溶。【商品需】艾迪莎【性状】本品为白色片。【用法用虽:】溃疡性结肠炎急性期:1 g qid ：缓解期:0.5 g tid - qido克罗恩病 缓解期:2 g/天，分3-4次口服。【不良反应】可能引起轻微胃部不适。偶有恶心、头痛、头晕:等。【禁忌症】对水杨酸类药物及本品的赋形剂过敏者忌用。二、实验目的1、掌握硝化、还原反应原理2、熟悉硝化、还原反应的基本操作技能三、实验原理合

3、成路线:HNOjAcOH Zn HCI. Na2S2O4HOOC优点：合成路线仅两步反应，工艺流程简单 缺点：由于水杨酸的硝化反应很不稳立，反应温度过低时，不易进行，反应温度过高时，因反 应放热，温度不易控制而致使反应急剧升温、猛烈，极易发生冲料和爆炸的现象，且收率较低, 硝化的异构体产物易带入下一步反应，成品难以纯化四、实验用品1. 主要实验仪器：冷凝管、温度计、恒压滴液漏斗、三颈瓶（100ml）、集热式磁力搅拌器、电热套、烧杯、 抽滤瓶、布氏漏斗、导气管、量简2. 主要实验试剂及规格：原料名称规格用量摩尔数摩尔比水杨酸CP14g0. 12浓硝酸CP12ml0. 295.8冰醋酸CP3ml0

4、. 051保险粉CP1. 5g0. 0090. 77盐酸CP3. 4ml0. 0881.76锌粉CP7. 5g0. 1152.3试剂物理性质:需称分子式分子量熔点C相对密度沸点C水杨酸CHOs13816014. 4211冰醋酸CcH.O：60. 5.16.61. 04921175-硝基水杨酸CHObN183. 12233-2351.653-硝基水杨酸CtHbObN183. 123. 5-硝基水杨酸CtHOt228. 12浓硝酸hno5631.4-83连二亚硫酸钠Na：SO182300五、实验方法1.实验步骤1.15-硝基-2-轻基苯甲酸的合成在装有冷凝器（附有空气导管和气体吸收装垃）、温度计和

5、恒压滴液漏斗的100ml三口瓶中 分別加入水杨酸14g （O.lmol）.水30ml及冰醋酸3ml,电磁搅拌下升温至50C时滴加1-2滴浓硝 酸，继续升温至70C时，缓慢滴加剩余的浓硝酸（总的浓硝酸用疑12ml），保持反应温度在 7080C,滴毕，在7080C条件下搅拌反应lh。反应结束，稍冷，倒入50ml冰水中，静置30mino 抽滤，用适量水洗涤，得粗品，将粗品加入到300ml水中加热至沸5min,趁热抽滤，滤液水浴冷 却至室温，抽滤.得淡黄色结晶11. 2g （60%） , mp227230C。1.25-胺基2-拜基苯甲酸（美沙拉嗪）的合成在反应瓶中加入水45ml,升温至60C,加入浓盐

6、酸6ml,锌粉2. 5g （0. 038mol）,加热至90C 并每间隔5min交替加入5-硝基-2-羟基苯甲酸8g （0. 044moL分4次加入）和锌粉5g （0. 076moL 分3次加入），加毕，继续保持90C以上反应lh。反应结朿加水20ml,冷却至65C后，用20%氢 氧化钠调节pH二10,过滤，适量水洗，合并滤液和洗液，转移至烧杯中，加入保险粉1.5g,室温 搅拌，过滤，滤液用20$硫酸搅拌调节pH二2,析岀固体得粗品。将粗品置于250ml烧杯中，加入 80ml水和3. 2ml浓盐酸，加热至全溶后再加入少戢活性炭，趁热抽滤，母液用适量氨水（约2-3 滴）调节pH二3,析出固体，水

7、洗干燥得精品4. （60%） mp274275C2.实验流程图2.1水杨酸的硝化looml三颈瓶=水杨酸14g水 30ml冰醋酸3ml ,搅拌升温50C稍冷反应lh升温至70C缓慢滴加剩余的浓保温滴1-2滴浓硝酸k硝酸（总的浓硝酸用就 12ml）7080C抽滤倒入50ml冰水中静置30min粗品水洗加300m水趁热抽滤抽滤加热至沸5min k滤液水浴冷却至室温5硝基水杨酸（淡黄色结晶）2.2 5-硝基水杨酸还原100ml三颈瓶5 硝基水杨酸45ml 水升温至60C加热至90C加入浓盐酸6ml,锌粉2.5g 每间隔5min交替加入 5 硝基2 疑基苯甲酸 8g （分4次加入）和锌 粉5g （分3

8、次加入）保温90C以上反应lh加水20ml 冷儿亍心.用20%氢氧化钠 过池 .水洗合并滤液 和洗液转移至烧杯中k加入保险粉1.5g室温搅拌滤液用20%硫酸搅拌调节过滤 PH=2析出美沙拉嗪 固体粗品2-3精制趁热抽滤母液用适量氨（约23滴）调节pH=3250ml烧杯 加热至全溶美沙拉嗪粗品加入少量活性炭80ml 水（3.2ml浓盐酸 J抽滤析出固体k 干燥得美沙拉嗪精品水洗六、注意事项：1、硝化反应是放热反应，滴加硝酸时，滴加速度要尽可能慢，同时小心控制加热，以保持反应 温度在7080C为宜，否则会有二氧化氮气体生成。2、热过滤前，布氏漏斗应先在烘箱中烤热。过滤速度应可能快，以避免产物在漏斗

