晚期NSCLC经典试验

1、晚期非小细胞肺癌重要临床研究晚期非小细胞肺癌重要临床研究 晚期非小细胞肺癌过去的治疗模式晚期非小细胞肺癌过去的治疗模式 (1990s) Good PSPoor PS 单药化疗单药化疗含铂双药化疗含铂双药化疗 一线化疗结束后一线化疗结束后 Clinical (PS) 疾病进展疾病进展 观察和等待观察和等待 二线化疗或二线化疗或BSC 1L1LM2L 观察和等待观察和等待 非小细胞肺癌治疗领域非小细胞肺癌治疗领域重要的临床研究重要的临床研究 20092010 SATURN 1线维持：线维持： 厄洛替尼厄洛替尼 vs 安慰剂安慰剂 2005 BR.21 厄洛替尼厄洛替尼 vs 安安 慰剂慰剂 200

2、62008 JMDB 1线：线： CPem vs CG IPASS 1线线EGFR突变型：突变型： 吉非替尼吉非替尼 vs CP 2000 化疗化疗1E4599 1线：贝伐线：贝伐+CP 20112012 JMEN 1线维持：线维持： 培美曲塞培美曲塞 vs 安安 慰剂慰剂 OPTIMAL 1线线EGFR突变型：突变型： 厄洛替尼厄洛替尼 vs CG 一线一线ALK突变型：突变型： 克唑替尼克唑替尼 Paramount 1线维线维 持：培美曲塞持：培美曲塞 JMEI 2-3线：线： 培美曲塞培美曲塞 vs 多西多西 AVEPEAL 1线维持线维持 培美曲塞培美曲塞+贝伐贝伐 一线治疗一线治疗

3、维持治疗维持治疗 2-3线治疗线治疗 NSCLC 一线治疗一线治疗 非小细胞肺癌发展的迅猛趋势非小细胞肺癌发展的迅猛趋势 个体化治疗个体化治疗 Ding, Nature, 2008 EGFR TKI ALK TKI 肺腺癌中，体细胞突变对信号转导 通路的影响，已证实为肿瘤发生重 要驱动途径和治疗靶点 针对基因靶点的靶向药物已取得惊 人疗效并迅速成为相应类型肺癌的 标准治疗 取材 基因 检测 应用 相应 靶向 药物 个体化治疗趋势个体化治疗趋势 增殖 侵袭转移 血管形成 抵抗凋亡 配体: EGF, TGF-a, 等 细胞核 基因转录 细胞周期进程进展 ATP ATPPI3K Akt STAT M

4、EK EGFR-TK RAF RAS P PTEN 促进增殖促进增殖 凋亡逃逸凋亡逃逸 永生化永生化 TKI抑制抑制EGFR的信号通路的信号通路 mTOR ERK EGFR TKI IPASS研究设计研究设计 吉非替尼吉非替尼 (250 mg / 天天) 卡铂卡铂 (AUC 5 或或6) / 紫杉醇紫杉醇 (200 mg / m2) 3 周周# 1:1随机入组随机入组 *不吸烟：吸烟数目不吸烟：吸烟数目1显示吉非替尼组较显示吉非替尼组较C/P组缓解率更高组缓解率更高 71.2% 47.3% 1.1% 23.5% 有突变有突变无突变无突变 IPASS：EGFR 突变阳性与阴性患者的突变阳性与阴性

5、患者的PFS EGFR 突变阳性突变阳性EGFR突变阴性突变阴性 治疗治疗-治疗治疗交互检验交互检验 p0.0001 HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001 吉非替尼事件数吉非替尼事件数, 97 (73.5%) C / P事件数事件数, 111 (86.0%) 吉非替尼吉非替尼(n=132) 卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇(n=129) ITT人群人群 HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p0.0001 吉非替尼事件数吉非替尼事件数, 88 (96.7%) C / P事件数事件数, 70 (82.4%)129

6、377210 108 103 04812162024 吉非替尼吉非替尼 C / P 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Probability of progression-free survival 患者数患者数 : 9142100 85141000 21 58 04812162024 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Probability of progression-free survival 吉非替尼吉非替尼(n=91) 卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇(n=85) 月月月月 Mok NEJM 2009 OPTIMAL: 研究设计研究设计 厄洛替尼厄洛替尼 150mg

