胎盘生长因子与早发型子癎前期2解析汇编

1、 一、前一、前 言言 p 妊娠期高血压疾病，欧美国家人群发病率占孕妇的6%10%1-2，我国人 口发病率为孕妇的5.6%9.4%3-4。 p 2011年，我国大陆总人口134735万人，全年出生人口1607万人，人口出 生率为11.935。2012年我国新生儿出生1635万。 妊娠期高血压疾病发病率 1Peter RM,Flack JM.Hypertensive disorders of pregnancyJ.Jobstet Gynecol Neonatal Nurs,2004,33(2):209-220. 2Duley L. The global impact of pre-eclampsi

2、a and eclampsiaJ.Semin Perinatol,2009,33(3):130-137. 3全国妊高征科研协作组.全国妊高征的流行病学调查J.中华妇产科杂志，1991，26(1)：67-71. 4上海市妊娠高血压综合征调查协作组.上海市10年妊娠高血压综合征发病的研究J.中华妇产科杂志，2001，36(3)：137-139. 5数据来源于中华人民共和国国家统计局 重度子痫前期分型重度子痫前期分型 1、早发型：早发型：2434周，远离足周，远离足 月，棘手！月，棘手！ 较早型存在：最尖锐的母胎较早型存在：最尖锐的母胎 之间的利益冲突！之间的利益冲突！ 2、晚发型：晚发型：3434

3、周周 终末器官受累的终末器官受累的 不平行性！不平行性！ 子痫、高血压脑病、心肺功能障碍、肝损害或伴发子痫、高血压脑病、心肺功能障碍、肝损害或伴发 HELLPHELLP综合征、肾损害、胎盘早剥和胎死宫内。综合征、肾损害、胎盘早剥和胎死宫内。 再次妊娠时再次妊娠时40%40%复发风险！复发风险！ 小孕周早产儿，小孕周早产儿，FGRFGR，SGASGA，肺透明膜病变，缺陷儿，肺透明膜病变，缺陷儿 最尖锐的母胎之间的利益冲突！最尖锐的母胎之间的利益冲突！ 二、早发型重度子痫前期发病机制二、早发型重度子痫前期发病机制 早发型与晚发型发病机制不同性早发型与晚发型发病机制不同性 u1 1、早发型：、早发型

4、： 胎盘源性，胎盘绒毛血管形态异常。胎盘源性，胎盘绒毛血管形态异常。 u2 2、晚发型：、晚发型： 母体源性。母体异常。母体源性。母体异常。 p( 1) ( 1) 基因多态性和异常表达，某些遗传性凝血因子的基因突变基因多态性和异常表达，某些遗传性凝血因子的基因突变 ( ( 如因子如因子 Leidend Leidend 的的 R506Q R506Q 基因突变基因突变) ; ) ; p( 2) ( 2) 胎盘绒毛血管形态学异常、子宫胎盘血管炎、慢性绒毛胎盘绒毛血管形态学异常、子宫胎盘血管炎、慢性绒毛 炎、无血管绒毛、出血性血管内膜炎等，导致胎盘浅着床、炎、无血管绒毛、出血性血管内膜炎等，导致胎盘浅

5、着床、 子宫胎盘灌注不良而常合并子宫胎盘灌注不良而常合并 FGR FGR 的发生的发生1 1，2 2; ; p( 3) ( 3) 胎盘毒性物质释放增加，如抑制素胎盘毒性物质释放增加，如抑制素/ /尿酸异常增高导致胎盘尿酸异常增高导致胎盘 损伤、胎盘血流减少损伤、胎盘血流减少3 3; ; p( 4)( 4)内皮细胞功能障碍和系统性炎性反应指标变化。内皮细胞功能障碍和系统性炎性反应指标变化。 早发型可能的发病机制早发型可能的发病机制 1Shenhav S，Gemer O，Sassoon E，et al Mid trimestertriple test levels in early and lat

