GMP实务,确认与验证

1、确认与验证确认与验证 验证的相关定义 确认与验证的定义确认与验证的定义 v 确认确认证明厂房、设施、设备和检验仪器证明厂房、设施、设备和检验仪器 能正确运行并可达到预期结果的一系列活能正确运行并可达到预期结果的一系列活 动。动。 v 验证验证证明任何操作规程（或方法）、检证明任何操作规程（或方法）、检 验方法、生产工艺或系统能达到预期结果验方法、生产工艺或系统能达到预期结果 的一系列活动。的一系列活动。 验证与确认的关系验证与确认的关系 v 验证和确认本质上是相同的概念验证和确认本质上是相同的概念 v 确认通常用于厂房、设施、设备和检验仪确认通常用于厂房、设施、设备和检验仪 器器 v 验证则用

2、于操作规程（或方法）、生产工验证则用于操作规程（或方法）、生产工 艺或系统艺或系统 v 在此意义上，确认是验证的一部分在此意义上，确认是验证的一部分 验证与再验证验证与再验证 v 验证验证证明任何操作规程（或方法）、检证明任何操作规程（或方法）、检 验方法、生产工艺或系统能达到预期结果验方法、生产工艺或系统能达到预期结果 的一系列活动。的一系列活动。 v 再验证再验证一项生产工艺，一个系统或设备一项生产工艺，一个系统或设备 经过验证并在使用了一个阶段以后，旨在经过验证并在使用了一个阶段以后，旨在 证实其验证状态没有发生变化而进行的验证实其验证状态没有发生变化而进行的验 证活动。证活动。 工艺验

3、证与工艺优选工艺验证与工艺优选 v工艺验证工艺验证证明工艺在预期参数证明工艺在预期参数 范围内运行时，能有效地、重复范围内运行时，能有效地、重复 地生产出符合预定质量标准和质地生产出符合预定质量标准和质 量属性的产品的有文件记录的一量属性的产品的有文件记录的一 系列活动。系列活动。 v工艺优选工艺优选工艺开发的一个阶段工艺开发的一个阶段 ，对工艺条件的优化过程。，对工艺条件的优化过程。 最差条件与挑战性试验最差条件与挑战性试验 v 最差条件最差条件在在SOP范围内，由工艺参数的范围内，由工艺参数的 上、下限和相关因素组成的一个或一系列上、下限和相关因素组成的一个或一系列 条件。与理想条件相比时

4、条件。与理想条件相比时，最差条件使产最差条件使产 品或者生产工艺失败的几率为最大，品或者生产工艺失败的几率为最大，但这但这 类最差条件不一定必然导致产品或工艺的类最差条件不一定必然导致产品或工艺的 不合格。不合格。 v 挑战性试验挑战性试验确定某一个工艺过程或一个确定某一个工艺过程或一个 系统的某一组件，如一个设备、一个设施系统的某一组件，如一个设备、一个设施 在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的 质量要求的试验。质量要求的试验。 第一百三十八条企业应当确定第一百三十八条企业应当确定 需要进行的确认或验证工作，以需要进行的确认或验证工作，以 证明有关操作的关

5、键要素能够得证明有关操作的关键要素能够得 到有效控制。确认或验证的范围到有效控制。确认或验证的范围 和程度应当经过风险评估来确定和程度应当经过风险评估来确定 。 应用领域风险管理目标推荐工具 验证管理通过过程工艺分析，确定哪些步骤和具体操作是决 定产品的关键质量属性。验证过程中应注意这些 “关键的”步骤或操作。且通过进一步分析识别关 键参数。此外，新的或变更的产品/工艺的验证评 估可以启动变更控制需求，以确保考虑、评估，降 低和记录风险 失效模式和影响分 析、工艺流程图、 关键性分析、知识 成熟 设施、设备和公 用系统的确认 有助于基于使用的关键性确定试机及确认的范围与 程度。 危害性分析、决

6、策 树、失效模式和影 响分析 工艺验证通过工艺关键性分析，识别验证过程中需注意的高 风险区域。这些高风险区域应该是和产品安全性、 有效性的关键质量属性相关联的。 过程失效模式和影 响分析、过程流程 图、过程关键性分 析 清洁验证通过清洗流程的风险分析识别出难以清洗的设备以 及难以清洗的特殊产品。验证时要重点关注高风险 区域。清洁验证的范围会选择最难清洗产品，以及 基于风险的限度安全性因素。 关键性分析、失效 模式和影响分析、 工艺流程图 第一百三十九条企业的厂房、第一百三十九条企业的厂房、 设施、设备和检验仪器应当经过设施、设备和检验仪器应当经过 确认，应当采用经过验证的生产确认，应当采用经过

