小卒中大麻烦—关于脑小血管病解决之道的思考

1、关于脑小血管病解决之道的思考关于脑小血管病解决之道的思考 今日主题今日主题 脑梗死的新概念 “Cerebral infarction is defined as brain or retinal cell death due to prolonged ischemia” Saver. Stroke 2008 包括白质和灰质的梗死包括白质和灰质的梗死 白质梗死以缺血导致的白质梗死以缺血导致的 胶质细胞死亡为特点，胶质细胞死亡为特点， 常伴有轴索损伤常伴有轴索损伤 脑梗死可以是症状性的，脑梗死可以是症状性的， 或者静息性的或者静息性的 脑梗死新概念 缺血性脑血管事件 = TIA + 症状性梗死 +

2、 静息性梗死 Old 0 200000 400000 600000 800000 1000000 1200000 TIA TIA 脑梗死脑梗死 脑梗死脑梗死静息性梗死静息性梗死 old new 单纯脑白质病变单纯脑白质病变 健康个体体检时却发现健康个体体检时却发现腔隙性梗死腔隙性梗死， 梗死范围直径不会超过梗死范围直径不会超过1515mm， 且不在关键部位，且不在关键部位， 故而没有明显症状故而没有明显症状 1 脑白质疏松脑白质疏松， 尽管不伴有脑梗死，尽管不伴有脑梗死， 但表现为慢性缺血性改变但表现为慢性缺血性改变 2 脑微出血脑微出血， 出血很小，一般没有症状，出血很小，一般没有症状， 只

3、有通过特殊检查才能发现只有通过特殊检查才能发现 3 临床中，您经常遇到下面的情况吗？（临床中，您经常遇到下面的情况吗？（1 1） 单纯腔隙性梗死单纯腔隙性梗死复杂腔隙性梗死复杂腔隙性梗死 腔隙性梗死腔隙性梗死 伴随脑白质病变伴随脑白质病变 病例报告病例报告 脑微出血脑微出血 临床中，您经常遇到下面的情况吗？（临床中，您经常遇到下面的情况吗？（2 2） 临床表现临床表现 一过性症状：一过性症状： 头晕、头痛、头晕、头痛、 视物不清、言语不利、肢体麻木等视物不清、言语不利、肢体麻木等 皮层功能受损皮层功能受损 情感改变：情感改变： 记忆力减退、注意力不集中、认知功能下降记忆力减退、注意力不集中、认

4、知功能下降 抑郁、焦虑不安等抑郁、焦虑不安等 这些不典型症状轻微且短暂、极易被临床忽视这些不典型症状轻微且短暂、极易被临床忽视 如未进行全面临床检查易被误诊如未进行全面临床检查易被误诊 世界卒中日宣言世界卒中日宣言 第六届世界卒中联合大会第六届世界卒中联合大会 Recognize, treat and prevent vascular cognitive impairment. Subclinical (silent) strokes occur fives times as often as clinical (obvious) strokes and may affect thinking

5、, mood and personality 亚临床（无症状）卒中是临床卒中的亚临床（无症状）卒中是临床卒中的， 并且可以影响思维、情绪和人格。并且可以影响思维、情绪和人格。 因此，我们要识别、治疗和预防血管性认知功能损害因此，我们要识别、治疗和预防血管性认知功能损害 第六届世界卒中联合大会第六届世界卒中联合大会 南非开普敦南非开普敦 2006.10 2006.10 中国卒中杂志中国卒中杂志. 2006;1(11):757. World Stroke Day 2008 “Little Strokes, Big Trouble” 2008世界卒中日世界卒中日 主题：主题：“小卒中小卒中 大麻烦大

6、麻烦” Stroke. 2008;39:2407-2408. Stroke主编主编 Hachinski教授教授 一个不能忽略的问题一个不能忽略的问题 全球关注度日益增加全球关注度日益增加 小卒中概念不统一，识别麻烦小卒中概念不统一，识别麻烦 以以“minor stroke”为检索词在为检索词在MEDLINE中检索从中检索从19501950年至今的文章，年至今的文章， 2765篇文章中出现过篇文章中出现过“小卒中小卒中”术语，大多数作者没有界定术语，大多数作者没有界定“小卒中小卒中”含义含义 世界卒中日提出“小卒中，大麻烦”的口号， 将小卒中的研究推向了新的高潮 小卒中概念的发展小卒中概念的发展