9、上析岀。3、水杨酸切勿入眼，如果不小心入眼立即用大量水冲洗。4、由于Na2S204+2H20+022NaHS04+2H加热或接触明火会引起燃烧（自燃点250C ）,与水接 触能放岀大量的热和易姻的氢和硫化氢气体而引起剧烈燃烧，遇氧化剂，少量水或吸收潮湿空 气，能发热，引起冒黄烟燃烧，甚至爆炸。连二亚硫酸钠有毒，对眼睛、呼吸道黏膜有刺激性, 所以在还原反应操作时要注意。5、利用5-硝基水杨酸在冷水与热水中溶解度相差大性质，选用水做溶剂进行重结晶。七、其它合成路线及改进1、水杨酸经硝化、还原制得MSNO2COOHCOOHNH2按文献水杨酸硝化反应用70%硝酸于70C反应，收率仅为33%,且所用硝酸

10、浓 度高，腐蚀性大。陆涛等以冰乙酸为溶剂，用普通硝酸在适宜温度下反应，收率为 31 15%。笫二步还原反应可用铁粉、盐酸进行。但存在后处理麻烦和三废问题。陆涛等 以氯化锂催化氢化法还原，粗品收率达90%左右，且三废污染少，操作简便。本法硝化收率偏低，且硝化的异构体产物易带入下步反应，成品难以纯化。2、对氨基苯酚与CO?进行竣基化反应，一步合成MS。OH+ C0nh2OH催化剂丿、_COQH130-1904C2-3MPa I此法收率高于90%,产品含量超过99%,主要的问题是反应条件需要高压，设 备要求高，此外，所用催化剂没有报道出来。3、苯胺经重氮化，偶合，还原制得MS。OHOOH本法以雷尼線

11、为催化剂，苯偶氮水杨酸溶液直接加氢还原，在强碱性 的苯偶氮水杨酸溶液中，雷尼银催化剂的加氢活性和选择性均高，而且催 化剂可以多次使用。本法的产品纯度高099%),但收率仍不够理想，仅 为60. 5% (以水杨酸计)。八、思考题1写出硝化反应的机理。答：硝化反应的机理为芳环的亲电取代反应，硫酸与硝酸的混合物为硝化剂,硫酸为 质子供给体，使硝酸质子化分解生成硝酰正离子(nitronium ion, N0)，硝酰 正离子和芳环结合生成的中间络合物失去一个质子而生成硝基化合物。反应机 理历程如下：HONO2+2H2SO4、- H3O+2HSO4+NO2+HSO4 +rrN02+h2so42.加热溶解5

12、-硝基-2 轻基苯甲酸的粗品的目的是什么？答：3-硝基水杨酸易溶于热水，5-硝基水杨酸不溶。所以可以借此分离。3. 水杨酸类抗炎药的构效关系。 答：COOH水杨酸阴离子是活性必要结 构；酸性降低，保持镇痛活性，抗炎活性降低。置换竣基成酚基可以影响疗效和-竣基与基处于邻位时有活性；而处于间、对I位时活性消失。丿4. 为什么要控制反应温度？答：反应温度大于70C时，会有棕色NO：气体产生，所得产品呈浅褐色，生成其它 杂质，影响产品质量。因此需注意严格控制反应温度附注1、连二亚硫酸钠称保险粉或次亚硫酸钠，为活性强碱还原剂，有机物上还原含氮基团如：硝基, 亚硝基，疑胺基，偶氮基为氨基，并能还原酿为相应

13、的酚。有不稳左性，在空气中氧化，在受 热、水溶液中能分解，在酸性水溶液中迅速分解失效：连二亚硫酸钠还原时，本身可能生成亚 硫酸氢钠和硫酸氢钠，水解产生的硫酸氢钠与氨基物作用生成氨基磺酸钠，为硝基还原时的副 产物，但加入碱或过疑的连二亚硫酸钠可以防止此副反应，而生成的氨基磺酸钠水解后又可以 提高氨基物产疑。2、硝化反应注意：A）反应温度影响：适当温度，反应速率会升高因为作用物与产物在酸中溶 解度大，溶液粘度降低，易扩散，均有利硝化进行。温度太髙时，易发生氧化、断键，多硝基 化，其它副反应发生的机率升高。B）搅拌影响：大量热与硫酸稀释热生成，加之混酸的热容疑 较小，局部热大量聚集，使局部热升髙。故

14、应控制温度，搅拌速度。3、水杨酸：英文爼称(salicylic acid;SA )、其他爼称(邻疑基苯甲酸) 外观与性状：白色针状晶体或毛状结晶性粉末。分子式：c：h6o3 溶解性：溶于水，易溶于乙醇、乙联、氯仿。水中溶解度：0. 22 (g/100ml) 化学性质：常温下稳立。急剧加热分解为苯酚和二氧化碳。具有部分酸的通性。保险粉：连二亚硫酸钠CAS No. : 7775-14-6有含结晶水(Na:S;O:. 2H:0)和不含结晶水 (Na=S:O.)两种。前者为白色细粒结晶，后者为淡黄色粉末。相对密度2. 3-2.4,赤热时分 解，能溶于冷水，在热水中分解，不溶于乙醇，其水溶液性质不安泄，有极强的还原性， 属于强还原剂。九、参考文献1 .郑玉梅，金锡然美沙拉嗪的合成J.黑龙江医药，1999,12 (4)： 204-205.2 .朱志庆，吕自红，周聪颖.马沙拉嗪的催化氢解法制备J.中国医药工业， 1999, 30 (1)： 8-9.3 .莫芬珠，史益强，赵次英等.马沙拉嗪的合成新方法J.中国医药工业， 1997, 28(8) : 341-342.4