7、验证的生产 工艺、操作规程和检验方法进行工艺、操作规程和检验方法进行 生产、操作和检验，并保持持续生产、操作和检验，并保持持续 的验证状态。的验证状态。 v 验证状态保持的主要手段有：验证状态保持的主要手段有： 预防性维护保养（设备）预防性维护保养（设备） 校验（设备校验（设备) 变更控制变更控制(质量保证）质量保证） 生产过程控制（物料采购、生产管理、质量生产过程控制（物料采购、生产管理、质量 控制）控制） 产品年度回顾（质量保证）产品年度回顾（质量保证） 再验证管理（质量保证、验证管理）再验证管理（质量保证、验证管理） v 第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并第一百四十条应当建立

8、确认与验证的文件和记录，并 能以文件和记录证明达到以下预定的目标。能以文件和记录证明达到以下预定的目标。 v 第一百四十五条企业应当制定验证总计划，以文件形第一百四十五条企业应当制定验证总计划，以文件形 式说明确认与验证工作的关键信息。式说明确认与验证工作的关键信息。 v 第一百四十七条应当根据确认或验证的对象制定确认第一百四十七条应当根据确认或验证的对象制定确认 或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明 确职责。确职责。 v 第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准 的方案实施，并有记

9、录。确认或验证工作完成后，应当的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当 写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论 （包括评价和建议）应当有记录并存档。（包括评价和建议）应当有记录并存档。 验证组织及职责验证组织及职责 v 对于制药企业来讲，验证是一项经常性的对于制药企业来讲，验证是一项经常性的 工作且对验证人员的专业知识有很高的要工作且对验证人员的专业知识有很高的要 求，所以建议成立专管部门并且由专人进求，所以建议成立专管部门并且由专人进 行管理。行管理。 v对于一个全新的制药企业或车间对于一个全新的制药企业或车间 ，或者一个大型

10、的技术改造项目，或者一个大型的技术改造项目 ，则有大量的验证工作需在较短，则有大量的验证工作需在较短 时间内完成，那么就需要成立一时间内完成，那么就需要成立一 个临时的验证组织机构。个临时的验证组织机构。 验证的职能机构的职责验证的职能机构的职责 v通常验证部门的职责包括但不限通常验证部门的职责包括但不限 于：于： v 验证管理和操作规程的制订和修订；验证管理和操作规程的制订和修订； v 变更控制的审核；变更控制的审核； v 验证计划、验证方案的制订和监督实验证计划、验证方案的制订和监督实 施；施； v 参加企业新建和改建项目的验证以及参加企业新建和改建项目的验证以及 新产品生产工艺的验证；新

11、产品生产工艺的验证； v 企业验证总计划的制订、修订和执行企业验证总计划的制订、修订和执行 情况的监督。情况的监督。 验证文件的管理验证文件的管理 v由于验证文件是重要的由于验证文件是重要的GMP文文 件，所有的验证文件必须按照企件，所有的验证文件必须按照企 业文件的管理规程进行管理。业文件的管理规程进行管理。 验证文件包括验证文件包括 v验证总计划验证总计划 (VMP) v验证方案验证方案 v验证记录验证记录 v验证报告验证报告 v标准操作规程标准操作规程(SOPs) 验证总计划验证总计划( validation Master ( validation Master PlanPlan，VMP

12、)VMP) v又称验证规划，是项目工程整个又称验证规划，是项目工程整个 验证计划的概述，是指导企业进验证计划的概述，是指导企业进 行验证的纲领性文件。行验证的纲领性文件。 v是为公司的整个验证工作的实施提供是为公司的整个验证工作的实施提供 政策、导向以及公司生产、设施、系政策、导向以及公司生产、设施、系 统和质量计划的总体情况。统和质量计划的总体情况。 v阐述企业应进行验证的各个系统阐述企业应进行验证的各个系统 、验证所遵循的规范、各系统验、验证所遵循的规范、各系统验 证应达到的目标，即验证合格标证应达到的目标，即验证合格标 准和实施计划。准和实施计划。 验证总计划（验证总计划（VMPVMP）

13、的目的）的目的 v保证验证方法的一致性和合理性保证验证方法的一致性和合理性 v界定工艺、设备，使其处于受控状态界定工艺、设备，使其处于受控状态 v是制定验证程序、方案及报告的基础是制定验证程序、方案及报告的基础 v为验证的有效实施提供保证为验证的有效实施提供保证 v作为相关人员的培训工具作为相关人员的培训工具 验证总计划至少包括以下信息：验证总计划至少包括以下信息： v验证必须遵循的指导方针与指南验证必须遵循的指导方针与指南 ； v详细说明验证活动中相关部门的详细说明验证活动中相关部门的 职责；职责； v概述企业所有的验证活动；概述企业所有的验证活动； v项目进度计划。项目进度计划。 验证总计