7、/dayl 未用过化疗未用过化疗 l IIIB/IV 期期NSCLC l EGFR 突变突变+ (19 外显子缺失或外显子缺失或21外显子外显子 L858R 突变突变) l ECOG PS 02 (n=165) 吉西他滨吉西他滨(1000 mg/m2 d1,8) 卡铂卡铂 (AUC5 d1) q 3 wks, up to 4 cycles R ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; PS = performance status; HRQoL = health-related quality of life; FACT-L = Functional

8、 Assessment of Cancer Therapy-Lung; LCSS = lung cancer symptom scale 1:1 主要终点 l无进展生存期 (PFS) 分层因素 l突变类型 l组织学 l吸烟状态 次要终点 l总生存 (OS), 客观缓解率, 至疾病进展时间, 缓解期, 安全性, HRQoL (FACT-L, LCSS), 探索性生物标记物分析 OPTIMAL:肿瘤最佳缓解率肿瘤最佳缓解率 Erlotinib n=82 n (%) Gem/carbo n=72 n (%) CR2 (2)0 (0) PR66 (81)26 (36) SD11 (13)33 (46)

9、 PD3 (4)12 (17) NE0 (0)1 (1) ORR68 (83)26 (36)p=0.0000 DCR79 (96)59 (82)p=0.002 OPTIMAL: 生存期生存期 (Aug. 16th) PFS probability 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Erlotinib (n=82) Gem/carbo (n=72) HR=0.16 (0.100.26) Log-rank p0.0001 Time (months) 0510152025 Patients at risk Erlotinib 8270512020 GC 72264000 13.14.6 1

10、-ys 56.9% 1-ys 1.7% OPTIMAL :PFS亚组分析亚组分析 总体总体 既往未治疗既往未治疗 IV期期 IIIB期期 女性女性 男性男性 65岁岁 1600例，晚期例，晚期NSCLC一线治疗的前瞻性、随机、双一线治疗的前瞻性、随机、双 盲、全球多中心的盲、全球多中心的III期研究期研究 Giorgio, et al. JCO. 2008; July: 3543-551. 主要终点：OS非劣效 OS and PFS 整体人群培美曲塞/顺铂的OS和PFS与吉西他滨/顺铂相近 培美曲塞培美曲塞/顺铂对非鳞癌患者的疗效更佳顺铂对非鳞癌患者的疗效更佳 Giorgio, et al.

11、JCO. 2008; July: 3543-551. 培美曲塞培美曲塞/顺铂对非鳞癌患者的疗效更佳顺铂对非鳞癌患者的疗效更佳 贝伐单抗的作用机制贝伐单抗的作用机制 1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006 6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller

12、, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005 11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002 15. Ribeiro

13、, et al. Respirology 2009; 16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010 19. Huynh, et al. J Hepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2009 肿瘤血管退化肿瘤血管退化抑制新生血管形成抑制新生血管形成 Consistently increased response rates47 Continuous c

14、ontrol of tumour growth810 Reduction of ascites and effusions2,3,11,1420 现存血管通透性正常化现存血管通透性正常化 贝伐珠单抗的贝伐珠单抗的 III 期临床研究期临床研究 E4599 l主要研究终点: OS 其他研究终点: PFS, ORR, 耐受性等 Sandler et al. NEJM 2006 *不允许交叉 未经治疗的复发性/ IIIb/IV 期 非鳞型NSCLC (n=878) CP* 6 (n=444) 贝伐珠单抗 (15mg/kg) 每3 周 + CP 6 (n=434) PD* PD 贝伐珠单抗维持 15

15、mg/kg q3w *CP: 卡铂 AUC=6 mg/ml/min, 紫杉醇 200 mg/m2, d1, q3w ECOG 4599: 开放性/多中心/随机对照/III期临床研究 (美国，2001-2005) Sandler, et al. NEJM 2006 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 06121824303642 生存期 (月) 总生存率 HR=0.79, p=0.003 (95% CI: 0.670.92) 10.312.3 贝伐珠单抗 + 卡铂/紫杉醇 (n=417; 305 个事件) 卡铂/紫杉醇 (n=433; 344 个事件) E4599：总体人群OS首次延长至

16、超过一年 Sandler, et al. NEJM 2006 E4599：总体人群：总体人群ORR显著提高显著提高 缓解率提高一倍以上 P0.001 反应率反应率 生存期 (月) OS概率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 612182430364248 Avastin + CP (n=300) CP (n=302) 10.314.2 OS长达 14.2 个月 死亡风险下降达 31% Sandler, et al. JTO 2008 腺癌亚组的 OS 为目前最长 贝伐珠单抗化疗或培美曲塞联合顺铂成为贝伐珠单抗化疗或培美曲塞联合顺铂成为EGFR 突变阴性或未知的患者标准一线治疗选择

