2020偏头痛药物治疗新进展(完整版)

1、2020偏头痛药物治疗新进展（完整版）偏头痛是一种反复发作的慢性神经系统疾病，发病机制尚未完全明确。 该病因其较高的发病率、复发率及致残性，严重影响了患者的生活质量, 给家庭和社会带来了沉重负担。目前国内特异性治疗药物稀缺且不良反 应严重，临床治疗效果十分有限。近年来，随舂对偏头痛的研究逐渐深 入，新的、效果显著的特异性治疗药物不断被发现，给偏头痛急性发作 治疗带来更多选择，也使偏头痛预防治疗有了更多希望。我们通过阅读 国内外相关文献，对目前有关治疗偏头痛药物的大量临床试验进行分析 总结，系统评价这些药物在偏头痛治疗中的安全性、有效性及耐受性， 希望能为偏头痛药物治疗研究提供更多帮助。偏头痛是

2、一种反复发作的慢性神经系统致残性疾病，表现为可逆性神经 和全身症状，持续472 h ,多呈中或重度发作，可累及头部任何部位， 通常表现为单侧性和搏动性，日常活动可加重，常伴恶心和（或）呕吐, 部分患者还伴有畏光、畏声焦虑、抑郁等非头痛症状仇2】。发病高峰在 25-55岁，女性多于男性。世界卫生组织将偏头痛列为世界上第三大最 常见疾病和第二大神经系统致残疾病，排在全球疾病负担的第3位，给 家庭和社会造成了沉重的经济负担34】。偏头痛治疗主要分为急性发作治疗和预防治疗，常用的急性治疗药物包 括麦角生物碱、曲坦类（triptans ）、非角体类抗炎药和对乙酰氨基酚、 阿片类药物、抗癫痫类、三环类抗抑

3、郁药等。最先问世的偏头痛特异性 止痛药物是麦角类，但因其严重心脏和肝肾毒性，目前已基本被临床淘 汰。非角体类抗炎药和对乙酰氨基酚可用于治疗偏头痛，但并非特异性 抗偏头痛药物，且有很多消化道不良反应。其他药物如血管紧张素转换 酶抑制剂、5-轻色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂、钙通道阻滞剂等，尽 管已显示出一定的临床疗效，但均未获美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration , FDA )批准。因此临床上最常使用曲坦类 作为治疗中重度急性发作的一线药物，但此类药物禁用于冠心病、未控 制的高血压偏瘫型偏头痛和伴有脑干先兆的偏头痛患者。这都使得现 有药物不能很好地用于临

4、床，目前约半数的偏头痛患者对治疗效果均不 满意。此外，频繁使用急性抗偏头痛药物增加了药物过量性头痛的风 险。长期过度使用药物的偏头痛患者,其生活质量更低、残疾程度更高、 劳动力损失也更严重。因此，特异性偏头痛药物的开发和利用成为我们 目前亟待解决的问题。近年来，随着对偏头痛硏究逐渐深入，新的、效果显著的特异性治疗药 物不断被发现，给偏头痛急性发作治疗带来了更多选择，也为偏头痛预 防治疗开辟了新道路。我们通过阅读国内外相关文献，对目前有关偏头 痛治疗药物最新研究进展进行综述，对重要标志性临床试验进行总结， 系统评价这些药物在偏头痛治疗中的安全性、有效性及耐受性，为偏头 痛药物治疗进一步硏究提供更

5、多帮助，也为新的特异性偏头痛药物大量 临床应用提供更多依据和支持。通过检索近些年对偏头痛的硏究我们发现，新的急性靶向药物和预防性 药物已经出现，主要包括5-轻色胺1F受体激动剂(ditans )、降钙素 基因相关肽(calcitonin gene-related peptide z CGRP )受体拮抗剂 (gepants )和抗CGRP单克隆抗体(MAb )等。新药物的出现标志 着偏头痛治疗模式的转变，给患者和临床医生带来更多希望。本文数据 来源：中国知网、万方数据、PubMed、SCI-HUB.中国期刊全文数据 库、中国生物医学文献服务系统、ClinicalTrials.goVo文献发表时

6、间： 2017年1月至2019年12月。检索关键词：偏头痛药物治疗偏头 痛的预防药物降钙素基因相关肽5-轻色胺受体激动剂等。、ditans5-起色胺1F受体位于三叉神经元、三叉神经节和三叉神经核尾侧核，目 前已经证实三叉神经系统参与偏头痛的发病过程。目前研究最多的是 lasmiditan ,种高亲和力、高选择性的ditans。与曲坦类激动5-轻色 胺1 B/1 D受体不同z其作用于三叉神经系统且不会引起血管收缩，从而 避免了曲坦类的血管不良反应。lasmiditan正在被开发为偏头痛急性治 疗的药物，尤其针对具有心血管疾患的患者，或目前治疗反应较差的患 者。在SAMURAI ( NCT 024

