瘙痒发生的神经生理学研究进展

1、汇报人：欧阳万金汇报人：欧阳万金 指导老师：吴涛指导老师：吴涛 副教授副教授 主要内容主要内容 瘙痒概述瘙痒概述 瘙痒的介质瘙痒的介质 皮肤神经分布与瘙痒发生皮肤神经分布与瘙痒发生 防治策略防治策略 一、瘙痒概述一、瘙痒概述 瘙痒的定义最早由德国医生瘙痒的定义最早由德国医生Samuel HafenrefferSamuel Hafenreffer 于于350350年前提出。年前提出。瘙痒瘙痒是一种引起是一种引起搔抓欲望的皮肤搔抓欲望的皮肤 黏膜的不愉快的感觉。与温、热、痛等感觉一样，黏膜的不愉快的感觉。与温、热、痛等感觉一样， 瘙痒是机体生理状态下自我保护的一种反应机制。瘙痒是机体生理状态下自我

2、保护的一种反应机制。 同时，同时，也是许多系统性疾病和皮肤疾病的症状之也是许多系统性疾病和皮肤疾病的症状之 一。一。 瘙痒有特异的神经传导通路，表明瘙痒和疼痛瘙痒有特异的神经传导通路，表明瘙痒和疼痛 是不同的独立的感觉形式。是不同的独立的感觉形式。 搔抓引起炎性介质的释放，进一步引起瘙痒，搔抓引起炎性介质的释放，进一步引起瘙痒， 从而形成搔抓从而形成搔抓-炎性介质分泌增加炎性介质分泌增加-瘙痒更剧的瘙痒更剧的 恶性循环。恶性循环。 瘙痒分类瘙痒分类 瘙痒感受性瘙痒瘙痒感受性瘙痒 神经性瘙痒神经性瘙痒 神经源性瘙痒神经源性瘙痒 由于感染、干燥或其他皮由于感染、干燥或其他皮 肤损伤导致的皮肤瘙痒。

3、肤损伤导致的皮肤瘙痒。 由由c类神经纤维传导。类神经纤维传导。 发生于传入途径中任何一发生于传入途径中任何一 点的疾病所引起的瘙痒。点的疾病所引起的瘙痒。 没有神经损伤而在神经没有神经损伤而在神经 系统中产生的痒感。系统中产生的痒感。 二、皮肤神经分布与瘙痒发生二、皮肤神经分布与瘙痒发生 皮肤全层分布着高密度的特异性感受器和传入神皮肤全层分布着高密度的特异性感受器和传入神 经纤维。经纤维。 交感神经仅占皮肤神经的一小部分，支配汗腺、交感神经仅占皮肤神经的一小部分，支配汗腺、 皮脂腺、毛囊和血管。交感神经兴奋后释放乙酰皮脂腺、毛囊和血管。交感神经兴奋后释放乙酰 胆碱和去甲肾上腺素，与胆碱能受体和

4、儿茶酚胺胆碱和去甲肾上腺素，与胆碱能受体和儿茶酚胺 受体结合，进而激活靶细胞，发生效应。受体结合，进而激活靶细胞，发生效应。 二、皮肤神经分布与瘙痒的发生二、皮肤神经分布与瘙痒的发生 目前认为，瘙痒感受器起源于真皮与表皮连接处目前认为，瘙痒感受器起源于真皮与表皮连接处 的游离神经末梢，感觉瘙痒的神经为纤细的无髓的游离神经末梢，感觉瘙痒的神经为纤细的无髓 鞘鞘c c纤维，具有传导速度慢纤维，具有传导速度慢(0(05 52 m2 ms)s)和末端和末端 分支广泛的特点分支广泛的特点 。 皮肤感受器皮肤感受器 神经节背根、脊索神经节背根、脊索 二级神经元二级神经元 脊髓丘脑束脊髓丘脑束 丘脑的板层核

