神经学论文学习与记忆

1、学习与记忆研究进展姓名：于慧班级：生物科学12-1学号：20121801141010摘要：学习与记忆是一个极其复杂的过程，会引起中枢神经系统一系列生理生化的改变。目前学习与记忆研究的热点主要集中于大脑的一些特殊区域、某些特殊激素或神经肽的作用。学习记忆与中枢神经系统神经递质代谢有关，记忆的形成和保持与海马神经元长时程突触增强效应（Long-term potentiation, LTP）有关，长期记忆则通过细胞核特殊 RNA结构的变化得以经久保存；中枢胆碱系统、多巴胺系统、一氧化氮、细胞内Ca2+浓度、CaMK等神经肽、激素、神经受体等都对学习与记忆有影响；大脑的不同具体区域负责不同的职责，在合

2、作协调地完成学习与记忆的过程的同时又独立地影响着学习与记忆。关键词：学习与记忆；特异基因；脑区系统；激素；神经肽Abstract Learning and memory is a complicated process, causes the central nervous system, a series of physiological and biochemical changes. Current research hotspot of learning and memory in the brain mainly focused on some specific area, some

3、 special hormone or neuropeptide role. Learning and memory, and central nervous system neurotransmitter metabolism, memory formation and maintain and cultured hippocanlpal neurons was enhanced synaptic potentiation, (mutually - for LTP), long-term memory is through the nuclei particular structure ch

4、ange of RNA to wear preservation, Central choline system, the dopamine system, nitric oxide, Ca2 + concentrations within the cell such CaMK, neuropeptide, hormone, etc. To nerve receptor has influence of learning and memory, The different brain regions of different specific duties, responsible for c

5、oordination in cooperation to complete the process of learning and memory also influences the independent learning and memory.Keywords Learning and memory, Specific genes, Brain systems, Hormone, neuropeptide目录前言51 学习与记忆神经生物学研究的历史 52 遗传和个体发育对记忆的作用 621 基因PACAP 622 基因nov 623 海马新基因N4 724 即刻早期基因 725 神经生

6、长因子 (NGF)基因 73 参与学习与记忆的不同脑区系统 831 小脑832 纹状体边缘区 833 海马834 MrD 935 前额叶(prefrontal corte,PF) 94 激素、神经肽等物质对学习记忆的影响 941 细胞内Ca2+浓度和CaMK 942 神经肽 10421 下丘脑神经肽 104. 22 神经下丘脑激素 10423 垂体肽类 1043 神经递质 11431 神经递质 11432 胆碱能受体 1144 激素类1145 1146 其他因素 11总结与展望12参考文献13前言学习和记忆是脑的基本功能，学习是指人或动物通过神经系统接受外界信息而影响自身行为的过程，在行为学上

7、的定义为引起个体对特殊环境条件所产生的适应性行为的全部过程。记忆是获得的信息或经验在脑内储存和提取（再现）的神经活动过程1。学习与记忆是一个极其复杂的过程，牵涉到心理、生理和生化机制。根据相关的研究，简单学习记忆可通过经典条件反射和操作性条件反射获得，复杂学习记忆则会引起中枢神经系统一系列生理生化的改变。目前学习与记忆研究的热点主要集中于大脑的一些特殊区域、某些特殊激素或神经肽的作用、记忆形成和储存的细胞机制及LTP现象的分子基础等方面。在神经科学领域中，学习与记忆的研究历来受到高度重视。因为学习与记忆能力不仅是人们获取知识与经验、改造世界的需要，而且也是保证人类生存质量的基本因素之一。生理性

8、年龄增大所带来的记忆能力的降低，伴随多种神经、精神疾病所出现的记忆障碍，都向神经科学家提出了一个必须解决的课题学习与记忆的神经机制。因为只有在阐明各种类型的学习记忆神经机制的基础上，才可能寻找到延缓及阻止增龄性记忆衰退的途径，也才有可能治疗和改善不同神经、精神疾患所带来的学习不能和记忆障碍。有研究结果表明，学习记忆与中枢神经系统神经递质代谢有关，而记忆的形成和保持与海马神经元长时程突触增强效应（Long-term potentiation, LTP）有关，至于长期记忆则通过细胞核特殊 RNA结构的变化得以经久保存；还有研究小组通过研究发现，中枢胆碱系统、多巴胺系统和一氧化氮对学习记忆产生有利影