14、划（验证总计划（VMPVMP）所包含的内容（）所包含的内容（1 1） ： v 批准页和目录批准页和目录 v 介绍和目的介绍和目的 v 设施和工艺描述设施和工艺描述 v 人员、计划和时间表人员、计划和时间表 v 验证委员会成员职责验证委员会成员职责 v 工艺控制因素工艺控制因素 v 需验证的设备、仪器、工艺和系统需验证的设备、仪器、工艺和系统, v 合格标准合格标准 v 文件，如验证方案和报告文件，如验证方案和报告 v 标准操作规程标准操作规程 (SOPs) v 培训及其要求，使各个项目的验证执行人员可以清楚的培训及其要求，使各个项目的验证执行人员可以清楚的 知道验证的方法和接受标准知道验证的方

15、法和接受标准 验证总计划（验证总计划（VMPVMP）所包含的内容（）所包含的内容（2 2） v 分析方法的验证；分析方法的验证； v 计算机系统验证；计算机系统验证； v 下次验证的间隔周期；下次验证的间隔周期； v 下次验证的间隔时间；下次验证的间隔时间； v 新工艺的周期验证；新工艺的周期验证； v 意外事件（不利因素），例如，动力停止，计算机的损意外事件（不利因素），例如，动力停止，计算机的损 坏和修复，过滤器的完整性检验失败；坏和修复，过滤器的完整性检验失败； v 关键可接受的标准；关键可接受的标准； v 确保系统布局方法的文件，例如：培训记录，原数据的确保系统布局方法的文件，例如：培

16、训记录，原数据的 保留记录，校验记录，验证方案，验证报告等保留记录，校验记录，验证方案，验证报告等 v 相关的相关的SOPs列表列表 v 计划和日程计划和日程 v 验证的场地验证的场地 验证方案验证方案 v 应该能够清楚地描述出验证程序。应该能够清楚地描述出验证程序。 v 至少应该包括：至少应该包括： 重要的背景信息，验证目的重要的背景信息，验证目的 负责人员，负责人员，SOP的描述的描述 设备（包括验证前后的校验）设备（包括验证前后的校验） 相关产品和工艺的标准，验证类型和频率相关产品和工艺的标准，验证类型和频率 应该清楚地确定需要验证的工艺和应该清楚地确定需要验证的工艺和/或参数或参数 v

17、 验证方案应在审核并得到批准后实施。验证方案应在审核并得到批准后实施。 验证报告验证报告 v应反映验证方案的要素应反映验证方案的要素 内容至少包括：内容至少包括： v简介简介概述验证总结的内容和目的。概述验证总结的内容和目的。 v系统描述系统描述 对所验证的系统进行简要描述，包括其组成、功能以及对所验证的系统进行简要描述，包括其组成、功能以及 在线的仪器仪表等情况。在线的仪器仪表等情况。 v相关的验证文件相关的验证文件 将相关的验证计划、验证方案、验证报告列一索将相关的验证计划、验证方案、验证报告列一索 引，以便必要时进行追溯调查。引，以便必要时进行追溯调查。 v人员及职责人员及职责 说明参加

18、验证的人员及各自的职责，特别是外部资源说明参加验证的人员及各自的职责，特别是外部资源 的使用情况。的使用情况。 v验证的实施情况验证的实施情况 预计要进行哪些试验，实际实施情况如何。预计要进行哪些试验，实际实施情况如何。 v验证合格的标准验证合格的标准 可能的情况下标准应用数据表示。如系法定标准可能的情况下标准应用数据表示。如系法定标准 、药典标准或规范的通用标准、药典标准或规范的通用标准(如洁净区的级别如洁净区的级别)，应注明标准的出处，应注明标准的出处 ，以便复核。，以便复核。 v验证实施的结果验证实施的结果 各种验证试验的主要结果。各种验证试验的主要结果。 v偏差及措施偏差及措施 阐述验

19、证实施过程中所发现的偏差情况以及所采取的阐述验证实施过程中所发现的偏差情况以及所采取的 措施。措施。 v验证的结论验证的结论 明确说明被验证的子系统是否通过验证并能否交付使明确说明被验证的子系统是否通过验证并能否交付使 用。用。 v 第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并 能以文件和记录证明达到以下预定的目标：能以文件和记录证明达到以下预定的目标： （一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计 符合预定用途和本规范要求；符合预定用途和本规范要求； （二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造（二）

20、安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造 和安装符合设计标准；和安装符合设计标准； （三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行 符合设计标准；符合设计标准； （四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常 操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；操作方法和工艺条件下能够持续符合标准； （五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的 工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产 品。品。 制作、制造 工作测试 FAT 安