7、 J Gerontol,1955,10:331-337. Arch Surg,1970,100:562-564. Stroke,2008,39:2407-2420. 小卒中概念在The Journal of Gerontology杂志上 首次提出，但无完整定义 Perdue等首次提出小卒中概念，对应于腔隙性脑梗死 病理的临床诊断，指脑卒中达峰时患者仅表现为轻微稳 定的神经功能缺损，持续时间略长，随访时大多可恢复 小卒中的概念日趋明确 目前应用广泛的目前应用广泛的6 6种不同标准中，种不同标准中，A和和F是临床和科研中最适合的是临床和科研中最适合的“小卒中小卒中” 定义定义 临床和科研中小卒中最

8、适定义临床和科研中小卒中最适定义 Stroke,2010,41:661-666. Ann Emerg Med,2005,46:243-252. 小卒中定义小卒中定义 患者的基线NIHSS评分为0-1分，其中意识评分（1a-1c）为0分。 腔隙样综合征（可能为小血管闭塞），如单纯运动性轻偏瘫、运动感觉综合征、 共济失调轻偏瘫或构音障碍-手笨拙综合征的症状。 患者存在运动障碍（包括共济失调或构音障碍），伴或不伴有感觉障碍； 患者可合并存在运动、共济和感觉缺损，但不合并提示有大面积缺血的体征。 患者的基线NIHSS评分位于最低四分线内（NIHSS 9分），排除存在失语、 忽视、意识障碍等症状。 患者

9、的基线NIHSS评分位于最低四分线内（NIHSS 9分）。 患者的基线NIHSS评分 3分）。 “小卒中”也称“亚临床卒中亚临床卒中”（subclinical stroke）， 通常是指临床症状体征轻微轻微，容易被患者、家属甚至医生 忽视忽视，或因其他原因进行影像学检查影像学检查时偶然发现偶然发现的脑卒中 小卒中通俗定义小卒中通俗定义 通常表现为一过性症状一过性症状和皮层功能受损皮层功能受损及情感改变情感改变等 小卒中小卒中其它称谓其它称谓 较为通用 提法不妥提法不妥，由Stroke杂志总编Hachinski教 授提出，如果对此类患者认真进行检查，仍可发 现轻微的神经系统异常神经系统异常体征或

10、轻度神经心理受损轻度神经心理受损 因为小卒中没有典型的卒中症状， 也称之为“无症状性卒中” silent brain infarcts:a systematic reviewJ.Lancet Neurol,2007,6:611-619. 中国卒中杂志中国卒中杂志. 2006;1(11):757. 小卒中症状轻微，医患都不重视小卒中症状轻微，医患都不重视 小卒中症状轻微，没有典型卒中症状，值得干预吗？小卒中症状轻微，没有典型卒中症状，值得干预吗？ 医学论坛报读者来信 一位山东青岛的临床医生如是说： 多年来临床工作中，几乎天天看到影像学报告多年来临床工作中，几乎天天看到影像学报告 “腔隙梗死腔隙梗

11、死”一词。不少是在健康体检中查出，一词。不少是在健康体检中查出， 如果按脑梗死处理，觉得有些过分，患者也难以如果按脑梗死处理，觉得有些过分，患者也难以 接受，因为确实没有症状体征，如果不按卒中处接受，因为确实没有症状体征，如果不按卒中处 理又放心不下，数年过去，病人依旧正常生活，理又放心不下，数年过去，病人依旧正常生活， 故对故对“腔隙梗死腔隙梗死”也就不觉得是个什么问题了也就不觉得是个什么问题了 症状轻微，患者也不重视症状轻微，患者也不重视 患者只是偶尔觉得头晕、视物不清、言语不患者只是偶尔觉得头晕、视物不清、言语不 利、肢体麻木等，何必小题大做利、肢体麻木等，何必小题大做 没有偏瘫、昏迷等

12、卒中症状，患者认为没有偏瘫、昏迷等卒中症状，患者认为 医生危言耸听医生危言耸听 身体都很正常，医生突然说我身体都很正常，医生突然说我“小卒中小卒中”， 不了解也难以接受不了解也难以接受 16.2% 83.8% 5倍倍 卒中小卒中 l 有明显症状的卒中患者占有明显症状的卒中患者占 16.2%(42/259)16.2%(42/259) l 小卒中患者小卒中患者83.8%(217/259)83.8%(217/259) 发生率发生率 40% 60% 100% 20% 80% 0% Stroke. 2002;33:21-25. 鹿特丹扫描研究统计，小卒中是卒中的鹿特丹扫描研究统计，小卒中是卒中的5 5倍