9、响25；一些科学家还通过大量动物实验发现细胞内Ca2+浓度和CaMK对学习与记忆的影响等。本文就学习与记忆的研究进展做一综述。1 学习与记忆神经生物学研究的历史 19世纪初期维也那内科医生、神经解剖学家Gall 将脑功能标记在颅骨图上，形成脑功能局部定位学说，而法国神经学家Flourens通过切除动物部分脑区观察分析脑与行为的关系，提出脑功能的整体论。法国医生Broca于1885年发表的“我们用左大脑半球说话”，成为脑功能局部定位学说的有力支持，是脑功能研究史中的一个里程碑。20世纪40年代，神经外科医生Penfield用刺激电极刺激手术病人的皮层，发现电刺激可以导致病人有记忆的复现，该发现首

10、次将记忆功能定位在脑的特定部位，并使得颞叶在学习记忆中的作用受到越来越多的重视。自50年代起，神经科学家逐渐意识到记忆是由大脑的多个部位共同完成的，这些部位之间有着密切的神经网络连接和功能联系。60年代，由于信息加工的观点引入了心理学，认为人的大脑类似于计算机，编码、贮存、提取是人脑对外界信息加工的基本过程6。通过长期的实验与资料结果，现今一般认为海马是长期记忆的暂时贮存场所，对信息进行加工，然后将信息传输到大脑皮层的相关部位以作更长时间的贮存，这些贮存在大脑皮层不同部位的记忆信息再由额叶皮层的记忆活动表现出来。2 遗传和个体发育对记忆的作用研究特异基因的功能以及它们在学习、记忆形成、记忆存储

11、和提取中的作用，对于从遗传和个体发育角度理解学习与记忆有重要意义。21 基因PACAP 2005年6月的基因学杂志刊登了昆明动物研究所由宿兵教授领导的研究组发现的基因PACAP。基因PACAP的表达产物能调节神经元产生和信号转导，通过研究表明基因PACAP可能和人类的学习记忆形成相关。22 基因nov 有科学小组采用主动回避法进行大鼠学习记忆训练, 选出学习效果好和差的大鼠, 并用原位杂交、免疫细胞化学结合图像分析方法观察nov基因表达的差异。实验结果显示, nov mRNA和NOV蛋白阳性神经元主要分布于海马、扣带皮质和联合皮质锥体层、基底神经节和下丘脑等脑区。效果好组nov蛋白免疫反应最强

12、, 阳性细胞最多, 效果差组nov基因的表达比假性条件反射组的表达稍强。nov mRNA的表达在各组之间无明显的差异。由此推测, nov基因可能参与学习记忆的调控过程, 这种调控发生在nov蛋白翻译水平。23 海马新基因N4 中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所景乃和教授实验室利用差异表达筛选技术，通过筛选低表达亚库，获取了一个在正常海马和去神经传入(去内嗅皮层)的海马有差异表达的基因，它在正常海马的表达高于去神经传入的海马，将其命名为海马新基因N4。该实验小组在大鼠和小鼠侧脑室或海马CA1区注射N4基因的阻抗剂，达到阻断N4基因的表达的目的，经过一段时间的培养再对这些实验动物进行Morr

13、is水迷宫或场景恐惧实验，观察其对依赖于海马的空间学习和记忆的影响或对海马的长时记忆的影响。结果表明，侧脑室或CA1区注射N4基因阻抗剂的大鼠的空间记忆或小鼠的场景恐惧记忆被显著增强，即表明海马N4基因在正常情况下可能扮演着抑制学习记忆的作用。24 即刻早期基因 即刻早期基因（IEGs）,是指细胞经外部刺激后最先表达的一组基因,是联系细胞生化改变与细胞最终对刺激发生特异性反应的中介物。不仅参与细胞的正常生长、分化过程,而且也参与细胞内信息传递过程和细胞的能量代谢过程,在学习记忆中起着极为重要的作用8。Dra-gunow等发现LTP可导致IEGs表达增高，产生突触可塑性：IEGs激活靶基因，表达