21、装确认 IQ 运行确认 OQ SAT 设计验证 DQ 性能确认 PQ 维修、维护报废 系统启用 工艺、方法学验证 技术设计开发 系统要求 质量风险分析 用户需求GXP法规验证计划 验证发起 变更控制 验证生命周 期 确认确认 v确认分四个阶段：确认分四个阶段： 一设计确认（一设计确认（DQ） 一一安装确认安装确认（IQ） 一一运行确认运行确认（OQ） 一性能确认（一性能确认（PQ） 确认确认 v 确认应在生产工艺验证实施前完成。确认的过程确认应在生产工艺验证实施前完成。确认的过程 应有逻辑性、系统性，应起始于厂房、设备、公应有逻辑性、系统性，应起始于厂房、设备、公 用设施和设备的设计阶段。用设

22、施和设备的设计阶段。 v 根据设备、公用设施或系统的功能和操作，可能根据设备、公用设施或系统的功能和操作，可能 仅要求安装确认仅要求安装确认(IQ)和运行确和运行确认认(OQ)，因为设备，因为设备 、公用设施或系统的正确运行足以证明其性能、公用设施或系统的正确运行足以证明其性能。 设备、公用设施和系统随后应按照常规计划进行设备、公用设施和系统随后应按照常规计划进行 维护、监控和校准。维护、监控和校准。 v 主要设备以及关键公用设施和系统需要进行主要设备以及关键公用设施和系统需要进行IQ、 OQ和和PQ v 确认期间，应准备操作、维护和校验的所有确认期间，应准备操作、维护和校验的所有SOP 。

23、v 应对操作人员进行培训并保存培训记录。应对操作人员进行培训并保存培训记录。 设计确认设计确认 v应提供文件证据证明符合设计标应提供文件证据证明符合设计标 准。准。 安装确认安装确认 v应提供文件证据证明安装已完成应提供文件证据证明安装已完成 且结果符合要求。且结果符合要求。 v在安装确认过程中，应核对采购在安装确认过程中，应核对采购 标准、图纸、手册、备件清单、标准、图纸、手册、备件清单、 供应商详情。供应商详情。 v控制和测量装置应经校验。控制和测量装置应经校验。 运行确认运行确认 v 应提供书面证据证明公用设施、系统或设应提供书面证据证明公用设施、系统或设 备以及所有的部件能按运行标准操

24、作。备以及所有的部件能按运行标准操作。 v 应设计测试以证明在整个正常运行范围内应设计测试以证明在整个正常运行范围内 及其运行条件的上下限（包括最差条件）及其运行条件的上下限（包括最差条件） 时都能正常运行。时都能正常运行。 v 应测试运行控制、报警、开关、显示以及应测试运行控制、报警、开关、显示以及 其他运行要素。其他运行要素。 v 应完整阐述根据统计学方法而进行的测量应完整阐述根据统计学方法而进行的测量 。 性能确认性能确认 v应提供文件证据证明公用设施、系统应提供文件证据证明公用设施、系统 或设备以及所有的部件在常规使用中或设备以及所有的部件在常规使用中 能持续一致地符合性能标准。能持续

25、一致地符合性能标准。 v应收集覆盖适当时间段的测试结果以应收集覆盖适当时间段的测试结果以 证明一致性。证明一致性。 第一百四十一条采用新的生产处方第一百四十一条采用新的生产处方 或生产工艺前，应当验证其常规生产或生产工艺前，应当验证其常规生产 的适用性。生产工艺在使用规定的原的适用性。生产工艺在使用规定的原 辅料和设备条件下，应当能够始终生辅料和设备条件下，应当能够始终生 产出符合预定用途和注册要求的产品产出符合预定用途和注册要求的产品 。 工艺验证方法工艺验证方法 v 前验证前验证 指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证 适用于正常使用前的新设备适用

26、于正常使用前的新设备/新工艺新工艺 v 同步验证同步验证 指在工艺常规运行的同时进行的验证指在工艺常规运行的同时进行的验证 一般为前三批产品，为连续的三个全批量一般为前三批产品，为连续的三个全批量 风险大，比较少用风险大，比较少用 v 回顾性验证回顾性验证 对于现有的设备对于现有的设备/工艺的验证，建立在对丰富的历史数据工艺的验证，建立在对丰富的历史数据 的统计分析基础上的统计分析基础上 常用于非无菌生产工艺常用于非无菌生产工艺 v 第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，第一百四十二条当影响产品质量的主要因素， 如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生

27、产设 备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法 等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时， 还应当经药品监督管理部门批准。还应当经药品监督管理部门批准。 v 第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为 。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分 析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和 操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到 预期结果预期结果