17、突变阴性或未知的患者标准一线治疗选择 总总 结结 l个体化治疗大势所趋， NCCN指南强烈推荐厄洛替尼是EGFR 突变阳性患者的一线标准治疗，克唑替尼是ALK突变阳性患者 的标准治疗 l对EGFR突变阴性或未知患者的一线治疗，化疗仍是首选 l培美曲塞具有高效低毒的特点，成为新一代的化疗药物。抗血 管生成药物，贝伐单抗联合化疗，也是新的标准一线疗法。为 基因突变状态未知/阴性的患者带来新的生存获益 NSCLC 维持治疗维持治疗 既往NSCLC治疗的模式 l由于蓄积毒性，患者只能接受有限的化疗周期 lASCO指南推荐，对疗效为SD或更好的患者进行定期随访直到疾病进 展，即采用“观察并等待”的策略1

18、 确诊CR/PR/SD 一线治疗 含铂两药化疗 (46 周期) 观察并等待 PD 二线或后续治疗 PD 1Pfister DG, et al. J Clin Oncol 2004;22:33053 IIIb/IV NSCLC n=562 Off Study n=245 Fidias：多西他赛维持治疗：多西他赛维持治疗 Randomised Treated ORR 29% Fidias et al, J Clin Oncol 2008 GC phase n=552 (388 received 4 cycles) SD, PR, CR n=307 延迟延迟 n=154 延迟多西他赛治疗延迟多西他赛

19、治疗 n=91 立即多西他赛治疗立即多西他赛治疗 n=142 立即立即 n=153 Fidias：多西他赛维持治疗多西他赛维持治疗 Fidias,etal.JCO2009 立即多西他立即多西他赛赛(n=153)延迟多西他延迟多西他赛赛(n=156) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 疾病进展率疾病进展率 时间时间(月月) 0 6 12 18 24 30 364248 HR=0.71(0.550.92) Log-rank p=0.0001 Immediate (n=153) Delayed (n=154) p-Value Median PFS months (95% CI) 6.5 (

20、4.4, 7.2) 2.8 (2.6, 3.4) 0.0001 12-month PFS, % (95% CI) 20% (13, 26) 9% (5, 14) 如何进行维持治疗如何进行维持治疗? Stinchcombe, et al. JTO 2007; NCCN guidelines v2, 2010 有效或疾病稳定的患者有效或疾病稳定的患者 继续继续 停止铂类停止铂类,继续治疗继续治疗 Switch 换药治疗换药治疗 维持治疗维持治疗 46周期含铂双药一线化疗周期含铂双药一线化疗 2:1 Non-PD n=539 培美曲塞培美曲塞 500 mg/m2 + 顺铂顺铂 75 mg/m2, d

21、1 q3w, x4 个周期个周期 安慰剂安慰剂 (n=180) PD 培美曲塞培美曲塞500 mg/m2 d1 q3w (n=359) PD l未经过化疗未经过化疗 l IIIB/IV NSCLC l非鳞癌非鳞癌 lECOG PS 01 (n=939) PARAMOUNT; S124; NCT00789373 l 进展性进展性 NSCLC一线维持治疗一线维持治疗 l 随机、双盲、安慰剂对照随机、双盲、安慰剂对照 III期研究期研究 l 主要终点主要终点 PFS l次要终点次要终点 OS ORR EQ-5D Resource utilisation Safety 2012年年ASCO报道报道 P

22、ARAMOUNT研究研究 Luis ,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7507# 同药维持同药维持 PARAMOUNT: Final OS from Induction Survival Probability Time from Induction (Months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Pemetrexed Median OS =16.9 mos (95% CI: 15.819.0) Placebo Median

23、 OS =14.0 mos (95% CI: 12.915.5) Log-rank P=0.0191 HR=0.78 (95% CI: 0.640.96) Luis ,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7507# AVAPERL “AVAPERL (MO22089): Final efficacy outcomes for patients with advanced nonsquamous nonsmall cell lung cancer randomized to continuation maintenance with bevacizumab

24、 or bevacizumab + pemetrexed after first-line bevacizumab- cisplatin + pemetrexed treatment” Barlesi, et al. EMCC 2011 同药维持同药维持 研究设计研究设计 l主要终点 PFS l次要终点 OS ORR 缓解持续时间 生活质量 安全性 l主要排除标准 肿瘤主体为鳞癌 咯血 (1/2汤匙 鲜血) 肿瘤侵犯或靠近大血管 抗凝治疗 明确心血管疾病 未控制的高血压 一线治疗一线治疗 IIIB或或IV期期 非鳞癌非鳞癌 (n=376)贝伐珠单抗贝伐珠单抗 7.5mg/kg + 培美曲塞培美