14、各种蛋白，进而对各种刺激做出反应。这是学习与记忆的基础。25 神经生长因子 (NGF)基因 以 NGF和 (或 )绿色荧光蛋白基因转染 BMSCs，两血管法制备 VaD模型。将大鼠随机分为假手术组、 PBS组、 BMSCs组及 NGF修饰组。造模 1周后 ,尾静脉注射 NGF基因修饰的 BMSCs ; 4周后行 Mor2ris水迷宫检测 ,观察其行为学改变;末端脱氧核苷酰基转移酶介导性 dUTP切口末端标记法检测海马凋亡细胞 ,免疫组化法检测大鼠海马区神经细胞 NGF、 N2 甲基 2 D2 天门冬氨酸受体 1 (NMDAR1)表达。结果 与 PBS组、 BMSCs组比较 ,NGF修饰组逃避潜

15、伏期明显缩短 ,海马区神经元凋亡率明显下降 ,NMDAR1表达明显降低 ( P 0 . 05或 0 . 01)。可得出结论：NGF基因修饰的 BMSCs对 VaD大鼠的学习记忆能力有一定改善作用;对其海马细胞有一定保护作用;可降低 VaD大鼠海马区 NR1表达 ,提高 NGF表达9 3 参与学习与记忆的不同脑区系统研究学习和记忆的神经机制，即是要研究参与学习和记忆的脑区域，并通过实验验证这些脑结构内发生了什么变化。大脑中直接主管记忆的是皮层的边缘系统，其中杏仁核、海马与学习记忆有密切关系。海马是哺乳类动物完成学习、记忆活动的关键结构，而突触效应长时程增强（LTP）是海马增强突触传递效应的表现，

16、是海马参与学习记忆过程的重要机制之一。以下简略介绍一下参与学习与记忆的不同脑区系统：3 1 小脑 对家兔的瞬膜反射进行研究：用小的气流吹击家兔眼球，眼瞬膜即随眼睑一起合闭。这一反射属非条件反射。如果在对眼睛吹气之前给动物一个条件刺激，训练一段时间以后， 单独给予声音也会使家兔眨眼。但是如果损伤了家兔小脑的特定部位，新的条件反射就再也不能形成( 非条件反射不受影响) ， 且家兔已经获得的条件反射也将消失。说明小脑参与运动学习10。32 纹状体边缘区在大鼠脑内纹状体尾内侧边缘，发现了一个由紧密平行排列的梭形细胞构成的带状区域，用免疫细胞化学研究证明该区内含多种和学习记忆有关的神经肽，根据其位置命名

17、为“纹状体边缘区” 11。 边缘区是一个联系着脑内其他学习记忆功能有关结构的皮质下重要学习记忆中枢。区内富含P物质、脑啡肽、血管紧张素、胆囊收缩素、5羚色胺、多巴胺 ,以及多种与学习记忆功能有关的神经递质和受体，比如NMDA受体等。边缘区是脑边缘系统的一个组成部分，和海马 、前额叶、杏仁核以及梅氏基底核等脑内学习记忆相关结构间有结构和功能联系。33 海马 海马是被研究最早和最多的与学习记忆相关的脑区,其与动物或人的空间记忆密切相关，它不仅和陈述性记忆有关，而且还涉及认知功能和位置导航，是一重要的信息处理部位。20世纪30年代有科学家提出这样一条边缘系统的主要回路：海马穹窿乳头体乳头丘脑束丘脑前