13、倍 人群：人群：10771077例，例，60-9060-90岁岁 方法：磁共振成像方法：磁共振成像 0 30% 40% 20% 10% 发生比例发生比例 小卒中 卒中 小卒中随年龄增长发生率增高小卒中随年龄增长发生率增高 Stroke. 2002;33:21-25. 60-64 65-6970-7475-7980-8485-90 年龄（岁年龄（岁) ) 我国更是小卒中大国我国更是小卒中大国 中国现有卒中患者约中国现有卒中患者约 万万 小卒中患者约有小卒中患者约有 万万 年龄超过年龄超过4545岁的人发生小卒中的概率是岁的人发生小卒中的概率是 增加症状性卒中增加症状性卒中 和死亡风险和死亡风险

14、与认知功能损害与认知功能损害/ 痴呆联系密切痴呆联系密切 小卒中不及时干预则危害巨大小卒中不及时干预则危害巨大 小卒中是导致认知功能损害小卒中是导致认知功能损害/ /痴呆的重要病因痴呆的重要病因 认知功能损害认知功能损害/ /痴呆痴呆 小卒中反复发生小卒中反复发生 缺血性神经元病变缺血性神经元病变 脑供血不足脑供血不足 能量代谢紊乱能量代谢紊乱 小卒中增加卒中风险小卒中增加卒中风险 Stroke. 2004;35:742-746. 卒中卒中 10.48 10.48（ 95% CI 3.63-30.21 ） 1.9 1.9（ 95% CI 1.2-2.8 ） 研究显示：研究显示： 2-42-4年

15、后，无症状性卒中即可使卒中风险增加年后，无症状性卒中即可使卒中风险增加210210倍倍 小卒中小卒中/ /TIA后卒中发病风险明显增高后卒中发病风险明显增高 英国前瞻性队列研究表明英国前瞻性队列研究表明 小卒中小卒中/ /TIA后卒中发病风险均明显增高后卒中发病风险均明显增高 小卒中发生后小卒中发生后7 7天、天、1 1个月、个月、2 2个月、个月、3 3个月卒中发病风险均高于个月卒中发病风险均高于TIA TIA：一过性脑缺血 BMJ. 2004 February 7; 328(7435): 326. 无症状脑梗死显著增加痴呆风险无症状脑梗死显著增加痴呆风险 无症状（静息性）脑梗死灶即可使痴呆

16、风险增加无症状（静息性）脑梗死灶即可使痴呆风险增加2 2倍以上倍以上 N Engl J Med 2003;348:1215-22. 痴呆痴呆 (HR2.26, 95% CI 1.09-4.70) HR：风险比：风险比 脑白质高信号显著增加卒中、痴呆和死亡风险脑白质高信号显著增加卒中、痴呆和死亡风险 卒中卒中 3.3 3.3 (95% CI 2.6-4.4) 脑白质高信号可使卒中风险增加脑白质高信号可使卒中风险增加 痴呆风险增加痴呆风险增加死亡风险增加死亡风险增加 BMJ 2010;341:c3666 doi:10.1136/bmj.c3666 20102010年年7 7月最新在线发表于月最新在

17、线发表于英国医学杂志英国医学杂志 共有共有9 9项卒中研究被纳入荟萃分析项卒中研究被纳入荟萃分析 痴呆痴呆 1.9 1.9 (95% CI 1.3-2.8， P=0.002) 死亡死亡 2.0 2.0 (95% CI 1.6-2.7， P11处的患者卒中相关死亡率是无处的患者卒中相关死亡率是无CMB者的者的6 6倍倍 可能存在脑淀粉样心血管病微出血患者的可能存在脑淀粉样心血管病微出血患者的 卒中相关死亡率是无卒中相关死亡率是无CMB者的者的7 7倍以上倍以上 脑微出血显著增高老年人死亡率脑微出血显著增高老年人死亡率 (HR, 7.20; 95% CI, 1.44 36.10; P0.02).(