28、 再验证的分类再验证的分类 v强制性再验证强制性再验证 v改变性再验证改变性再验证 v定期再验证定期再验证 影响验证状态的变更包括：影响验证状态的变更包括： v 起始物料的变更（包括物理性质，如密度、粘度，或可起始物料的变更（包括物理性质，如密度、粘度，或可 能影响工艺或产品的粒径分布）；能影响工艺或产品的粒径分布）； v 起始物料生产商的变更：起始物料生产商的变更： v 将生产转移到不同的场所（包括厂房的变更和影响工艺将生产转移到不同的场所（包括厂房的变更和影响工艺 的安装）；的安装）； v 内包装材料的变更（如用塑料替代玻璃）；内包装材料的变更（如用塑料替代玻璃）； v 设备变更（如增加自

29、动检测系统、安装新设备、机器或设备变更（如增加自动检测系统、安装新设备、机器或 装置有较大的改动以及故障）；装置有较大的改动以及故障）； v 生产区和配套支持系统的变更（如区域重新布局，或采生产区和配套支持系统的变更（如区域重新布局，或采 用新的水处理方法）；用新的水处理方法）； v 出现不良的质量趋势；出现不良的质量趋势； v 基于新知识而出现的新情况，如新技术；基于新知识而出现的新情况，如新技术； v 改变配套支持系统改变配套支持系统 工艺验证的检查要点工艺验证的检查要点 v在工艺验证中应对关键工艺参数进行监测并以正式记录形式存放在在工艺验证中应对关键工艺参数进行监测并以正式记录形式存放在

30、 验证文件中。验证文件中。 v查三批产品（有代表性）验证的完整记录，看工艺运行是否稳定。查三批产品（有代表性）验证的完整记录，看工艺运行是否稳定。 v抽查工艺规程，看工艺变更时，有无变更的验证依据和记录。抽查工艺规程，看工艺变更时，有无变更的验证依据和记录。 v验证过程是否有偏差：验证过程是否有偏差： 偏差是否直接影响验证结果偏差是否直接影响验证结果 偏差是否进行过调查偏差是否进行过调查,处理处理 是否根据偏差情况进行变更是否根据偏差情况进行变更 v非最终灭菌的无菌产品的验证是否包含如下内容：非最终灭菌的无菌产品的验证是否包含如下内容： 是否进行了无菌模拟分装试验是否进行了无菌模拟分装试验 A

31、级洁净区是否进行了动态监测级洁净区是否进行了动态监测 验证过程是否无菌操作区内操作人员进行了监测验证过程是否无菌操作区内操作人员进行了监测 除菌过滤前对药液是否进行微生物污染水平的监控除菌过滤前对药液是否进行微生物污染水平的监控 除菌过滤器使用前后是否进行了完整性检测除菌过滤器使用前后是否进行了完整性检测 工艺验证的检查要点工艺验证的检查要点 v最终灭菌的无菌产品的验证是否包含如下内容：最终灭菌的无菌产品的验证是否包含如下内容： 局部百级环境是否进行了动态监测局部百级环境是否进行了动态监测 是否对灭菌前的产品进行微生物污染水平监控是否对灭菌前的产品进行微生物污染水平监控 容器密封性（大容量注射

32、剂产品）是否进行了微生物挑战试验容器密封性（大容量注射剂产品）是否进行了微生物挑战试验 除菌过滤器使用前后是否进行了完整性检测除菌过滤器使用前后是否进行了完整性检测 v下列情况是否进行的再验证：下列情况是否进行的再验证： 关键物料的物理特性的改变（如：密度、粘度、粒度等）关键物料的物理特性的改变（如：密度、粘度、粒度等） 关键物料供应商的改变关键物料供应商的改变 设备更换公用辅助系统的更换（如工艺用水系统的更新）设备更换公用辅助系统的更换（如工艺用水系统的更新） 日常操作偏差超出范围日常操作偏差超出范围 生产场地的变更生产场地的变更 生产工艺的变更生产工艺的变更 辅料变更辅料变更 内包装材料的

33、变更内包装材料的变更 关键设备的变更关键设备的变更 第一百四十三条清洁方法应当经过验证，第一百四十三条清洁方法应当经过验证， 证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染 。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用 的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的 取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验 方法的灵敏度等因素。方法的灵敏度等因素。 明确了对清洁验证的要求。明确了对清洁验证的要求。 强调了为确认清洁规程的效力，应进行强调