7、39320 )临床试验中f 2 231例偏头痛患者 被随机分配为口服lasmiditan 100、200 mg组和安慰剂组，其中有1 445例患者除偏头痛外，至少有1个心血管病危险因素，要求在发病4 h 内治疗偏头痛发作。最终得出2 h疼痛缓解率100 mg组和200 mg组 分别为28.2%和32.2% ,明显高于安慰剂组15.3%。服药后2 h最明显 症状(most bothersome symptom , MBS )的缓解率 100 mg 组和 200 mg组分别为40.9%和40.7%，较安慰剂组29.5%也具有显著差异。 对无偏头痛症状但有畏光畏声等伴随症状的患者,lasmidita

8、n在2 h内 也显示出比安慰剂更好的效果。100 mg组和200 mg组的不良反应发 生率高于安慰剂组，但大多数均较轻微，多表现为头星和感觉减退，心 血管不良反应发生率低，试验中无严重不良事件发生9。因此该试验证 实：在具有较高心血管危险因素的患者中z lasmiditan 200 mg和100 mg剂量治疗急性偏头痛是有效且耐受良好的；lasmiditan对同时使用 预防药物的偏头痛患者的急性发作疗效优于安慰剂；对于使用和不使用 预防性药物的患者z lasmiditan的疗效和安全性是相似的10;lasmiditan具有较低的心血管系统不良反应率，但可能引起中枢不良反 应,如头晕、疲劳和感觉

9、异常11o另一个HI期试验SPARTAN( NCT 02605174 )9,12也得出了类似结论。 这是一项前瞻性、随机、双盲、对照、多中心硏究，随机将3 005例发 作性偏头痛(episodic migraine , EM )患者按1 ： 1 ： 1 ： 1的比例分配 给口服lasmiditan 200、100、50 mg组和安慰剂组。研究的主要目的 是评估每种剂量的lasmiditan与安慰剂治疗2 h后患者的头痛缓解率和 MBS缓解率。入组的多数患者(79.2% )在基线时有种心血管危险 因素。200、100、50 mg组2 h时的头痛缓解率分别为38.8%、31.4% 和28.6% ,

10、显著高于安慰剂组21.3% ,差异具有统计学意义；3组2 h 内MBS缓解率分别为48.7%、44.2%和40.8% f与安慰剂组33.5%相 比，差异具有统计学意义。大多数不良反应与中枢神经系统有关，包括 头星、嗜睡和感觉异常。在所有口服剂量下Jasmiditan对急性发作2 h 的偏头痛治疗均是有效的，疗效和安全性与前一阶段硏究一致。与第1 阶段不同的是，第3阶段硏究8允许有心血管危险因素的患者入组，更 有力地说明了 lasmiditan在广泛的人群中是有效且耐受性良好的13。 2019年10月，美国FDA正式批准了 lasmiditan 50 mg和100 mg片 剂用于成人有或无先兆症

11、状的急性偏头痛治疗。二、CGRPCGRP是一种广泛分布于中枢神经系统和外周神经系统的37-氨基酸神 经肽，在人体中主要表现为两种形式：a-CGRP存在于背根神经节感觉 神经元、三叉神经系统和迷走神经节，参与偏头痛的病理生理，而 b-CGRP主要存在于肠神经系统，CGRP具有舒张血管和调节神经元兴 奋性的能力，尤其在三叉神经系统等重要偏头痛传递结构中具有促逬疼 痛反应作用13,14。CGRP功能阻断减轻了神经源性炎症，降低了疼痛 途径的敏感性。目前该肽已成为治疗偏头痛药物的广泛研究靶点，主要 有两种CGRP功能阻断模式：CGRP受体拮抗剂(gepants )和MAbo ()gepantsgepa

12、nts可降低三叉神经血管系统活性，效果与曲坦类 相似，但不引起血管收缩，没有曲坦类相关不良反应，主要被用于EM 患者的治疗，适用于冠状动脉和周围血管病的患者。与曲坦类相比其具 有更高的应用价值，但要密切关注其肝毒性，既往硏究已发表偏头痛急 性治疗试验的多种 gepants f 如 olcegepantx telcagepants BI44370、 MK3207等均因肝毒性而停止研究。目前硏究最多且效果最好的是 ubrogepant和rimegepant，有望用于偏头痛的急性治疗，尤其是那些 不能服用曲坦类的患者。1 ubrogepant ( MK-1602 ):种新型口服 gepants ,用

