药物代谢反应()完整版

1、 药物化学结构、生物转化药物化学结构、生物转化 、代谢代谢 药物在体内发生的药物在体内发生的化学变化化学变化，就是生物转化，也就是代谢，就是生物转化，也就是代谢 药物代谢药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子） 转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外 当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理作用，当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理作用， 即药效和毒性；另一方面，机体也对药物产生作用，即对即药效和毒性；另一方面，机体也对药物产生作用，即对 药物的处置，包括吸收、分布、排泄和代谢

2、。药物的处置，包括吸收、分布、排泄和代谢。 药物的代谢通常分为两相药物的代谢通常分为两相 相代谢（相代谢（官能团化反应）官能团化反应） 通过氧化、还原、水解和羟化等反应，在通过氧化、还原、水解和羟化等反应，在 药物分子中引入或暴露出极性基团药物分子中引入或暴露出极性基团 如：如：-OH-OH，-SH-SH，-NH-NH2 2 ，-COOH-COOH等等 氧化作用有可能形成活性产物如环磷酰胺就氧化作用有可能形成活性产物如环磷酰胺就 是通过氧化代谢形成活性代谢物而发挥抗癌是通过氧化代谢形成活性代谢物而发挥抗癌 作用的作用的 也可能产生毒副作用也可能产生毒副作用 相代谢相代谢 （结合反应）结合反应）

3、： 极性基团与体内的内源性成分，如葡萄极性基团与体内的内源性成分，如葡萄 糖醛酸、糖醛酸、硫酸硫酸、甘氨酸甘氨酸或或谷胱甘肽经谷胱甘肽经共共 价键结合，价键结合，生成生成极性大、易溶于水和易极性大、易溶于水和易 排出体外的结合物排出体外的结合物 药物的代谢反应药物的代谢反应 氧化氧化(羟化羟化) )反应反应 还原反应还原反应 水解反应水解反应 结合反应结合反应 药物的代谢反应是在体内各种酶类的催化下进行的药物的代谢反应是在体内各种酶类的催化下进行的 生物转化反应生物转化反应 内源性物质缩合内源性物质缩合 2 药物药物代谢的酶代谢的酶 细胞色素细胞色素P450酶系酶系 还原酶系还原酶系 过氧化酶

4、和其他的单加氧酶过氧化酶和其他的单加氧酶 水解酶水解酶 3 官能团化反应官能团化反应 通过氧化、还原或水解作用，在分子结通过氧化、还原或水解作用，在分子结 构中引入（氧化和羟化）或暴露出（还构中引入（氧化和羟化）或暴露出（还 原或水解）极性基团原或水解）极性基团 一、氧化反应一、氧化反应 药物代谢中的氧化反应，主要是通过氧药物代谢中的氧化反应，主要是通过氧 原子的引入，形成羟基或氧化物原子的引入，形成羟基或氧化物 增大分子的极性或水溶性增大分子的极性或水溶性 与内源性的葡萄糖醛酸等结合而水溶性与内源性的葡萄糖醛酸等结合而水溶性 更大的代谢物而排出体外更大的代谢物而排出体外 氧化反应氧化反应 1

5、.芳环的氧化芳环的氧化: 酚酚 2.烯键的环氧化烯键的环氧化 3.烷基的氧化烷基的氧化 4.脂环烃的氧化：脂环烃的氧化： 醇醇 5.胺的氧化胺的氧化 6.含氧化合物的氧化含氧化合物的氧化 7.含硫化合物的氧化含硫化合物的氧化 1.芳环在芳环在氧化氧化 苯巴比妥苯巴比妥(对位对位 空间位阻空间位阻) CH3 CH3 O CH3 O CH3 OH CH3 OH H N N H O O O H N N H O O O O H N N H O O O HO 苯环上如有苯环上如有NH2、CH3、OCH3等供电子等供电子 基团，氧化便加速，转化产物以对位羟基团，氧化便加速，转化产物以对位羟 基化合物占优基

6、化合物占优 苯环上如有苯环上如有 Cl，NO2、CONH2、COOH 等吸电子基团，代谢氧化便减慢等吸电子基团，代谢氧化便减慢 苯环上如存有体积庞大的基团，羟化发苯环上如存有体积庞大的基团，羟化发 生在远离取代基的位置生在远离取代基的位置 2.烯键的环氧化烯键的环氧化 N ONH2 HO OH N ONH2 N ONH2 O 3.烷基的氧化烷基的氧化 甲丙氨酯甲丙氨酯 CH2CH2CH2OHH3CC+ H3CH3C CH2CHCH3C H2NCOOCH2 H2NCOOCH2 H2NCOOCH2 H2NCOOCH2 H2NCOOCH2 OH CCH2CH2CH3 H2NCOOCH2 1 布洛芬布