18、HR, 5.97; 95% CI, 1.60 22.26; P0.01). 人群：人群：435435例例 方法：磁共振成像方法：磁共振成像 CMB：脑微出血：脑微出血Stroke. 2011;42:638-644. 随访（年）随访（年） 无CMB 1 CMB 1 CMB 累计生存率累计生存率 1.0 0.7 0.6 0.5 0.4 0.9 0.8 0 2 4 6 8 10 无CMB 可能存在淀粉样CMB 存在淀粉样CMB 非脑叶CMB 随访（年）随访（年） 1.0 0.7 0.6 0.5 0.4 0.9 0.8 累计生存率累计生存率 0 2 4 6 8 10 28% 6% 认知功能损害 （MM

19、SE27） 脑微出血与认知功能损害相关脑微出血与认知功能损害相关 存在认知功能损害的患者脑微出血发生率存在认知功能损害的患者脑微出血发生率 明显明显高于高于无认知功能损害患者无认知功能损害患者 （P0.001） 增加卒中患者的痴呆转化率和死亡危险增加卒中患者的痴呆转化率和死亡危险 l 卒中后认知功能损害患者的死亡风险是非认知损害者的卒中后认知功能损害患者的死亡风险是非认知损害者的2.8倍倍 l 卒中后痴呆患者的死亡风险是非痴呆者的卒中后痴呆患者的死亡风险是非痴呆者的8.5倍倍 1.Gale CR,et al. BMJ 1996 Mar 9;312(7031):608-11. 2.Barba R

20、,et al. Stroke 2002 Aug;33(8):1993-8. 2.82.8 8.58.5 95% CI: 1.4-5.5 95% CI: 3.4-20.9 死亡相对危险度死亡相对危险度 95% CI: 3.4-20.9 Acta Psychiatr Scand. 2002; 106: 403 l 认知功能损害使患者的痴呆转化率增加认知功能损害使患者的痴呆转化率增加5-15倍倍 痴呆转化率痴呆转化率 1-2% 10-15% 认知功能损害带给社会巨大负担认知功能损害带给社会巨大负担 认知功能障碍认知功能障碍 l社会健康服务开销增多30% The future economic bur

21、den of dementia on health and social services.Ugeskr Laeger. 2006 Oct 2;168(40):3432-6 PEER REVIEWED Dementia and Its Implications for Public Health Daniel P Chapman, PhD, MSc Prev Chronic Dis. 2006 April; 3(2): A34. l老年人医疗费用增加老年人医疗费用增加41344134美元美元/ /年年 l住院及护理设施花费增加住院及护理设施花费增加75%75% 75%75% 住院及护 理设施花

22、 费增长 社会健康 服务开销 增长30%30% 小卒中的根本病因是微小血管病变，小卒中的根本病因是微小血管病变， 不知如何解决不知如何解决 小卒中的根本病因是微小血管病变微小血管病变，主要表现就是小动脉硬化小动脉硬化的早期征候。 在脑动脉硬化部位的血管内膜上形成小血栓，微型栓子常栓塞于小血管的分枝处， 但由于栓子小，稍有血液流动或酶的作用，栓塞即能解除，症状便很快消失 脑小动脉粥样硬化引起微小的、深在部位的栓塞脑小动脉粥样硬化引起微小的、深在部位的栓塞 Chin J Clin Neurosci 2010,18(5),526-529. 微小血管和微小血管病变微小血管和微小血管病变 脑动脉小分支脑

23、动脉小分支直径：直径：0.5-1.5mm，最大扩张，最大扩张1.4倍倍 小动脉中膜纤维化，肌纤维消失，内弹力膜 断裂，半月形组织填充管血管腔，管腔缩窄 脑内小动脉，肌层完全变性，由玻璃样 变纤维组织构成 导致小血管病变的原因主要是高血压和动脉粥样硬化导致小血管病变的原因主要是高血压和动脉粥样硬化 微小血管占脑血管的绝大部分微小血管占脑血管的绝大部分 Neuron 57, January 24, 2008 a2008 Elsevier Inc. 179 Neurosurgery, 43(4), October 1998, 877-878 鼠的脑皮质血管模型鼠的脑皮质血管模型微血管扫描电子显微照片

24、微血管扫描电子显微照片脑血管铸形图 纵向社区调查表明血管性痴呆纵向社区调查表明血管性痴呆归因于小血管病归因于小血管病 The Honolulu Asia Aging StudyJ.Neurology,1999,53:337-343. 小血管病（小血管病（50%50%） 大血管病（大血管病（23%23%） 混合性病变（混合性病变（16%16%） 其他（其他（11%11%） 小血管病变是导致血管性痴呆的最主要原因小血管病变是导致血管性痴呆的最主要原因 脑微小血管病变导致缺血性脑损害的病理机制脑微小血管病变导致缺血性脑损害的病理机制 脑小血管病有两种主要机制导致缺血性脑损害脑小血管病有两种主要机制导