13、于偏头痛的 急性治疗。目前2个HI期试验(ACHIEVE I和ACHIEVE H )已经完 成，ACHIEVE 115包括1 672例有先兆和无先兆的偏头痛患者，基线 时63%为中度疼痛z 37%为重度疼痛，11%的患者存在中高度心血管风 险。患者被随机分为安慰剂组、ubrogepant 50 mg组和100 mg组。研究者对1 327例患者进行了治疗分析，发现在给药后2 h ,ubrogepant 两种剂量组患者获得疼痛缓解率和无MBS比例均高于安慰剂组。每组有 61 %的患者在服药后2 h报告疼痛缓解，而安慰剂组则为49%。224 h 持续疼痛缓解率分别为36%和38% ,较安慰剂组21

14、%差异有统计学意 义。在试验组中未出现MBS的患者比例较高，50 mg组和100 mg组 分别为39%和38% ,安慰剂组为28%。同时对1 436例患者逬行了安 全性评估分析，发现试验组与安慰剂组不良反应发生率无差异，6例患 者出现丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高，但后均被证实与 药物无关。ACHIEVE 口15在1 686例患者中进行，主要比较了两种不同剂量 ubrogepant ( 25 mg和50 mg )以及安慰剂治疗急性偏头痛发作的疗 效、安全性和耐受性，得到了与ACHIEVE I类似的结论。在对1 355例 患者的治疗分析中，研究者发现ubrogepant剂量组患者在服药

15、后2 h 疼痛缓解率显著高于安慰剂组，25 mg和50 mg组分别为20.7%、 21.8% ,与安慰剂组14.3%相比差异有统计学意义。用药2 h时未出现 MBS的比例25、50 mg组和安慰剂组分别为34.1%、38.9%和27.4% , 但仅50 mg剂量组与安慰剂组相比差异有统计学意义。最常见的不良反 应主要为恶心和头星，有不到2.5%的患者发生。4例肝酶升高(3例低 于正常上限5倍)，但均与治疗无关。为了评价该药物的长期有效性、安全性和耐受性，研究者还对1 254例 完成I期或II期试验的患者进行了HI期试验(NCT02873221 )16。在 52周的时间内，患者服用50 mg或1

16、00 mg的ubrogepant片剂，每 月治疗多达8次偏头痛发作。硏究结果显示出类似的不良事件但均未发 现药物诱导的肝毒性。这些结果都证明了 ubrogepant治疗急性偏头痛 具有良好的有效性、耐受性和安全性。2 . rimegepant ( BMS-927711 ):为另一种新型口服 gepants ,使用75 mg rimegepant治疗单一偏头痛的两项HI期临床试验(NCT03235479和NCT03237845 )最近已完成17。两项研究结果中 的2 h给药后疼痛缓解率分别为19.2%和19.6% ,与安慰剂组(14.2% 和12%湘比差异有统计学意义。用药2 h时MBS缓解率分

17、别为36.6% 和37.6% ,与安慰剂组(27.7%和25.2% )相比差异显著。122例患者 发生与该药物相关的不良反应，表现为恶心、头星和尿路感染，分别有 1例患者肝功能测试大于正常上限的3倍。现有数据表明，75 mg rimegepant可更快缓解疼痛，最快可使头痛在15 min内缓解。两项研 究肝功能测试结果与安慰剂组相似1乙18。同安慰剂相比，这两种药物都显示出疗效，并且具有良好的耐受性和安 全性。与曲坦类相比，心血管疾病或病史不再是禁忌证。已对冠心病患 者进行了临床试验,显示出良好的耐受性15,16,17,18.(二)MAbMAb是预防偏头痛的新药物，具有更强的靶特异性和更长 的

18、半衰期，属于免疫球蛋白G(IgG )类，与CGRP配体或CGRP受体 具有更高亲和力。目前已经开发出4种MAb :种针对CGRP受体(erenumab ) , 3 种针又寸 CGRP 酉8体(eptinezumab、fremanezumab 和 galcanezumab )。1 . erenumab ( AMG334 ) : erenumab是唯种全人源型并靶向阻断CGRP受体的MAbo在Dodick等19为期3个月的一项临床硏究(NCT 02483585 )中，577例EM患者被随机分为70 mg组和安慰剂 组，结果发现接受erenumab治疗的患者每月偏头痛天数减少2.9 d , 而安慰剂