5、丘脑的板层核 大脑皮质大脑皮质 皮肤产生痒觉皮肤产生痒觉 传出神传出神 经经 突触突触 三、瘙痒的介质三、瘙痒的介质 传导瘙痒的无髓鞘传导瘙痒的无髓鞘c c纤维分布于皮肤真皮和表皮，纤维分布于皮肤真皮和表皮， 多种瘙痒介质通过与游离神经末梢上的特异性受多种瘙痒介质通过与游离神经末梢上的特异性受 体结合而产生痒感神经冲动。体结合而产生痒感神经冲动。 直接刺激神经末梢引起瘙痒的神经介质直接刺激神经末梢引起瘙痒的神经介质 改变瘙痒敏感性的介质改变瘙痒敏感性的介质 （一）直接刺激神经末梢引起瘙痒的（一）直接刺激神经末梢引起瘙痒的 神经介质神经介质 组胺组胺 乙酰胆碱乙酰胆碱 缓激肽缓激肽 5-羟色胺羟

6、色胺 内皮素内皮素 香草基衍生物香草基衍生物 及其受体及其受体 蛋白酶及其蛋白酶及其 相关受体相关受体 直接刺激神经末梢引直接刺激神经末梢引 起瘙痒的神经介质起瘙痒的神经介质 组胺是最常见的瘙痒介质，主要存在于肥大细胞组胺是最常见的瘙痒介质，主要存在于肥大细胞 内的异染性颗粒中，皮肤的角质形成细胞中也有内的异染性颗粒中，皮肤的角质形成细胞中也有 组胺存在。组胺存在。 组胺被释放到真皮可以引起血管性水肿，所以组组胺被释放到真皮可以引起血管性水肿，所以组 胺产生的痒感通常伴有潮红和风团。胺产生的痒感通常伴有潮红和风团。 细胞释放组胺细胞释放组胺 发生机制发生机制 其氨基末端与其氨基末端与 组胺受体

7、结合组胺受体结合 神经元内神经元内 cAMP浓度浓度 瘙痒发生瘙痒发生 乙酰胆碱乙酰胆碱(Ach)是交感和副交感神经的节前和节是交感和副交感神经的节前和节 后神经元间、副交感神经的节后神经元和效应器后神经元间、副交感神经的节后神经元和效应器 细胞之间释放的一种神经递质，与毒蕈碱细胞之间释放的一种神经递质，与毒蕈碱(M1-5) 和烟碱型受体结合。和烟碱型受体结合。 表皮的角质形成细胞也能合成、释放和降解乙酰表皮的角质形成细胞也能合成、释放和降解乙酰 胆碱。胆碱。 l在动物实验中，胆碱能受体激动剂通过激活在动物实验中，胆碱能受体激动剂通过激活M3M3受受 体而产生瘙痒。体而产生瘙痒。 l正常人皮内

8、注射正常人皮内注射AchAch引起的痛觉甚于痒觉，特应引起的痛觉甚于痒觉，特应 性皮炎患者皮损处注射乙酰胆碱可以引起瘙痒。性皮炎患者皮损处注射乙酰胆碱可以引起瘙痒。 缓激肽是能与缓激肽受体缓激肽是能与缓激肽受体B1和和B2结合的一种激结合的一种激 肽。肽。 皮肤注射缓激肽后通过与神经纤维的缓激肽受体皮肤注射缓激肽后通过与神经纤维的缓激肽受体 B2结合引起疼痛和瘙痒，也可以引起肥大细胞脱结合引起疼痛和瘙痒，也可以引起肥大细胞脱 颗粒释放组胺。颗粒释放组胺。 研究发现，缓激肽可以增强组胺的瘙痒作用，也研究发现，缓激肽可以增强组胺的瘙痒作用，也 可以增强可以增强P物质、降钙素基因相关肽物质、降钙素基

9、因相关肽(CGRP)和和 前列腺素前列腺素E2的作用。的作用。 即血清素，当它被注入皮内后能兴奋即血清素，当它被注入皮内后能兴奋C纤维，可纤维，可 引起瘙痒和疼痛，但较组胺为弱，是尿毒症瘙痒引起瘙痒和疼痛，但较组胺为弱，是尿毒症瘙痒 的主要炎症介质。的主要炎症介质。 作用于作用于5-羟色胺羟色胺3型受体，经膜去极化而兴奋皮型受体，经膜去极化而兴奋皮 肤感觉神经纤维引发瘙痒。肤感觉神经纤维引发瘙痒。 由于人的肥大细胞中不含有由于人的肥大细胞中不含有5一羟色胺，不会同一羟色胺，不会同 组胺一起释放，因而尿毒症患者使用抗组胺药无组胺一起释放，因而尿毒症患者使用抗组胺药无 效。效。 内皮素由内皮细胞产

