晚期结直肠癌的治疗PPT优秀课件

1、1转移性结直肠癌的治疗进展转移性结直肠癌的治疗进展2 肿瘤内科医生面临的问题肿瘤内科医生面临的问题3转移性结直肠癌的治疗转移性结直肠癌的治疗4五年生存五年生存30-40%可切除可切除: 10-20%: 10-20%不可切除不可切除: 80-90%: 80-90%1-2%5新辅助治疗新辅助治疗6Nordlinger B. Annals of oncology,20097可切除肝转移新辅助化疗的作用可切除肝转移新辅助化疗的作用RandomizeSurgeryFOLFOX4FOLFOX4Surgery6 cycles (3 months)N=364 patients6 cycles(3 months

2、)Nordlinger et al. ASCO 2007 Lancet 20088Progression-free survival in eligible patientsHR= 0.77; CI: 0.60-1.00, p=0.041Periop CT28.1%36.2%+8.1%At 3 years (years)01234560102030405060708090100ONNumber of patients at risk :125 171835737228115 1711157443215Surgery onlyNordlinger et al. ASCO 20079可切除可切除

3、不可切除不可切除 ? ?10EORTC40983:EORTC40983:术前化疗后术前化疗后RECISTRECIST缓解率缓解率Nordlinger B, et al. ASCO 2007 Abstract LBA511新辅助化疗应注意新辅助化疗应注意12可切除肝转移癌是否都应新辅助治疗可切除肝转移癌是否都应新辅助治疗Nordlinger B annnals of oncology 200913不可切除肝转移新辅助治疗的作用不可切除肝转移新辅助治疗的作用有效率有效率切除率切除率生存率生存率14转移性结直肠癌的治疗转移性结直肠癌的治疗15晚期大肠癌的治疗晚期大肠癌的治疗从单药到多种选择从单药到多

4、种选择 - 整体规划治疗之路整体规划治疗之路 16晚期大肠癌的化疗晚期大肠癌的化疗17晚期大肠癌治疗的策略晚期大肠癌治疗的策略18整体规划整体规划 合理安排合理安排19 规划治疗的具体环节规划治疗的具体环节20治疗方案的选择治疗方案的选择21结直肠癌个体化治疗的问题结直肠癌个体化治疗的问题22潜在的结肠癌疗效预测标志物潜在的结肠癌疗效预测标志物Meropol NJ, et al. ASCO 2008*FDA recognized23不同基因型之间不同基因型之间AUC SN-38G/AUC SN-38AUC SN-38G/AUC SN-38的比较的比较 a Kruskal-Wallis检验检验b

5、 Mann-Whitney U检验检验24结直肠癌的靶向治疗结直肠癌的靶向治疗25CRYSTAL：FOLFIRI联合西妥昔单抗一线治疗联合西妥昔单抗一线治疗Van Custem E, et al. NEJM 2009; 360:1408-1417.CRYSTAL26K-Ras野生型亚组，西妥昔单抗野生型亚组，西妥昔单抗联合联合FOLFIRI较较FOLFIRI显著延长显著延长PFSVan Custem E, et al. NEJM 2009; 360:1408-1417.HR=0.6895%CI=0.50-0.94P=0.02时间 (月)无进展生存概率西妥昔单抗+FOLFIRI (n=172)F

6、OLFIRI (n=176)9.98.7+1.21.00.80.60.40.20.00246810121416CRYSTAL27K-Ras野生型亚组，西妥昔单抗野生型亚组，西妥昔单抗联合联合FOLFIRI的总生存期突破的总生存期突破2年年Van Custem E, et al. NEJM 2009; 360:1408-1417.CRYSTAL1.00.80.60.40.20.0061218243036时间 (月)生存概率24.921.0西妥昔单抗+FOLFIRI (n=172)FOLFIRI (n=176)HR=0.8495%CI=0.64-1.11P=NS+3.928开普拓联合西妥昔单抗的重