19、组减少1.8 d ,每月偏头痛天数减少50%的患者比例分别为 39.7%和29.5% ,偏头痛急性药物治疗天数分别减少了 1.2 d和0.6 d z 安全性和不良反应与安慰剂组相似。试验结果证明每月剂量为70 mg的 erenumab药物治疗，可明显减少偏头痛发生和急性偏头痛药物的使用。 在Buse等20的硏究(NCT 02456740 )中，955例患者被随机分为3 组，分别给予erenumab 70 mg和140 mg，与安慰剂组进行对照试验。 结果显示，erenumab剂量组与安慰剂组相比，所有患者报告的结果(包 括偏头痛致残率、头痛缓解程度、生活质量、情感等方面)都有了明显 的改善；与

20、基线相比，140 mg组的变化更大。该硏究从而得出了 erenumab可以减少偏头痛致残率和不良影响、有效改善患者健康相关 生活质量的结论。Schwedt等21的针对erenumab对慢性偏头痛(chronic migraine ,CM )患者和EM患者疗效的硏究显示,erenumab 在治疗的第1周内就表现出早期起效，与安慰剂差异显著。目前， erenumab 70 mg或140 mg是EM和CM预防的推荐剂量,该药已于 2018年5月获得FDA批准上市。项尚未完成、为期12周的双盲随机多中心研究22( NCT 03096834 ) 比较了每月1次皮下注射erenumab与安慰剂对预防偏头痛

21、治疗失败成 人偏头痛患者的疗效和安全性。246例受试者在第12周末有30%月偏 头痛日数比基线减少50%或更多，与安慰剂组的14%相比差异显著； erenumab组和安慰剂组耐受性和安全性差异无统计学意义；最常见不 良反应是注射部位疼痛，发生在两组6%的受试者，与安慰剂组相比无明 显差异。硏究结果显示erenumab对之前曾有24次偏头痛预防治疗没 有反应或耐受的EM患者是有效的，对于难以治疗的偏头痛患者， erenumab可能是一种选择。该试验的开放标签扩展阶段正在进行中。 区别于之前的短期临床试验硏究,项为期5年的长期开放标签研究 (NCT01952574 ) 23正在进行中，近期该试验的

22、3年临时数据更新， 显示383例接受开放治疗阶段的患者中，截至研究的数据截止时间，有 235例(61.3% )仍在研究中。所有患者都接受了大于1年的erenumab 140 mg药物治疗。最常见的不良反应为病毒性上呼吸道感染、鼻窦炎、 流感和背痛，发生率为4%。暴露调整后的严重不良事件发生率为4.2%。 其不良事件的范围和发生率与短期安慰剂对照硏究相一致，随着时间的 推移或剂量的增加不良反应的比例没有增加，也没有增加心脑血管危险 的证据。在这3年多的时间里，针对erenumab的长期硏究发现其安全 性和耐受性良好，与短期安慰剂对照研究结果相一致。良好的耐受性、 安全性以及较低的停用率表明ere

23、numab依从性良好，并可能带来长期 的积极成果。2 .eptinezumab( ALD-403 ) :eptinezumab 是一种靶向作用于 CGRP 配体、预防偏头痛的人源化MAb生物制品。在一项双盲、随机、安慰 剂对照的Hb临床试验(NCT02275117 ) 24中，患者按1 ： 1 ： 1 ： 1 ： 1的比例被分配为eptinezumab 300、100、30、10 mg组和安慰剂组。 第112周每月偏头痛天数减少75%的患者比例分别为33.3%. 31.4%. 28.2%和26.8% ,相比于安慰剂组(20.7% )差异具有统计学意义。次 要疗效终点如50%的有效率、偏头痛/头

24、痛日的频率从基线上的变化以及 重度偏头痛百分比的结果与安慰剂组相比，均表现出明显差异。eptinezumab耐受性好，不良事件发生率与安慰剂组相似。试验结果表 明：eptinezumab对CM的预防治疗有效且耐受性好，并有理由进行预 防性偏头痛药物治疗的第3阶段试验。部分针对急性偏头痛、慢性偏头 痛、发作性偏头痛的第3阶段的试验硏究(如NCT02985398、 NCT02974153. NCT041 52083等)已经完成f最终结果尚未发布，但 我们有理由期待。eptinezumab作为偏头痛的预防用药，即将获得FDA 批准上市，造福更多病痛折磨的偏头痛患者。3 . galcanezumab