7、洛芬 O OHHO O OH OH O OH O OH OH 1 2 4.脂环的氧化脂环的氧化 饱和的脂环容易氧化饱和的脂环容易氧化 OH OH + 5.胺的氧化胺的氧化 N-脱烃、脱烃、N-氧化、氧化、N-羟化及脱氨基等途羟化及脱氨基等途 径径 N N CH3 N N H 烟碱烟碱 氢 RNHCH RNHCOH RNH2+ CO 含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是 在和氮原子相连接的碳原子上，发生在和氮原子相连接的碳原子上，发生N N- -脱烷基化脱烷基化 和脱氨反应；另一是发生和脱氨反应；另一是发生N N- -氧化反应。氧化反应。 N-氧化

8、氧化 典型代谢方式典型代谢方式 34% N N S Cl N S N Cl O 叔胺易发生叔胺易发生 N氧化氧化 伯胺和仲胺的伯胺和仲胺的N-氧化氧化 形成形成N-羟基化合物羟基化合物 这类产物毒性较高，可导致溶血、致畸、致癌等作这类产物毒性较高，可导致溶血、致畸、致癌等作 用，或导致变性血红蛋白的产生用，或导致变性血红蛋白的产生 形成形成N-羟基化合物中间体，脱水后形成活性更强羟基化合物中间体，脱水后形成活性更强 的亚醌化合物的亚醌化合物 与生物大分子共价结合，当肝中谷光甘肽被结合而与生物大分子共价结合，当肝中谷光甘肽被结合而 耗竭，侵害肝细胞，而致肝坏死耗竭，侵害肝细胞，而致肝坏死 OH

9、NHCOCH3 O NCOCH3 OH NCOCH3 OH 氧化脱氨氧化脱氨 HO HO H N OH HO H N OH CH3O HO HO CHO OH HO CHO OH CH3O HO HO OH CH2OH HO HO OH COOH HO OH CH3O CH2OH HO OH CH3O COOH AR AD AD AR MAO MAO COMT COMT COMT COMT 二、二、还原反应还原反应 羰基成仲醇羰基成仲醇 芳香硝基和偶氮化合物成芳伯胺芳香硝基和偶氮化合物成芳伯胺 卤化合物还原脱卤卤化合物还原脱卤 碳碳双键在代谢转化中可还原为饱和化碳碳双键在代谢转化中可还原为饱和

10、化 合物合物 酮类药物华法林酮类药物华法林(warfarin)的羰基还原的羰基还原 后，活性就降低后，活性就降低 OO CH CH2COCH3 OH 硝基可还原为胺，中间体羟胺能产生毒副作用硝基可还原为胺，中间体羟胺能产生毒副作用 NO2CHCHCH2OH OH NHCOCHCl2 三、脱卤素反应（三、脱卤素反应（dehalogenationdehalogenation） 在日常生活中，许多药物和化学工业品是含卤素的烃在日常生活中，许多药物和化学工业品是含卤素的烃 类，如全身麻醉药、增塑剂、杀虫剂、除害剂、阻燃类，如全身麻醉药、增塑剂、杀虫剂、除害剂、阻燃 剂及化学溶剂等，这些卤代烃在体内经历

11、了各种不同剂及化学溶剂等，这些卤代烃在体内经历了各种不同 的生物代谢过程。的生物代谢过程。 在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合 物排出体外，其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原物排出体外，其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原 脱卤素反应进行代谢。在代谢过程中，卤代烃生成一脱卤素反应进行代谢。在代谢过程中，卤代烃生成一 些活性的中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产些活性的中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产 生毒性。生毒性。 抗生素氯霉素（抗生素氯霉素（chloramphenicolchloramphenicol）中的二）中的二 氯乙酰基