34、了为确认清洁规程的效力，应进行 清洁验证。并且应根据所涉及的物料，合理清洁验证。并且应根据所涉及的物料，合理 的确认产品残留、清洁剂和微生物污染的限的确认产品残留、清洁剂和微生物污染的限 度标准。这个限度标准应该是可以达到的，度标准。这个限度标准应该是可以达到的， 能够被证实的。能够被证实的。 强调了应使用经验证的、检出灵敏度高强调了应使用经验证的、检出灵敏度高 的检验方法来检测残留或污染物。每种分析的检验方法来检测残留或污染物。每种分析 方法或仪器的检测灵敏度应足以检测出设定方法或仪器的检测灵敏度应足以检测出设定 合格限度水平的残留或污染物。合格限度水平的残留或污染物。 通常只有接触产品设备

35、表面的清洁规程通常只有接触产品设备表面的清洁规程 需要验证。某些场合下，还应考虑不直接接需要验证。某些场合下，还应考虑不直接接 触产品的部分。触产品的部分。 强调应验证设备使用与清洁的间隔时强调应验证设备使用与清洁的间隔时 间，以及已清洁设备可保留的时间，并间，以及已清洁设备可保留的时间，并 通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方 法。法。 要求：要求： 建立书面标准操作程序（建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细），其中必须详细 规定设备各部件的清洗过程。规定设备各部件的清洗过程。 建立书面的清洗方法验证通则要求。建立书面的清洗方法验证通则要求。 清洗方法

36、验证通则应规定执行验证的负责人、批准清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准 验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验 证的时间。证的时间。 对各生产系统或各设备部件进行清洗验证之前，应对各生产系统或各设备部件进行清洗验证之前，应 制定专一特定的书面验证计划，其中应规定取样规制定专一特定的书面验证计划，其中应规定取样规 程、分析方法（包括分析方法的灵敏度）。程、分析方法（包括分析方法的灵敏度）。 按验证计划进行验证工作，记录验证结果。按验证计划进行验证工作，记录验证结果。 1. 做出最终的验证报告，报告应由有关管理人员批准，做出最终的验证报告

37、，报告应由有关管理人员批准， 并说明该清洗方法是否有效。并说明该清洗方法是否有效。 l消毒（消毒剂浓度、消毒方法、消毒剂用消毒（消毒剂浓度、消毒方法、消毒剂用 量）；量）； l装配：按说明书、示意图要求装配；装配：按说明书、示意图要求装配； l干燥：明确清洗后干燥的方式和参数；干燥：明确清洗后干燥的方式和参数； l检查：符合预定的标准；检查：符合预定的标准； 清洁规程的要点清洁规程的要点 如果一台设备用于如果一台设备用于3个不同产品，已做过清个不同产品，已做过清 洁验证，此时又有洁验证，此时又有1个新产品，是否要做清洁验个新产品，是否要做清洁验 证？证？ 视情况而定，取决于第视情况而定，取决于

38、第4个产品的特性，如应个产品的特性，如应 考虑是否高毒性，水溶性差等；如果不是最差条件，考虑是否高毒性，水溶性差等；如果不是最差条件， 则可以不做。则可以不做。 清洗清洗SOPSOP的制定的制定 v 制定制定SOPSOP是清洁验证的先决条件是清洁验证的先决条件 参照设备的说明书制定详细的规程，规定参照设备的说明书制定详细的规程，规定 每一台设备的清洁程序，保证每个操作人每一台设备的清洁程序，保证每个操作人 员都能以可重复的方式对其清洗，并获得员都能以可重复的方式对其清洗，并获得 相同的清洁效果。（可重复的方式是很重相同的清洁效果。（可重复的方式是很重 要的）要的） v 为了证明方法是经过验证的

39、，成功的，至为了证明方法是经过验证的，成功的，至 少要对清洁程序进行三次连续的应用。少要对清洁程序进行三次连续的应用。 分析方法分析方法 v应确定用来测定残留或污染的分应确定用来测定残留或污染的分 析方法的专属性和灵敏性。析方法的专属性和灵敏性。 v分析技术的进展，使得生产和清分析技术的进展，使得生产和清 洁过程的残留物能在很低的水平洁过程的残留物能在很低的水平 检测出来。但如果污染或残留物检测出来。但如果污染或残留物 的水平不能检出，这并不意味着的水平不能检出，这并不意味着 清洁后没有残留污染。只说明样清洁后没有残留污染。只说明样 品中污染水平比分析方式的灵敏品中污染水平比分析方式的灵敏 度

40、或检测限低。度或检测限低。 常用仪器方法：常用仪器方法： v 色谱分析：色谱分析：HPLC对于残留物或污染物水平的对于残留物或污染物水平的 检测，每个分析方法的检测限度都应该是灵敏的检测，每个分析方法的检测限度都应该是灵敏的 。GC（气相），高效薄层色谱（气相），高效薄层色谱（HPTLC）是非）是非 常灵敏和有效的。常灵敏和有效的。TLC（薄层）就不够灵敏的。（薄层）就不够灵敏的。 v pH:：对氢离子非常敏感。用于清洁程序中的酸：对氢离子非常敏感。用于清洁程序中的酸 和碱的追踪。和碱的追踪。 v 电导率：对所有离子敏感。（当电导率：对所有离子敏感。（当TOC，pH和电和电 导率联合使用时，在