25、曲塞 q3w 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 7.5mg/kg q3w 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 7.5mg/kg q3w + 顺铂顺铂 75mg/m2 + 培美曲塞培美曲塞 500mg/m2 x4 PD 2009开始开始 R 1 1 Barlesi, et al. EMCC 2011 Ahn, et al. EMCC 2011 OS结果（自诱导治疗开始） OS estimate 1.0 036912151821 Time (months) 贝伐贝伐+培美培美 未达到未达到 贝伐贝伐 15.7个月个月 HR=0.75 (0.471.20); p=0.23 贝伐贝伐+培美培美 双药维持双药维持(n=128)

26、贝伐贝伐 单药维持单药维持 (n=125) Barlesi, et al. EMCC 2011 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 15.7 PFS结果（自诱导治疗开始） Barlesi, et al. EMCC 2011 PFS estimate 1.0 0369121518 Time (months) 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 6.610.2 贝伐贝伐+培美培美10.2个月个月 贝伐贝伐6.6个月个月 HR=0.50 (0.370.69); p2%) Ahn, et al. EMCC 2011 贝伐组

27、贝伐组 (n=120) 贝伐贝伐+培美组培美组 (n=125) Adverse event (%)任何时间任何时间维持阶段维持阶段任何时间任何时间维持阶段维持阶段 任何不良反应任何不良反应45.021.756.037.6 中性粒细胞减少中性粒细胞减少10.009.65.6 高血压高血压6.72.516.04.8 肺出血肺出血2.51.71.60.8 呼吸困难呼吸困难2.52.52.41.6 贫血贫血0.804.03.2 腹泻腹泻0.802.41.6 乏力乏力2.51.73.22.4 高血糖高血糖1.70.82.41.6 AVAPERL 结论结论 l研究达到了主要终点 l贝伐+顺铂+培美诱导治疗

28、后，贝伐+培美维持治疗，PFS 达到10.2个月（对比单贝伐维持; p0.001） l两种方案耐受性均良好 l不良反应多见于双药维持组，毒性的不同主要来自于化疗 药物 1:1 未化疗过的未化疗过的 进进 展性展性NSCLC n=1,949 非非PD n=889 4 个疗程含铂两个疗程含铂两 联一线化疗联一线化疗* 安慰剂安慰剂PD 厄洛替尼厄洛替尼 150mg/day PD Mandatory 肿瘤肿瘤 sampling 次级次级 终点终点: 所有患者与所有患者与 EGFR IHC+患者患者OS; EGFR IHC 者者OS与与PFS;生物标记分析生物标记分析;安全性安全性; 症状进展时间症状

29、进展时间; QoL Cappuzzo, et al. ASCO 2009 *顺铂顺铂/吉西他滨吉西他滨; 顺铂顺铂/多西他赛多西他赛; 顺铂顺铂/长春瑞滨长春瑞滨; 卡铂卡铂/吉西他滨吉西他滨; 卡铂卡铂/多西他赛多西他赛; IHC=免疫组织化学免疫组织化学 Co-初级初级 终点终点: 所有患者所有患者PFS EGFR IHC+患者患者PFS SATURN研究设计研究设计 换药维持换药维持 特罗凯维持治疗特罗凯维持治疗PFS和和OS PFS probability Time (weeks) 08 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Time (weeks) 08

30、16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 HR=0.71 (0.620.82) Log-rank p0.0001 HR=0.81 (0.700.95) Log-rank p=0.0088 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 OSPFS 厄洛替尼厄洛替尼 (n=437) 安慰安慰剂剂 (n=447) 厄洛替尼厄洛替尼(n=438) 安慰安慰剂剂 (n=451) OS probability Capuzzo et al Lancet Oncol 2010 SDSD患者患者生存获益更多生存获益更多 OS probabilit

31、y 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0369 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Time (months) 9.611.9 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 036 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Time (months) 12.012.5 Log-rank p=0.0019 HR=0.72 (0.590.89) 厄洛替尼厄洛替尼 (n=252) 安慰安慰剂剂 (n=235) Log-rank p=0.6181 HR=0.94 (0.741.20) 厄洛替尼厄洛替尼 (n=184) 安慰剂安慰剂 (n=210) SDCR/P