18、核扣带回海马，称为帕兹环。海马结构位于颞叶内侧面的基底部，是边缘系统的重要组成部分，大量研究证明其与学习记忆特别是空间认知功能有关，尤其CA3区被认为与空间辨别性学习记忆活动的关系尤为密切12。3 4 MrD MrD位于纹状体尾内侧部围绕苍白球头外侧部的一个盘状结构,由紧密排列的梭形细胞构成,含有大量与学习记忆有关的神经递质 。动物的Y迷宫实验和人脑功能核磁共振证明 MrD的功能与学习记忆有关。研究通过比较化学损毁双侧MrD和切断双侧 FF的大鼠在 Y迷宫和Morris水迷宫中的行为表现，推断海马仅参与记忆巩固的早期过程，而MrD 可能通过影响海马的功能而影响空间记忆。推测 MrD 与海马在大

19、脑的学习记忆功能中所起的作用并不相同，MrD 对海马的学习记忆功能有调控作用且MrD 可能是新纹状体中唯一与学习记忆有关的区域13。3 5 前额叶(prefrontal corte,PF) PF与认知功能关系密切并与大脑其它区域有着密切关系。PF和所有的感觉区都有往返的纤维联系； PF与纹状体、杏仁核、颞叶、枕叶和顶叶等脑区的联系也很密切，因此，PF与多种感觉信息的加工、记忆、思维及情绪等脑的高级功能有关。从细胞水平来看，PF神经元具有多感觉性质，参与多种信息的加工；同时，PF神经元具有柱状组织，表现为功能异质性。 PF神经元的这些结构和功能上是其在记忆中起重要作用的神经基础。行为研究也证实P

20、F与记忆功能有密切关系，包括工作记忆、源记忆、顺序组织、前摄抑制释放(PI)能力、抑制无关信息的干扰、元记忆、组织和计划有意识的活动、问题解决等。4 激素、神经肽等物质对学习记忆的影响41 细胞内Ca2+浓度和CaMK LTP是指高频刺激突触前传入纤维所引起的突触传递效能的长时间持续性增强。LTP的研究表明，突触前和突触后神经元内Ca2+浓度的高低收到LTP的诱导及其水平的维持。大量研究发现钙钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaMK)具有这一特性，当Ca2+内流时能够使CaMK磷酸化而被激活，活化的CaMK自身磷酸化，而且当Ca2+下降后CaMK的活性仍能保持其状态,因此，人们认为CaMK可能是记忆的

21、分子开关14。42 神经肽 神经肤是泛指存在于神经组织并参与神经系统功能作用的内源活性物质，是一种特殊的信息物质，有研究表明多种神经肽与学习记忆有关。421 下丘脑神经肽 下丘脑神经肽包括生长抑素（somatostatin,SS），促皮质激素释放因子(CRF)，下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）以及促甲状腺激素释放激素等。SS分布广泛，其中以下丘脑和大脑的皮层和海马含量最高,这种分布与其对认知功能的调控有关。脑中的SS对学习和记忆具有积极的调控作用,SS调控学习和记忆的途径,一是直接途径,通过兴奋SS能神经,引起钙离子内流增加,二则可能通过其他神经递质来实现。SS可能促进乙酰胆碱释放从而影响

22、学习和记忆功能15；现已证明,在下丘脑以外的脑组织如皮质、杏仁核和丘脑等部位均有含CRF的神经元存在,而这种分布对学习和记忆有重要的意义15。4 22 神经下丘脑激素 神经下丘脑激素包括加压素(vasopressin,VP)及催乳素。加压素防止条件反射的消退，有加强记忆抗遗忘作用，可提高长时学习和记忆功能。实验发现大鼠脑组织加压素降低时,其学习和记忆过程易被搅乱,而以加压素和相关的活性片段处理则可恢复正常15。423 垂体肽类 许多垂体前叶肽对学习和记忆的传递通路有调节作用，其中的促肾上腺皮质激素(ACTH)能促进学习与记忆的保存和固定15。43 神经递质431 神经递质 脑内大多数神经元间的