41、清洁验证分析方法中被证明导率联合使用时，在清洁验证分析方法中被证明 是非常有效的。）是非常有效的。） v UV（紫外）光谱：有适度的特异性，不需要定（紫外）光谱：有适度的特异性，不需要定 量检测。量检测。 检验方法应经过验证。检验方法对被检验方法应经过验证。检验方法对被 检测检测 物质应有足够的专属性和灵敏度。物质应有足够的专属性和灵敏度。 方法验证还包括检测限度，精密度，方法验证还包括检测限度，精密度， 线性范围，回收率试验。线性范围，回收率试验。 取取 样样 通常有两种取样方法通常有两种取样方法: 1、常用和较好方法的是从设备表面直接、常用和较好方法的是从设备表面直接 取样；取样； 2、另

42、一种方法用冲洗溶液法。、另一种方法用冲洗溶液法。 两种方法结合使用效果好。两种方法结合使用效果好。 清洁中使用清洁剂问题：在清洁剂的使用中最常清洁中使用清洁剂问题：在清洁剂的使用中最常 见问题是它的成分。许多清洁剂的供应商不会提供具见问题是它的成分。许多清洁剂的供应商不会提供具 体成分，这使用户难以判断残留物。体成分，这使用户难以判断残留物。 对于产品残留，企业评价清洗程序去除残留的效对于产品残留，企业评价清洗程序去除残留的效 果是能做到的。果是能做到的。 但是，清洁剂的残留不同于产品残留，不是生产过但是，清洁剂的残留不同于产品残留，不是生产过 程的一个部分，仅在清洗过程中添加到清洁设备中。程

43、的一个部分，仅在清洗过程中添加到清洁设备中。 所以我们希望清洁后没有清洁剂存在（或者使用很严所以我们希望清洁后没有清洁剂存在（或者使用很严 格的分析方法检测残留很低）。格的分析方法检测残留很低）。 清洁剂应该容易被去除。否则，就要选择另外一种清洁剂应该容易被去除。否则，就要选择另外一种 不同的清不同的清 洁剂。洁剂。 要考虑使用的清洁剂与产品产生的副产物。要考虑使用的清洁剂与产品产生的副产物。 不得使用不得使用类、类、类有机溶剂作为清洁剂。类有机溶剂作为清洁剂。 清洁剂的残留怎样做？清洁剂的残留怎样做？ 假设使用假设使用Na2CO3溶液清洗，我们可以参照溶液清洗，我们可以参照 纯化水测电导率来

44、控制纯化水测电导率来控制, 如果参照物质是水如果参照物质是水 溶性的溶性的,可以用可以用TOC控制控制,即可以用即可以用TOC加加 电导率来做就可以了（标准浓度（电导率来做就可以了（标准浓度（10ppm） 的的Na2CO3溶液，看电导率是多少，假设是溶液，看电导率是多少，假设是 11us/cm，那咱们就把限度定为小于，那咱们就把限度定为小于 11us/cm）； 建立残留限度的标准建立残留限度的标准 1、 残留物浓度限度残留物浓度限度1010 6 2、 最低日治疗剂量的最低日治疗剂量的 1/1000 3、微生物污染控制标准、微生物污染控制标准 对某些抗过敏成分对某些抗过敏成分(例如，青霉素，头孢

45、菌例如，青霉素，头孢菌 素素)和高效物质和高效物质(例如，雌性类固醇，雄性类例如，雌性类固醇，雄性类 固醇和细胞毒素固醇和细胞毒素)的清洁残留不应该被现有的清洁残留不应该被现有 使用的分析方法发现。使用的分析方法发现。 事实上这就意味着对于此类产品要有专门的事实上这就意味着对于此类产品要有专门的 生产设施。生产设施。 清洁验证的检查要点清洁验证的检查要点 v如果多个产品使用某些共同设备，且用同如果多个产品使用某些共同设备，且用同“程序进行清洁程序进行清洁”，是否每，是否每 个产品均做？如不是，是否选择有代表性的产品做清洁验证，其选个产品均做？如不是，是否选择有代表性的产品做清洁验证，其选 择的