10、生，内皮素内皮素由内皮细胞产生，内皮素1-3可以刺激伤可以刺激伤 害感受器，诱发神经递质和一氧化氮的释放，引害感受器，诱发神经递质和一氧化氮的释放，引 起烧灼性瘙痒。起烧灼性瘙痒。 香草基衍生物受体是一种非选择性的热激活阳离香草基衍生物受体是一种非选择性的热激活阳离 子通道，可以与香草基衍生物和辣椒素结合激活，子通道，可以与香草基衍生物和辣椒素结合激活， 环境温度高于环境温度高于42或者或者pH5.9均可以激活该均可以激活该 受体。受体。 已证实香草基衍生物受体表达于人类皮肤感觉神已证实香草基衍生物受体表达于人类皮肤感觉神 经纤维，其激活后导致感觉神经纤维的分泌颗粒经纤维，其激活后导致感觉神经

11、纤维的分泌颗粒 内内P物质和降钙素基因相关肽物质和降钙素基因相关肽(CGRP)等神经肽等神经肽 释放。释放。 反复应用辣椒素可以引起神经纤维敏感性下降，反复应用辣椒素可以引起神经纤维敏感性下降， 抑制神经肽的释放，减轻疼痛和瘙痒。所以，辣抑制神经肽的释放，减轻疼痛和瘙痒。所以，辣 椒素可以应用于疼痛和瘙痒性疾病的治疗。椒素可以应用于疼痛和瘙痒性疾病的治疗。 胰蛋白酶、木瓜蛋白酶、类胰蛋白酶、胃促胰酶胰蛋白酶、木瓜蛋白酶、类胰蛋白酶、胃促胰酶 等蛋白酶也参与瘙痒的发生。等蛋白酶也参与瘙痒的发生。 类胰蛋白酶是肥大细胞分泌颗粒中的重要蛋白，类胰蛋白酶是肥大细胞分泌颗粒中的重要蛋白， 能激活和处理具

12、有生物活性的蛋白质和肽类物质能激活和处理具有生物活性的蛋白质和肽类物质 而引起皮肤的炎症反应。而引起皮肤的炎症反应。 胃促胰酶能降解神经肽胃促胰酶能降解神经肽SP、白细胞介素、白细胞介素-4(IL- 4)，而，而IL-4是特应性皮炎重要的炎症介质。是特应性皮炎重要的炎症介质。 研究表明，蛋白酶活化受体研究表明，蛋白酶活化受体2可能作为一种痒感可能作为一种痒感 受体在炎症性皮肤病中诱发瘙痒。受体在炎症性皮肤病中诱发瘙痒。 前列腺素前列腺素 白介素白介素 神经营养素和神经营养素和 神经生长因子神经生长因子阿片样肽阿片样肽 大麻素及其受体大麻素及其受体 冷受体冷受体 改变痒觉敏改变痒觉敏 感性的介质

13、感性的介质 花生四烯酸经环氧化酶途径生成前列腺素花生四烯酸经环氧化酶途径生成前列腺素 E(PGE)，经脂氧合酶途径生成白细胞三烯。，经脂氧合酶途径生成白细胞三烯。 前列腺素前列腺素E1预处理可以明显减轻木瓜蛋白酶和组预处理可以明显减轻木瓜蛋白酶和组 胺引起的瘙痒。胺引起的瘙痒。 前列腺素前列腺素E2被证实对于正常或特应性皮炎患者皮被证实对于正常或特应性皮炎患者皮 肤均有较弱的致痒作用，并呈剂量依赖性。肤均有较弱的致痒作用，并呈剂量依赖性。 也有研究显示前列腺素也有研究显示前列腺素E2不会引起瘙痒感觉。不会引起瘙痒感觉。 IL-1是致炎因子，但不引起瘙痒。是致炎因子，但不引起瘙痒。 IL-2引起