6、e onset severe pre ec-lampsiaJ Prenat Diagn，2005; 22( 7) : 579 582 2Egbor M，Ansari T，Morris N，et al Moiphometric pla-cental villous and vascular abnoimalities in early and late onset pre eclamp sia with and without fetal growthrestrictionJ BrJ Obstet GYNAECOL， 2006; 113( 5) : 580 589 3Itoh Y，Suzuki

7、Y，Yamamoto T，et al Increase in ser-um concentrations of inhibin in early onset pre eclampsia with intrauterine growth restrictionJ J Obstet GynaecolRes，2006; 32( 1) : 80 85 正常胎盘形成过程正常胎盘形成过程 正常胎盘形成过程中的生理正常胎盘形成过程中的生理 性性“血管重铸血管重铸”现象现象 中间型中间型 滋养细胞滋养细胞 血管内血管内 滋养细胞滋养细胞 围绕围绕 螺旋螺旋A A增殖增殖 侵蚀蜕膜侵蚀蜕膜 肌层组织肌层组织 进

8、入螺旋小进入螺旋小A A腔，腔， 形成细胞栓，形成细胞栓， 损伤其内皮细胞，损伤其内皮细胞， 取而代之取而代之 纤维样物质取代纤维样物质取代 血管肌肉弹性层血管肌肉弹性层 管腔扩大，管腔扩大， 阻力下降，阻力下降， 血流量增加血流量增加 生理性 “血管重铸” 子痫前期发病机理 妊娠15-16周 正常的胎盘发育和异常的胎盘发育情况 From Redman CW, Sargent IL. Science. 2005 Jun 10;308(5728):1592-4. Reprinted with permission from AAAS. STAGE 1 第一阶段 进展异常进展异常/胎盘形成缺陷胎盘

9、形成缺陷 STAGE 2 第二阶段 氧化应激氧化应激/胎盘损伤胎盘损伤 并发症：并发症：HELLP综合症、子痫、综合症、子痫、 FGR、死胎、胎盘早剥、早产儿、死胎、胎盘早剥、早产儿 胎儿生长受限胎儿生长受限(FGR) 和和/ 或或 子痫子痫 前期前期 血管功能失调, PlGF值异常 主要表现为主要表现为绒毛滋养细胞侵蚀不完全绒毛滋养细胞侵蚀不完全“血管重铸血管重铸”仅见于仅见于蜕膜间蜕膜间 三、关于胎盘生长因子（三、关于胎盘生长因子（PIGF） 胎盘生长因子（Placental Growth Factor, PlGF) 胎盘发育，需要进行子宫螺旋动脉重塑。在子宫 螺旋动脉重塑过程中，合体滋养

10、层细胞分泌出胎 盘生长因子(PlGF)，促进血管生成，改善血流灌 注。 胎盘生长因子(Placental growth factor， PlGF)是评估胎盘生长发育状况的参考指标。 PlGF值偏低，反映了胎盘形成缺陷。 胎盘生长因子（Placental Growth Factor, PlGF) 胎盘生长因子（Placental Growth Factor，PlGF），是血管内皮生长因子家族成员之一， 也称为胎盘源性的血管生成因子。在未孕女性中，甲状腺上皮、角化细胞和黑色素瘤细胞等 组织细胞中可有少量的表达，但含量低于10pg/ml。 当妇女怀孕后，即由合体滋养细胞合成大量的PlGF，这些PlG

11、F一方面通过自分泌方式促进 滋养细胞增殖分化；另一方面通过旁分泌的方式调节胎盘血管形成和生理性重铸，同时还可 与其他的血管内皮生长因子起到协同作用，显著提高其生物活性，促进胎盘血管发展，在胎 盘血管的形成过程中起到了重要的生理作用，维持妊娠过程中胎盘正常的血供和功能，使其 适应母体和胎儿发育的需要。 PlGF的浓度在母体血液循环中随着孕周的增加而升高，在孕26-30周浓度达到峰值，此后下 降直到分娩。同时，由于PlGF半衰期仅为15分钟，一个代谢周期75分钟左右，因而PlGF可 以很好的反应胎盘功能即时情况。 PlGF水平变化曲线 Levine R. et al. (2004) Circula