25、致缺血性脑损害 两种途径的终末期对应腔隙状态和两种途径的终末期对应腔隙状态和Binswanger综合征综合征 腔隙状态腔隙状态Binswanger综合征综合征 Chin J Stroke,Nov2008,Vol3,No.11:864-869. 腔隙状态腔隙状态 1例72岁老年男性基底 前脑处的“腔隙状态” 腔隙状态下，脑组织和血管间的 联系明显丢失 腔隙状态导致的认知功能损害腔隙状态导致的认知功能损害/ /痴呆痴呆 腔隙状态机制下腔隙状态机制下单一动脉阻塞导致散在的腔隙性梗死，皮层下灰质和白质易受损单一动脉阻塞导致散在的腔隙性梗死，皮层下灰质和白质易受损 腔隙性梗死病灶腔隙性梗死病灶75%75

26、%位于额叶位于额叶- -皮层下环路部位皮层下环路部位，导致，导致认知损害甚至痴呆认知损害甚至痴呆 额叶白质（额叶白质（35%35%） 壳核（壳核（16%16%） 丘脑（丘脑（8%8%） 尾状核（尾状核（8%8%） 桥脑（桥脑（9%9%） Chin J Stroke,Nov2008,Vol3,No.11:864-869. 其他（其他（25%25%） 额叶额叶- -皮层下环路部位皮层下环路部位 （75%75%） Binswanger综合征综合征导致的认知功能损害导致的认知功能损害/ /痴呆痴呆 Binswanger综合征综合征机制下，机制下，狭窄和低灌注同时影响多支血管，两个或者多个狭窄和低灌注同

27、时影响多支血管，两个或者多个 动脉边缘带缺血，脑室旁和动脉边缘带缺血，脑室旁和深部白质深部白质最易受损，不仅破坏最易受损，不仅破坏额叶额叶- -皮层下环路皮层下环路， 也破坏对认知和情绪有重要作用的也破坏对认知和情绪有重要作用的传导束传导束，导致，导致认知损害甚至痴呆认知损害甚至痴呆 Chin J Stroke,Nov2008,Vol3,No.11:864-869. 深部白质损伤深部白质损伤Binswanger综合征下脑白质病变综合征下脑白质病变 对现行药物的讨论与展望对现行药物的讨论与展望 目前神经科常用的口服药物目前神经科常用的口服药物 类型类型药物名称药物名称作用机理作用机理 神经保护剂

28、神经保护剂 奥拉西坦（健朗星）促进脑代谢，透过血脑屏障对特异中枢神经道路有刺激作用 奥拉西坦（欧来宁）促进脑代谢，透过血脑屏障对特异中枢神经道路有刺激作用 丁苯酞（恩必普）降低花生四烯酸含量，提高脑血管内皮NO和PGI2的水平，抑制谷氨 酸释放，抑制钙浓度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性 尼麦角林 （尼麦角林片） 促进神经递质多巴胺的转换而增加神经的传导，加强脑部蛋白质的 合成，改善脑功能 美金刚（易倍申）阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤 胆碱酯酶抑制剂 （双益平） 真性ChE具有选择性抑制作用，易通过血脑屏障 甲磺酸阿米三嗪萝 巴新片（都可喜） 增加动脉血氧分压(PaO2)和血氧饱和，提高脑组织代谢 艾地苯醌片 （金博瑞） 激活脑线粒体呼吸活性，改善脑缺血的脑能量代谢 中成药中成药 银杏叶提取物清除自由基，拮抗血小板活化，抑制缺血再灌注损伤，增加心脏细 胞对缺氧的耐受能力，改善血液流变学，增加全血的可塑性 钙拮抗剂钙拮抗剂 尼莫地平（尼膜同）选择性扩张脑血管抑制钙超载，具有潜在抗动脉粥样硬化的血管保 护作用 盐酸氟桂利嗪 （西比灵） 防止细胞内钙超载造成的损伤，不影响正常钙离子跨膜转运，对心 脏收缩和传导无影响 应用尼莫地平之前的血管直径 mm Auer. L.M. Acta Neurotic. 63;297-302 1982 增加血管直径(%) 脑动脉小分支