7、要研究开普拓联合西妥昔单抗的重要研究开普拓联合西妥昔单抗逆转耐药，显著延缓进展开普拓联合西妥昔单抗逆转耐药，显著延缓进展1. Cunningham D, et al. NEJM 2004; 351:337-345.2. Sobrero AF, et al. J Clin Oncol 2008; 26:2311-2319.29Bokemeyer C, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6079OPUS-根据根据KRAS突变状态突变状态的疗效数据（的疗效数据（2009年更新）年更新）30KRAS野生型亚组：西妥昔单抗野生型亚组：西妥昔单抗+开

8、普拓开普拓 vs. 西妥昔单抗西妥昔单抗+奥沙利铂奥沙利铂联合同一个靶向药物，不同化疗的联合同一个靶向药物，不同化疗的OS获益不同获益不同1. 奥沙利铂+西妥昔单抗 (KRAS野生型)2. 开普拓+西妥昔单抗 (KRAS野生型)1. Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365. 2. Koehne, et al. Annals of oncology.2010, 134-1393. Bokemeyer C, et al. 2010 ASCO Abstract 3506.奥沙利铂无OS获益开普拓有OS获益31西妥昔单抗西妥昔单抗+开普拓开普拓 vs. 西妥

9、昔单抗西妥昔单抗+奥沙利铂：全组奥沙利铂：全组 (ITT)联合同一个靶向药物，不同化疗联合同一个靶向药物，不同化疗PFS/RR获益不同获益不同*连续；*间歇1. Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365. 2. Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008; 27:663-671.3. Van Custem E, et al. NEJM 2009; 360:1408-1417.1. 奥沙利铂+西妥昔单抗 (全组)2. 开普拓+西妥昔单抗 (全组)奥沙利铂无获益开普拓有获益32FOLFOX/FOLFIRI联合靶向药物一线治疗

10、联合靶向药物一线治疗mCRC的临床研究结果的临床研究结果(OS)331. Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010; 2. Maughan, et al. ASCO 20103. Tveit, et al. ESMO 2010; 4. Douillard, et al. JCO 2010EGFR抑制剂联合不同化疗方案抑制剂联合不同化疗方案用于用于KRAS野生型野生型mCRC患者结果不一致患者结果不一致34 C225C225耐药机制的探讨耐药机制的探讨Fan Z, et al. Cancer Res 2007,67:8240l 结直肠癌对结直肠癌对C225C225的耐药，是

11、通的耐药，是通 过对过对EGFREGFR的抑制，启动的抑制，启动 Src Src 激激 酶介导的信号通路，绕过了细酶介导的信号通路，绕过了细 胞生长、存活对胞生长、存活对EGFR EGFR 的依赖。的依赖。35奥沙利铂对奥沙利铂对Src的激活作用的激活作用Kopetz S, et al. Cancer Res 200936KRAS G13D突变对接受一线化疗突变对接受一线化疗联合或不联合西妥昔单抗的转移性联合或不联合西妥昔单抗的转移性结直肠癌患者的影响：汇总分析结直肠癌患者的影响：汇总分析37所有所有KRAS突变都一样吗？突变都一样吗？38化疗难治性化疗难治性mCRC中中KRAS突变的不同效应

12、突变的不同效应0.11.010.0西妥昔单抗更好无西妥昔单抗更好39汇总分析：患者基线人口学与疾病特征汇总分析：患者基线人口学与疾病特征40汇总分析：汇总分析：KRAS突变状态与疗效突变状态与疗效 (化疗组化疗组) PFS：KRAS G13D vs. 其他突变 HR=1.54，P=0.0847 OS：KRAS G13D vs. 其他突变 HR=1.39，P=0.098841KRAS突变状态与疗效突变状态与疗效 (CRYSTAL/OPUS)42KRAS突变状态和治疗效应：突变状态和治疗效应：PFS治疗与KRAS突变状态的交互效应显著，缓解率：P=0.0001KRAS G13D患者的相对治疗效应与