23、信息传递是通过神经递质进行的。已有的实验证明，学习后逐渐发生的胆碱能突触变化的时间与记忆有关。脑内大多数神经元间的信息传递是通过神经递质进行的。已有的实验证明，学习后逐渐发生的胆碱能突触变化的时间与记忆有关。432 胆碱能受体 包括毒蕈碱样胆碱受体（M受体），烟碱受体（N受体）等。在中枢神经系统， M受体可能传递神经元的兴奋或抑制冲动，包括大脑的各种功能如唤醒、注意、情绪反应和运动功能调节，特别是调节较高级认知功能如学习和记忆活动16。44 激素类 包括褪黑激素，雌激素，雄激素等。近年来研究表明，褪黑素对学习记忆功能有影响 ,但迄今尚无定论。有研究认为,褪黑素对持续光照或药物引起的学习记忆障碍

24、有改善作用 , 但也有报道认为，外源性褪黑素对人或动物的学习记忆有抑制作用：褪黑素能阻断大鼠海马齿状回及突触长时程增强 ,通过抑制海马神经元电活动抑制了大鼠空间学习记忆17。45 与学习记忆的研究结果也不一致，一方面 ,研究提示与大鼠的学习记忆有显著相关性，包括小脑的运动性学习过程，另一方面，亦有相反的结论报道。但可以确定的是参与学习记忆过程虽然并不是所有学习记忆过程均是依赖性的15。46 其他因素浙江大学杜继曾领导的研究组发现发育期间低氧能够使小鼠的空间学习能力增强，这个文章发在2005年的神经生物学杂志（J neurobiol.）上。复旦大学李葆明的研究小组发现大脑ACC区的NR2B蛋白和

25、恐惧记忆相关，文章发在2005年的神经元上。研究表明，突触后膜N-甲基-D-天冬氨酸NMDA受体通道开放、Ca2+内流、第二信使的激活及其导致的下游蛋白磷酸化和表达增加是学习记忆产生的主要途径。多种因素引起的学习记忆功能行为的改变，均与NMDA受体的变化有关18。总结与展望学习与记忆(learning and memory)功能与语言、思维一样，同属于脑的高级功能，主要由脑的不同部位分别或联合完成。在神经科学领域中，学习与记忆的研究历来受到高度重视。因为学习与记忆能力不仅是人们获取知识与经验、改造世界的需要，而且也是保证人类生存质量的基本因素之一。生理性增龄所带来的记忆能力的降低，伴随多种神经

26、、精神疾病所出现的记忆障碍，都向神经科学家提出了一个必须解决的课题学习与记忆的神经机制。因为只有在阐明各种类型的学习记忆神经机制的基础上，才可能寻找到延缓及阻止增龄性记忆衰退的途径，也才有可能治疗和改善不同神经、精神疾患所带来的学习不能和记忆障碍。本文介绍了学习与记忆神经生物学研究的历史、特异基因在学习与记忆过程中发挥的作用、参与学习与记忆的不同脑区系统以及神经肽等物质对学习记忆的影响等，并侧重叙述了影响学习与记忆功能的大脑不同区域和激素等物质。关于学习与记忆的神经学科的研究进展可加深我们对学习记忆的细胞和分子机制的进一步了解，增强对脑纹状体结构和功能的认识 ,由此为研究老年性痴呆等智障疾病的

27、发病机制和开发益智药物提供了新思路和科学依据。但是目前还存在对与学习记忆关系的研究多局限在某一领域，还未做到从微观到宏观、从离体到在体地将行为学实验、临床病理研究和电生理及分子生物学研究有机地融为一体；各种胆碱能受体亚型的功能有待进一步阐明；学习记忆的作用和影响在动物模型中已得到了证实，但是在人体中真正对学习和记忆的作用和影响的机制尚不十分清楚等问题，因此这一领域有待探索的问题仍然很多。参考文献1 李永生，阎学安等. 中枢神经递质与学习记忆的相关性研究进展A. 实用医药杂，2006年07月第23卷第07期.2 Laroche S, et al. Linear relation between the magnitude of long-term potentiation in the dendate gyrus and associative leraning in the rat. Neurosci, 1989, 28: 375.3 马天才,于庆海.人参对学习记忆的药理影响.中草药，1990，21(7)：3840.4 王爱明,曹颖林,王玉坤等.中国人参根、茎叶皂甙对大鼠学习记忆及脑内胺类递质含量的影响.1995, 20(8): 493495.5 Gillis CN. Panax ginseng Pharmarc