12、侧链代谢氧化后生成酰氯，能对氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能对 CYPCYP450 450酶等中的脱辅基蛋白发生酰化。这是 酶等中的脱辅基蛋白发生酰化。这是 氯霉素产生毒性的原因之一氯霉素产生毒性的原因之一 。 四、四、水解反应水解反应 酯、酰胺等酯、酰胺等 NHCO C(CH3)2 S CHCHCONHR CHCOOH H2O RCONHCH COOH S CH NHCHCOOH C(CH3)2 4 4 相代谢相代谢 药物代谢中，经过水解、氧化和还原等药物代谢中，经过水解、氧化和还原等 生物转化后的药物分子，如尚不能排出生物转化后的药物分子，如尚不能排出 体外体外 还有一些内源性化合物（由

13、糖、脂质或还有一些内源性化合物（由糖、脂质或 蛋白质等衍生物的结合剂）与之结合蛋白质等衍生物的结合剂）与之结合 产物多失去药理活性，且水溶性大增，产物多失去药理活性，且水溶性大增， 易于排泄易于排泄 这一过程称为结合反应这一过程称为结合反应 结合反应类型结合反应类型 1.与与结合成酯结合成酯 (最常见最常见) 2.与与结合成酯结合成酯 3.与与结合结合 与与结合结合 (解毒解毒) 5.反应反应 反应反应 1.与与结合成酯结合成酯 (最常见最常见) 具有羟基、羧基、氨基和巯基等官能团具有羟基、羧基、氨基和巯基等官能团 的药物或代谢物与葡萄糖醛酸在转移酶的药物或代谢物与葡萄糖醛酸在转移酶 催化下缩

14、合，形成葡萄糖苷酸，而排出催化下缩合，形成葡萄糖苷酸，而排出 体外体外 C CH H2 2C CH HC CH HN NO O2 2 N NH HC CO OC CH HC Cl l2 2 O OH H H H H H O O O OH H O OH H H H H H H H C CO OO OH H O O H HO O O O N NH HC CC CH H3 3 H HO O O O C CO OO OH H H H H H H H O OH H O OH H O O 哺乳期的妇女应禁用氯霉素 婴儿缺乏合成葡糖苷酸的能力 2.与与结合成酯结合成酯 具有羟基和氨基的药物或代谢物，在磺具有

15、羟基和氨基的药物或代谢物，在磺 基转移酶的催化下，结合成硫酸酯和氨基转移酶的催化下，结合成硫酸酯和氨 基磺酸酯，而排出体外基磺酸酯，而排出体外 3.与与结合结合 含羧基的药物 以与甘氨酸结合最为常见 水杨酸 Salicylic acid 阿斯匹林 Acetylsalicylic acid O N H OH OH O O OH OH O OH O O Glycin O OH OGluc O OGluc OH O OH OH HO 水杨酰甘氨酸 Salicylglycine 水杨酸葡萄糖醛酸 Glucuronide 水杨酸葡萄糖醛酸 Glucuronide O OH OH HO OH 4.与与结合

16、结合 (解毒解毒) 谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨 酸形成的三肽酸形成的三肽 含有巯基和氨基等亲核基团含有巯基和氨基等亲核基团与含与含亲电的亲电的 药物分子药物分子结合结合 在谷胱甘肽在谷胱甘肽-S-转移酶的催化下，依次降转移酶的催化下，依次降 解，脱下谷氨酸和甘氨酸，最后形成硫解，脱下谷氨酸和甘氨酸，最后形成硫 醚氨酸而代谢醚氨酸而代谢 重要的解毒途径重要的解毒途径 环氧化物和卤化烃对人体有害，在其代环氧化物和卤化烃对人体有害，在其代 谢过程中与谢过程中与谷胱甘肽结合谷胱甘肽结合 形成硫醚氨酸而排出体外形成硫醚氨酸而排出体外 一重要的解毒途径一重要的解毒

17、途径 反应反应 磺胺、肼、对氨基苯甲酸等在体内都可在氨基磺胺、肼、对氨基苯甲酸等在体内都可在氨基 上进行乙酰化上进行乙酰化 普鲁卡因胺的乙酰化代谢产物仍保持与原药相普鲁卡因胺的乙酰化代谢产物仍保持与原药相 近的抗心律失常作用，但更稳定近的抗心律失常作用，但更稳定 N-乙酰化转移酶的活性受遗传因素的影响较大乙酰化转移酶的活性受遗传因素的影响较大 NH2CONHCH2CH2N(C2H5)2 CONHCH2CH2N(C2H5)2CH3CONH 6. 反应反应 肾上腺素类药物 COMT 5 Add Your Text 一、设计和发现新药一、设计和发现新药 二、优化药物的药动学性质二、优化药物的药动学性