13、KRAS野生型患者相似0.10.5 1.0 2.0+西妥昔单抗更好43KRAS突变状态和治疗效应：缓解率突变状态和治疗效应：缓解率治疗与KRAS突变状态的交互效应显著，缓解率：P0.0001KRAS G13D患者的相对治疗效应与KRAS野生型患者相似0.10.51.010.020.0+西妥昔单抗更好44结结 论论45抗抗EGFR抗体治疗抗体治疗mCRC的预测生物标记物的预测生物标记物EGFR突变型KRAS79%18%3%40%5-10%密码子 13密码子12密码子61、146、其他其他突变BRAFPTEN LOENRAS MTPIK3CA ex 20突变抗EGFR抗体野生型KRAS46生物标志

14、物预测西妥昔单抗疗效的影响生物标志物预测西妥昔单抗疗效的影响每个基因突变状态检测后，有效率增加的效果图每个基因突变状态检测后，有效率增加的效果图KRAS检测检测KRAS突变率：突变率：41.2%PIK ex. 20检测检测KRAS/BRAF/NRAS野生型中野生型中PIK ex.20突变率：突变率：3.1%BRAF检测检测KRAS野生型中野生型中BRAF突变率：突变率： 7.2%NRAS检测检测KRAS/BRAF野生型中野生型中NRAS突变率突变率 ：4.8%四基因野生型比例：四基因野生型比例： 50.4%RR:24.2%RR:36.3%RR:38.4%RR:39.9%RR:41.2%De R

15、oock W, et, al. Lancet Oncology 2010; 11(8):753-62绿色代表有效患者的比例，红色代表无应答者，第一个柱状图为未检测基因人群的有效率，下半部分的柱状图代表突变型肿瘤的有效率，上半部分柱状图代表野生型肿瘤的有效率47一线治疗的选择一线治疗的选择 ？贝伐单抗贝伐单抗联合化疗联合化疗西妥昔单抗西妥昔单抗联合化疗联合化疗 VS.48比较比较FOLFIRI联合西妥昔单抗与联合西妥昔单抗与FOLFIRI联合贝伐单抗一线治疗联合贝伐单抗一线治疗mCRC：德国德国AIO KRK-0306研究中研究中KRAS突变患者的分析突变患者的分析 FOLFIRI=伊立替康 1

16、80 mg/m2 iv，30-90 min D1；叶酸 400 mg/m2 iv，120 min D1；5-FU 400 mg/m2 iv 推注 D1 或 2400 mg/m2 iv，46 h D1-2；q2w 组A：西妥昔单抗初始计量：400 mg/m2 iv, 120min；随后：250 mg/m2 iv, 60min 每周 组B：贝伐单抗5 mg/kg iv，30-90min D1 q2w转移性结直肠癌FOLFIRI + 西妥昔单抗FOLFIRI + 贝伐单抗R次要终点：- 无进展生存- 疾病控制率 (CR + PR + SD)- 耐受性与3/4级毒性主要终点：客观缓解率 (ORR)49

17、基线患者人口学与疾病特征基线患者人口学与疾病特征 (1)50基线患者人口学与疾病特征基线患者人口学与疾病特征 (2)51治疗经过治疗经过52肿瘤缓解情况肿瘤缓解情况 (PP)53肿瘤缓解情况与肿瘤缓解情况与KRAS突变类型突变类型 (PP)54PFS1.00.80.60.40.20.006121824303642时间 (月)PFS概率FOLFIRIP=0.86HR=1.0中位：7.5个月中位：8.9个月西妥昔单抗 (n=50)贝伐单抗 (n=46)55OS研究结论：对于KRAS突变肿瘤，FOLFIRI联合西妥昔单抗与FOLFIRI联合贝伐单抗的疗效与生存期无差异1.00.80.60.40.20.0012243648时间 (月)OS概率FOLFIRI西妥昔单抗 (n=50)贝伐单抗 (n=46)