12、ting Angiogenic Factors and the Risk of Preeclampsia. New England Journal of Medicine; 350:7. v正常情况下，正常情况下，PLGFPLGF浓度在早孕、中孕逐渐增加，在浓度在早孕、中孕逐渐增加，在29-3229-32周达周达 峰值，之后逐渐下降。峰值，之后逐渐下降。 v子痫前期妇女血子痫前期妇女血PLGFPLGF浓度遵循相似的变化趋势，但从浓度遵循相似的变化趋势，但从13-1613-16周周 开始显著低于正常人群，在开始显著低于正常人群，在13-1613-16周周PLGFPLGF的平均值仅为的平均值仅为

13、90pg/ml,90pg/ml,而正常人群为而正常人群为142pg/ml142pg/ml。 v在子痫前期的发病人群中，在子痫前期的发病人群中，PLGFPLGF的低水平从的低水平从9-119-11周开始出现周开始出现 ，持续至高血压或蛋白尿出现的，持续至高血压或蛋白尿出现的5 5周前。周前。 v在即将出现子痫前期的在即将出现子痫前期的5 5周内，周内，PLGFPLGF水平低至正常分娩期孕妇水平低至正常分娩期孕妇 水平，在此之后，水平，在此之后，PLGFPLGF水平继续降低。在子痫前期发病前水平继续降低。在子痫前期发病前1 1周周 内内PLGFPLGF的水平与已发病人群相同。的水平与已发病人群相同

14、。 PlGF在孕期中的变化 Levine R. et al. (2004) Circulating Angiogenic Factors and the Risk of Preeclampsia. New England Journal of Medicine; 350:7. PlGFPlGF检测价值：评估胎盘功能检测价值：评估胎盘功能 预测早發型子痫前期预测早發型子痫前期 诊断胎盘源性子痫前期诊断胎盘源性子痫前期 提示医源性早产提示医源性早产 胎盘功能不全引起的典型疾病有：胎盘功能不全引起的典型疾病有： 子痫前期，早产，胎儿生长受限子痫前期，早产，胎儿生长受限 ACOGACOG指南 胎盘生长

15、因子（PlGF）浓度值的下降比高血压和蛋白尿 的出现要早9-11周，在疾病发病前五周内浓度有较集中 的体现。学术界有几个实验都评估了在妊娠早期使用 PlGF检测对早发型子痫前期的预测价值。但是，将PlGF 浓度和其他生化指标或多普勒动脉超声研究相结合或者 二者都结合，能极大地提高预测值。 三、PIGF产科应用 改进疑是改进疑是子痫前期子痫前期的临床管理！的临床管理！ 预 测！ 产科背景 简便快速！ 无创性！ 风险评估的不准确！ 子痫前期是一种复杂的临床综合症，子痫前期是一种复杂的临床综合症， 病程进展迅速且不可预期！病程进展迅速且不可预期！ 血压？ 蛋白尿？ 血液测试？ 预测早发型子痫前期-S

16、COPE Myers J. et al. (2013) Angiogenic factors combined with clinical risk factors to predict preterm pre-eclampsia in nulliparous women: a predictive test accuracy study. BJOG 120(10) 1215-23. 孕15周临床危险因素（AUC 0.76） _孕15周联合危险因素和PlGF（AUC 0.84） _ _ _孕15周联合危险因素、PlGF和孕20周子宫动脉多普 勒平均阻力指数（AUC 0.85） PIGF临床检测

17、使用条件 周！ p新发生高血压 p新发生蛋白尿 p胎儿生长缓慢 p严重头痛 p右上身疼痛 p可见的或突然的体重增加变化 极高危组 不同孕周PLGF 的5th 百分位 数取值点 PLGF 12 pg/ml 孕周取值点 PLGF检测值的判断 孕周孕周(周周)PLGF（pg/mL） 1923+6 63 2428+6 131 2931+6 129 3234+6 70 35 15 1、 Knudsen U, Kronborg C, Dadelszen Pv, Kupfer K, Lee S-W, et al. (2012) A single rapid point-of-care placental g