18、质 Add Your Text 药物代谢在药物研究中的作用药物代谢在药物研究中的作用 Role of drug metabolism in drug researchRole of drug metabolism in drug research 一、设计和发现新药一、设计和发现新药 （design and discovery of new drugsdesign and discovery of new drugs） 1寻找和发现新的先导化合物寻找和发现新的先导化合物 2先导化合物的结构修饰先导化合物的结构修饰 3对新药研究的指导作用对新药研究的指导作用 1寻找和发现新的先导化合物寻找和发现

19、新的先导化合物 通过对药物代谢产物的研究来寻找新药的例通过对药物代谢产物的研究来寻找新药的例 子，在药物化学的新药研究中已举不胜举。子，在药物化学的新药研究中已举不胜举。 例如，磺胺就是百浪多息的代谢产物，通过对例如，磺胺就是百浪多息的代谢产物，通过对 磺胺的研究，发现了一大批磺胺类药物。磺胺的研究，发现了一大批磺胺类药物。 从研究代谢产物设计新药至今仍是药物化学研从研究代谢产物设计新药至今仍是药物化学研 究中的一个重要方法，从代谢产物中发现新的究中的一个重要方法，从代谢产物中发现新的 先导物仍是先导物的一个重要来源。先导物仍是先导物的一个重要来源。 2 2先导化合物的结构修饰先导化合物的结构

20、修饰 在得到新的先导化合物后，利用药物代谢的知识还可以进在得到新的先导化合物后，利用药物代谢的知识还可以进 行先导化合物的结构修饰。由于先导化合物只提供一种新行先导化合物的结构修饰。由于先导化合物只提供一种新 作用的结构类型，往往因作用强度弱、药代性质不合理，作用的结构类型，往往因作用强度弱、药代性质不合理， 以及药物不良作用等，不能直接用于临床，需要对该先导以及药物不良作用等，不能直接用于临床，需要对该先导 化合物进行化学结构的改造和修饰，以得到具有良好的药化合物进行化学结构的改造和修饰，以得到具有良好的药 效、合理的药代和最低的毒副作用的新药。效、合理的药代和最低的毒副作用的新药。 利用药

21、物代谢的知识来进行先导化合物结构修饰的方法有利用药物代谢的知识来进行先导化合物结构修饰的方法有 很多，很多，药物的潜伏化（药物的潜伏化（drug latentiation）和和软药（软药（soft drugs）设计）设计是化合物结构修饰常用的方法。药物的潜伏化是化合物结构修饰常用的方法。药物的潜伏化 又包括又包括前药（前药（prodrugs）和和生物前体（生物前体（bioprecursor）。）。 3 3对新药研究的指导作用对新药研究的指导作用 在新药研究的过程中，可以通过对活性化合物在新药研究的过程中，可以通过对活性化合物 代谢产物的研究，进行先导化合物的结构优化，代谢产物的研究，进行先导化

22、合物的结构优化， 来设计活性更好的化合物。来设计活性更好的化合物。 二、优化药物的药动学性质二、优化药物的药动学性质 （optimization of drug pharmacokineticsoptimization of drug pharmacokinetics） 1 1通过修饰缩短药物的作用时间通过修饰缩短药物的作用时间 如肌肉松弛药十烃溴铵（如肌肉松弛药十烃溴铵（decamethonium decamethonium bromidebromide）修饰得到氯琥珀胆碱）修饰得到氯琥珀胆碱 （suxamethonium chloridesuxamethonium chloride），就是

23、通过缩短），就是通过缩短 药物作用时间减少药物副作用的例子。药物作用时间减少药物副作用的例子。 N O O N O O + + Cl _ Cl _ 2 2通过修饰延长药物的作用时间通过修饰延长药物的作用时间 为了延长药物的作用时间，减少药物在为了延长药物的作用时间，减少药物在 体内被代谢后失去活性，通常通过对其体内被代谢后失去活性，通常通过对其 结构进行化学修饰，引入立体位阻较大结构进行化学修饰，引入立体位阻较大 的基团，或引入难以被代谢的基团，来的基团，或引入难以被代谢的基团，来 降低药物在体内代谢的速度。降低药物在体内代谢的速度。 2 2通过修饰延长药物的作用时间通过修饰延长药物的作用时间 利多卡因（利多卡因（lidocaine）用于治疗心律失常时，只）用于治疗心律失常时，只 能通过注射给药，因为口服给