25、( LY2951742 ) : galcanezumab 是一种靶向结合 并抑制CGRP受体配体的活性人源化MAb。在3个随机、双盲、安慰 剂对照的临床试验（EVOLOVE-125S EVOLOVE-226和 REGAIN结果有统计学意义和临床意义27。在上述皿期试验基础上，Camporeale 等28对galcanezumab （ 120 mg/月和240 mg/月）治疗偏头痛1年 的长期安全性和耐受性进行了评估，结果发现持续12个月的注射 galcanezumab治疗是安全的，并且能有效减少每月偏头痛的天数，两 种剂量的给药方案安全性和耐受性相当。另一项galcanezumab预防间歇性丛

26、集性头痛的试验研究29也发布了 部分硏究成果。硏究者选择了在基线评估期间每隔1天至少发作1次、 发作总数至少4次、每天发作不超过8次以及持续至少6周的丛集性头 痛患者，随机分配给galcanezumab 300 mg组或安慰剂组，在基线和 1个月时进行皮下注射。主要比较第1次给药后第1周至第3周丛集性 头痛发作频率相对于基线的平均变化，以及在第3周的每周头痛发作频 率与基线比至少减少50%的患者百分比，并对安全性进行了评估。在106 例登记的患者中，49例被随机分配为接受galcanezumab 300 mg , 57 例接受安慰剂治疗。剂量组每周平均头痛发作次数为17.8次，安慰剂组 为17

27、.3次。剂量组1 3周头痛发作次数平均减少8.7次，安慰剂组减 少5.2次。在第3周统计头痛频率减少超过50%的患者,galcanezumab 组为71%，安慰剂组为53%。两组间不良反应发生率差异无统计学意义， 只有8%的患者存在注射部位疼痛。因此得出结论：与安慰剂相比， galcanezumab皮下注射300 mg/月，在初次注射后1 3周，每周发 作间歇性丛集性头痛的次数减少。针对galcanezumab对于丛集性头痛 疗效的评估还在进一步研究中。4 . fremanezumab ( LBR-101/TEV-48125 ) : fremanezumab 是一种 人源化MAb ,靶向作用于

28、CGRP配体。一项为期12周的评估EM患者 fremanezumab有效性的试验30结果显示,从基线到12周，月剂量 组每月平均偏头痛天数从8.9 d降至4.9 d ,单次高剂量组从9.2 d降至 5.3 d ,安慰剂组从9.1 d降至6.5 d。fremanezumab剂量组与安慰剂 组相比差异均具有显著统计学意义。最常见的不良反应是注射部位红斑 或硬结、腹泻、焦虑和抑郁，但均与对照组差异无统计学意义。研究者 最终得出结论：在以前没有多次药物治疗失败的EM患者中，皮下注射 fremanezumab可在12周内使平均每月偏头痛天数显著减少。另一个IH期试验Halo CM评价了 fremanez

29、umab对18-70岁的CM 患者的疗效31。4组预防治疗中有2组失败的患者被排除在外；在硏 究中，有多达30%的患者允许使用偏头痛预防药物。患者被随机分成3 组：每月皮下注射fremanezumab 225 mg共3个月的月剂量组、每季 度注射1次fremanezumab 675 mg和服用安慰剂3个月的季剂量组和 安慰剂组，3组分别在基线时给予675 mg fremanezuma在12周内， 季剂量组和月剂量组的平均每月头痛天数比安慰剂组减少，月用药天数 较安慰剂减少，每个月使用急性头痛药物的平均天数较安慰剂组减少， 且差异均具有显著的统计学意义。与安慰剂组(18% )相比，季剂量组(38

30、% )和月剂量组(41% )有效率提高至少50%。硏究者发现，第1 次服药后4周和第1次剂量后12周内未接受相应预防性药物治疗的患 者，每月平均头痛天数较安慰剂组明显下降，与头痛有关的残疾程度在 基线和4周后均有所下降。在安全性方面，用药组出现注射部位硬结和 红斑症状的次数比安慰剂组更加频繁，但差异无统计学意义。Ferrari等32的焦点研究调查了每月和每季度使用的fremanezumab 与安慰剂相比较的有效性和耐受性。838例患有EM（ 39%咸CM（ 61% ） 的患者被随机分为安慰剂组（279例）、季度服用fremanezumab 276 例）和每月服用fremanezumab组（283例），每月分别给予不同剂量 的fremanezumab或安慰剂进行治疗；这些患者中