18、rowth factor determination as an aid in the diagnosis of preeclampsia. Pregnancy Hypertension 2: 815. 2. Palm M, Basu S, Larsson A, Wernroth L, Akerud H, et al. (2011) A longitudinal study of plasma levels of soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1), placental growth factor (PlGF), sFlt1: PlGF rat

19、io and vascular endothelial growth factor (VEGF-A) in normal pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 90: 12441251. 3、 5th 百分位数取值点对 严重不良结局有较高的 阴性预测价值。 Sibiude J, Placental growth factor for the prediction of adverse outcomes in patients with suspected preeclampsia or intrauterine growth restriction. PLo

20、S One 2012；7:e50208. 胎盘生长因子（placental growth factor, PLGF) 在妊娠515周血清浓度32pg/ml，妊娠 1620周60pg/ml，20周以后 100pg/ml。 对子痫前期预测的敏感性、特异度较高对子痫前期预测的敏感性、特异度较高。 PLGF检测值的判断 注：28周前阳性组，每3-4周重复测一次，28周 后阳性组每1-2周重复测一次。 检测值的判断: 有高危和低危之分。低危人群不能完全排除 发生PE的可能性，有高危因素者，必要时需重 复测定。 日期：日期：20142014年年1 1月月2424日日-11-11月月9 9日日 胎盘生长因子

21、检测病历胎盘生长因子检测病历 预测有效提示预防！ u、适度锻炼：妊娠期应适度锻炼合理安排休息， 以保持妊娠期身体健康。 u、合理饮食：妊娠期不推荐严格限制盐的摄入， 也不推荐肥胖孕妇限制热量的摄入。 u、补钙及抗氧化剂：低钙饮食（摄入量 mg/d）的孕妇建议补钙，口服至少g/d。补充外 源性抗氧化剂如维生素C、维生素E,叶酸。有助于改 善机体氧化能力。 u、阿司匹林抗凝治疗：高凝倾向孕妇孕前或孕后 每日睡前口服低剂量阿司匹林（mg/d） 直至分娩。 如何预防？ 相关文献报道 蛋白质： 80-100g 饮食 减少动物性脂肪摄入 增加新鲜蔬菜水果食盐：克/日为宜 增加植物性指肪 各种微量元素、叶酸

22、 引自：子痫前期的预测、预防和预后-SOGC指南 相关文献报道 坚持左侧卧位 、较好的利尿作用， 侧卧24h,利尿1350-2700ml 2、减轻子宫对主动脉及髂动脉 的压迫，增加子宫胎盘血流灌注 、降低对下腔静脉的压迫， 增加回心血量及各脏器血量， 改善胎盘功能 、纠正子宫右倾及子宫胎盘缺氧 减少升压物质血管紧张素II生成 早发型子痫前期的预防和干预 Duley L, et al. (2007) Antiplatelet agents for preventing pre-eclampsia and its complications. Cochrane Database Syst Rev.

23、 2007, Issue 4. 子痫 前期 早产 死胎、 死产、 新生 儿死 亡 被试 数量 3289 1 3115 1 3309 8 一级 预防 17%8%14% 1. 阿司匹林： 一项荟萃分析：纳入59个临床试验共37560位孕妇，评估补充抗血小板药物（以阿司匹 林为主）进行一级预防和二级预防对出现子痫前期及其并发症的发病率的降低作用。 子痫 前期 早产死胎、 死产、 新生 儿死 亡 被试 数量 164314511728 二级 预防 40%13%- 早发型子痫前期的预防和干预 Hofmeyr GJ., et al. (2010) Calcium supplementation during pregnancy for preventing hypertensive disorders and related problems. The Cochrane Library 2010; Issue 8. 2. 钙质： 一项荟萃分析：纳入13个临床试验共15730位孕妇，得出了钙质补充对于子痫前期、妊娠期高血压 、早产和小于胎龄儿等病症的重要干预作用。 13个实验，15730位孕妇。子痫前期的发病率减少了55%，其中： 4个实验，9732位孕妇。母体死亡或者严重并