第七章 口服定时给药系统2006

1、第七章第七章 口服定时给药系统口服定时给药系统 口服定时给药系统（time-controlled drug delivery system , TCDDS ） 根据时间药理学及时辰药动学原理，定时释放有效剂量药物的新剂型，又称定时钟，控制突释系统（Controlled Explosion systems ） 生物节律性，时间治疗学的思路，定时定量释药，以提高病人治疗的顺应性主要内容一、概述 二、口服定时给药系统的释药机理 三、口服定时给药系统的处方设计 四、制备方法及举例 一、概述一、概述临床需要临床需要 y心绞痛患者心绞痛患者 、心肌梗死、脑梗死及急性心肌缺血、心肌梗死、脑梗死及急性心肌缺血

2、y发热、哮喘、支气管炎及肺气肿患者发热、哮喘、支气管炎及肺气肿患者y消化道溃疡患者消化道溃疡患者 传统制剂的局限性普通制剂普通制剂 一般需日服多次（3 4 次），血药浓度波动大，且不能保证在疾病发作时提供相应的血药浓度。一般的缓释或控释制剂一般的缓释或控释制剂 不能满足疾病发作节律性的需要；首过效应。一、概述 定时给药制剂发病的节律性，提前服药，时间差，预防发病，降低不良反应，且不易产生耐受性，顺应性提高夜间或醒后马上需要有一个血药浓度峰值的疾病目前投入这类研究较多的药物有平喘药，心血管药和抗风湿药等。 一、概述二、口服定时给药系统的释药机理y该种渗透泵片的基本组成有片芯、半渗透膜包衣和释药小

3、孔3部分y片芯有二层，一层选用聚氧乙烯、PVP 等作促渗剂，另一层选用的是醋酸纤维素和PEG做渗透压y如维拉帕米渗透泵定时控释制剂利用渗透泵机制控制释药时间利用渗透泵机制控制释药时间1膜包衣技术膜包衣定时暴释系统 外层膜和膜内崩解剂控制时滞外层膜和膜内崩解剂控制时滞外衣膜乙基纤维素（EC）、聚氯乙烯等构成，崩解剂CMS-Na, L-HPC等 二、口服定时给药系统的释药机理包衣层控制释药时间包衣层控制释药时间含药层含药层膨胀层膨胀层控释膜控释膜囊壳囊壳可生物降解胶囊可生物降解胶囊定时控释胶囊定时控释胶囊法莫替丁法莫替丁片芯硫酸沙丁胺醇 4.8mg乳糖 6.12mgPVP 3mg玉米淀粉 30mg

4、硬脂酸镁 1mg包衣巴西棕榈蜡 3.5%蜂蜡 1.5%吐温80 0.5%HPMC 5%去离子水 93.5%薄膜包衣片薄膜包衣片 硫酸沙丁胺醇定时释药系统硫酸沙丁胺醇定时释药系统2、压制包衣技术、压制包衣技术半渗透 蜡类致孔剂溶蚀性 低黏度HPMC膨胀性 高黏度HPMC、HEC溶蚀、膨胀时滞时间3、衣膜的、衣膜的pH敏感性敏感性 这种制剂用这种制剂用pH 敏感型聚合物如敏感型聚合物如Eudragit系系列的聚合物作为包衣材料。列的聚合物作为包衣材料。 药物在在小肠中释放的脉冲时间是由酸溶药物在在小肠中释放的脉冲时间是由酸溶层的厚度来控制的层的厚度来控制的4、由衣膜的渗透性、由衣膜的渗透性 衣膜由

5、衣膜由pH不依赖性低渗透型的聚合物如不依赖性低渗透型的聚合物如Eudragit RS组成，丸芯中含有机酸和药物，溶组成，丸芯中含有机酸和药物，溶解的有机酸与包衣聚合物发生相互作用，使包衣解的有机酸与包衣聚合物发生相互作用，使包衣层的通透性增加，水更易渗透进来层的通透性增加，水更易渗透进来柱塞型定时胶囊柱塞型定时胶囊 组成 水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定时塞、水溶性 胶囊帽 分类 膨胀型、溶蚀型和酶可降解型 二、口服定时给药系统的释药机理 柱塞：亲水性凝胶，HPMC和PEO；外面用柔性 膜包衣，如EudragitRS100，RL100，NE30D 胶壳体：聚丙烯，不溶水，无渗透性 水凝胶柱塞的厚

6、度和体积时滞时间 柱塞：LHPMC、PVP、PEO压制而成 单层和双层 此外，半透膜型胶囊和不溶性柱塞双双 层层三、口服定时给药系统的处方设计 药物的选择1、抗哮喘2、治疗心血管病3、治疗胃溃疡4 、治疗关节炎药物5、其他辅料（一）包衣材料三、口服定时给药系统的处方设计 （二）崩解剂 CMSNa； LHPC； PVPP 1、干压包衣材料HPMC 、卡波姆、海藻酸钠等 ，一些亲脂性物质，如氢化蓖麻油( HCO ）、蜡类等2、膜包衣材料 纤维素衍生物，水分散体四、制备方法及举例 渗透泵定时给药系统 包衣定时给药系统 三层片定时释放技术 定时胶囊技术 盐酸川芎嗪口服定时释药微丸的制备方法 采用挤出滚

7、圆法制备丸芯, 底喷式流化床进行包衣, 内层包衣选用水溶胀性高分子材料,外层包衣选用惰性高分子材料, 考察了溶胀层、 控释层及增塑剂的种类和用量等因素对药物释放的影响。多元定时释药技术制备复方丹参缓释胶囊的研究方法 将处方药材精制后制备成复方丹参同步释放微丸,使用流化床包衣设备, 先以 3%低取代羟丙基纤维素、 2%羟丙基甲基纤维素和 1% 十二烷基硫酸钠混合配成包衣液进行包衣作为溶胀层,包衣增重为 12%;再将 2%乙基纤维素溶于 90%乙醇中, 加入 2%微粉化滑石粉和0.2%邻苯二甲酸二乙酯混合配成包衣液进行包衣作为控释层, 制备包衣微丸。等量称取控释层包衣增重分别为0%、 8%、 16%、 20%、24%、 26%的包衣微丸,混合均匀, 装入硬胶囊中, 即得复方丹参缓释胶囊。方法: 用湿法制粒制备片芯, PEG 6000/ Eudrag it S100 聚合物的分散物做外层释药控制层, 采用干压包衣技术制备延迟释放片,硫酸沙丁胺醇延迟释放片的制备与评价硫酸沙丁胺醇( salbutamo l sulfate, SS) 是是经典的治疗哮喘一线用药, 口服可完全吸收, 且在整个胃肠道有广泛吸收, 普通片口服 30min 起效,半衰期约4 7 h。哮喘是呼吸系统的常见疾病, 常于凌晨3