14、轻微痒感，可以发生在特应性皮炎的患引起轻微痒感，可以发生在特应性皮炎的患 者，也可发生在皮内注射者，也可发生在皮内注射IL-2的正常人，以及静的正常人，以及静 脉滴注脉滴注IL-2治疗的癌症患者。治疗的癌症患者。 研究表明，特应性皮炎患者皮损及外周血中研究表明，特应性皮炎患者皮损及外周血中IL-8 水平升高。水平升高。 神经营养素及其受体由非神经元细胞产生，通过神经营养素及其受体由非神经元细胞产生，通过 与神经纤维的特异性受体结合在皮肤神经发育和与神经纤维的特异性受体结合在皮肤神经发育和 修复中发挥重要作用。修复中发挥重要作用。 神经营养素神经营养素-4(NT-4)是一种角质形成细胞来源是一种

15、角质形成细胞来源 的细胞因子，在炎症时表达增多。的细胞因子，在炎症时表达增多。 NT-4主要来源于表皮角朊细胞，体内主要来源于表皮角朊细胞，体内IFN能诱能诱 导其产生，导其产生，NT-4与特应性皮炎患者炎症和瘙痒与特应性皮炎患者炎症和瘙痒 有关，是联系免疫与神经系统的一种物质，提示有关，是联系免疫与神经系统的一种物质，提示 在特应性皮炎瘙痒的病理生理机制中免疫和神经在特应性皮炎瘙痒的病理生理机制中免疫和神经 营养因子之间有密切的联系。营养因子之间有密切的联系。 1992年，各亚型阿片受体相继被克隆成功，分年，各亚型阿片受体相继被克隆成功，分 别介导不同的反应，但相互间有重叠，有外周和别介导不

16、同的反应，但相互间有重叠，有外周和 中枢致痒作用。中枢致痒作用。 阿片样肽作用于外周阿片样肽作用于外周 -阿片肽受体产生瘙痒。阿片肽受体产生瘙痒。 -阿片样肽受体存在于降钙素相关因子阳性感觉阿片样肽受体存在于降钙素相关因子阳性感觉 神经纤维上，而在血管、毛囊、皮肤腺体的自主神经纤维上，而在血管、毛囊、皮肤腺体的自主 神经纤维上没有分布。神经纤维上没有分布。 这也解释了阿片样肽引起的瘙痒可发生在组胺缺这也解释了阿片样肽引起的瘙痒可发生在组胺缺 乏皮肤的原因。乏皮肤的原因。 内源性和外源性大麻素均有止痛作用。内源性和外源性大麻素均有止痛作用。 大麻素受体激动剂大麻素受体激动剂HU210可以减弱组胺

17、诱导的可以减弱组胺诱导的 神经冲动，进而减轻瘙痒和轴突反射性红斑，提神经冲动，进而减轻瘙痒和轴突反射性红斑，提 示皮肤神经纤维也有大麻素受体分布。示皮肤神经纤维也有大麻素受体分布。 研究表明，在人类皮肤感觉神经末梢确实有大麻研究表明，在人类皮肤感觉神经末梢确实有大麻 素受体素受体CB1和和CB2的分布。的分布。 到目前为止，已克隆出到目前为止，已克隆出2种冷受体基因：一种是种冷受体基因：一种是 寒冷和薄荷醇激活的通道寒冷和薄荷醇激活的通道TRPM8(CMR1)，另，另 一种是锚蛋白样跨膜结构域蛋白一种是锚蛋白样跨膜结构域蛋白(ANKTM1)， 其激活所需的温度比前者更低。其激活所需的温度比前者更低。 ANKTM1受体是分布于痛觉神经元的一个亚型，受体是分布于痛觉神经元的一个亚型， 常与香草基衍生物受体一起存在，而很少与常与香草基衍生物受体一起存在，而很少与 TRPM8一起存在。一起存在。 降低皮肤温度和外用薄荷醇可以减轻皮肤瘙痒，降低皮肤温度和外用薄荷醇可以减轻皮肤瘙痒，