32、R OS is measured from time of randomisation into the maintenance phaseF. Hoffmann-La Roche, data on file SDSD患者无论组织学类型总生存均有获益患者无论组织学类型总生存均有获益 鳞癌鳞癌 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Time (months) 10.613.7 HR=0.76 (0.591.00) Log-rank p=0.0457 Tarceva (n=155) Placebo (n=142) 非鳞癌非

33、鳞癌 HR=0.67 (0.480.92) Log-rank p=0.0116 厄洛替尼厄洛替尼 (n=97) 安慰剂安慰剂 (n=93) OS probability 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Time (months) 8.311.3 F. Hoffmann-La Roche, data on file SDSD患者无论突变状态总生存均有获益患者无论突变状态总生存均有获益 Log-rank p=0.2285 22.1 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0369 12 15 18 21 24 2

34、7 30 33 36 Time (months) HR=0.48 (0.141.62) F. Hoffmann-La Roche, data on file 野生型野生型OS突变突变OS OS probability Time (months) 0369 12 15 18 21 24 27 30 33 36 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 8.712.4 HR=0.65 (0.480.87) Log-rank p=0.0041 厄洛替尼厄洛替尼 (n=97) 安慰剂安慰剂 (n=93) 厄洛替尼厄洛替尼 (n=97) 安慰剂安慰剂 (n=93) JMEN：培美曲塞维持：培美曲塞维持

35、治疗治疗 lStage IIIB/IV NSCLC lPS 0-1 l4 周期含铂化疗CR/PR/SD 随机因素: l性别 lPS评分 l分期 l反应率 lnon-platinum induction drug l脑转移 2:1 R 培美曲塞培美曲塞500mg/m2 (d1,q21d) + BSC (n=441)* 主要终点： PFS 安慰剂安慰剂 (d1, q21d) + BSC (n=222)* *B12, folate, and dexamethasone given in both armsCiuleanu et al Lancet 2009 换药维持换药维持 Time (months

36、) PFS probability 0 3 6 9 12 15 18 21 24 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 培美曲塞培美曲塞 安慰安慰剂剂 HR=0.47 (0.370.6) Log-rank p0.00001 4.41.8 Ciuleanu et al Lancet 2009 JMEN：培美曲塞维持治疗：培美曲塞维持治疗 两类维持药物治疗的本身差别两类维持药物治疗的本身差别 细胞毒药物化疗细胞毒药物化疗 静注静注 疾病控制疾病控制 Qol改善有限改善有限 骨髓抑制骨髓抑制 维持治疗维持治疗 EGFR TKIs靶向治疗靶向治疗 口服口服 肿瘤继续缩小肿瘤继续缩小 Qol改

37、善明显改善明显 皮疹、腹泻皮疹、腹泻毒性毒性 NCCN指南的推荐治疗指南的推荐治疗 NSCLC 2-3线治疗线治疗 Survival probability (%) Time (months) 100 75 50 25 0 051015202530 HR=0.73 (0.600.87), p=0.001 特罗凯组较安慰剂组相对降低特罗凯组较安慰剂组相对降低27死亡风险死亡风险 特罗凯组提高了特罗凯组提高了42.5% 的中位生存率的中位生存率 特罗凯特罗凯 (n=488) 安慰剂安慰剂 (n=243) Median OS (months) 6.7 4.7 BR.21研究：研究：OS Shephe

38、rd, et al. NEJM 2005; Tarceva SPC BR-21: 厄洛替尼厄洛替尼 vs 安慰剂安慰剂 Sheppherd NEJM 2005, Zhu JCO 2008 100 80 60 40 20 0 0612182430 months Patients(%) No. at Risk Placebo24310750900 Erlotibib4882551452340 P0.001 by stratified log-rank test HR, 0.70(95% CI, 0.58-0.85) 安慰剂 厄洛替尼厄洛替尼 Overall Survival 100 80 60 4

39、0 20 0 0612182430 months Patients(%) No. at Risk Placebo243203000 Erlotibib48811527210 P0.001 by stratified log-rank test HR, 0.61(95% CI, 0.51-0.74) 安慰剂 厄洛替尼厄洛替尼 Progression-free Survival RR 7% 100 80 60 40 20 0 06121824 months Patients(%) No. of patients Placebo55221260 Erlotibib115653691 Mdeian95% CI 厄洛替尼厄洛替尼7.9(5.7-10.4) 安慰剂3.3(2.5-6.8) EGFR Wild Type 100 80