46、依据是什么。择的依据是什么。 v清洁验证的合格标准是否根据溶解性、清洗难度，以及由活性、毒清洁验证的合格标准是否根据溶解性、清洗难度，以及由活性、毒 性和稳定性计算出的残留量作为合格标准。清洁验证的合格标准是性和稳定性计算出的残留量作为合格标准。清洁验证的合格标准是 否包括否包括“目检合格目检合格”。 v清洁验证的效果是否包含清洁状态可以保持的最长时间。清洁验证的效果是否包含清洁状态可以保持的最长时间。 v新生产线的清洁验证如果在试生产（产品验证）阶段进行，应检查新生产线的清洁验证如果在试生产（产品验证）阶段进行，应检查 ： 选择的清洁参照物及理由；选择的清洁参照物及理由； 取样点位置；取样点

47、位置； 清洁达到的标准；清洁达到的标准； 取样的方法；取样的方法； v清洁验证规程是否按规定的清洁方法（使用什么水或清洁剂、温度清洁验证规程是否按规定的清洁方法（使用什么水或清洁剂、温度 、压力、时间、经清洁后设备可贮存的最长时间），同品种批之间、压力、时间、经清洁后设备可贮存的最长时间），同品种批之间 的清洁、品种变更时的清洁是否有明确规定和记录。的清洁、品种变更时的清洁是否有明确规定和记录。 v清洁验证采用的检验方法如不是药典规定的法定方法，应进行方法清洁验证采用的检验方法如不是药典规定的法定方法，应进行方法 验证。验证。 v周期性的再评价。周期性的再评价。 第一百四十九条应当根据验证的结

48、果确第一百四十九条应当根据验证的结果确 认工艺规程和操作规程。认工艺规程和操作规程。 强调工艺验证报告与工艺规程和相关操作强调工艺验证报告与工艺规程和相关操作 规程一致性，确保工艺验证的状态的有效规程一致性，确保工艺验证的状态的有效 控制。控制。 验证检查中常见的问题及缺陷（验证检查中常见的问题及缺陷（1） v 无专职验证机构，组织管理不到位，日常的验证管理工无专职验证机构，组织管理不到位，日常的验证管理工 作无专人负责。作无专人负责。 v 验证管理缺少系统性和计划性。验证管理缺少系统性和计划性。 v 验证文件无系统编号，可追溯性差。验证文件无系统编号，可追溯性差。 v 验证文件不完整，原始记

49、录和原始资料未以文件形式归验证文件不完整，原始记录和原始资料未以文件形式归 档，验证数据没有进行汇总评价，无偏差漏项记录与调档，验证数据没有进行汇总评价，无偏差漏项记录与调 查，无再验证的规定，无验证相关人员的培训记录。查，无再验证的规定，无验证相关人员的培训记录。 v 验证文件内容不全，如缺少验证的实施记录、验证报告验证文件内容不全，如缺少验证的实施记录、验证报告 等。等。 v 验证方案制订的不合理，可操作性差。验证方案制订的不合理，可操作性差。 v 验证方案内容未针对企业产品质量特性要求，进行适宜验证方案内容未针对企业产品质量特性要求，进行适宜 的验证项目考察。的验证项目考察。 验证检查中

50、常见的问题及缺陷（验证检查中常见的问题及缺陷（2） v 验证方案中未制定验证过程中采用的记录、表格；验证验证方案中未制定验证过程中采用的记录、表格；验证 实施过程中使用记录、表格的内容与方案中的内容不一实施过程中使用记录、表格的内容与方案中的内容不一 致致 v 验证方案内容未针对企业产品质量特性要求进行适宜的验证方案内容未针对企业产品质量特性要求进行适宜的 验证项目考察。验证项目考察。 v 验证方案、记录和报告没有进行整理归档；验证记录与验证方案、记录和报告没有进行整理归档；验证记录与 验证方案要求不相符合验证方案要求不相符合 v 个别验证数据填写不准确或数据缺乏真实性。个别验证数据填写不准确

51、或数据缺乏真实性。 v 对验证数据未进行总汇统计分析。对验证数据未进行总汇统计分析。 v 验证记录内容填写不全，缺少原始性，如验证实施时间验证记录内容填写不全，缺少原始性，如验证实施时间 、操作过程记录、相应的验证数据等。、操作过程记录、相应的验证数据等。 v 验证过程发生偏差时，无偏差处理的相关补充说明和记验证过程发生偏差时，无偏差处理的相关补充说明和记 录。录。 v 验证实施时未严格按照验证方案的内容进行，且未进行验证实施时未严格按照验证方案的内容进行，且未进行 变更说明。变更说明。 验证检查中常见的问题及缺陷（验证检查中常见的问题及缺陷（3） v 空气净化系统、工艺用水系统验证方案制定内

52、容不完善空气净化系统、工艺用水系统验证方案制定内容不完善 ，缺少参数监测示意图。，缺少参数监测示意图。 v 空气净化系统验证无企业详细的环境监控记录，没有确空气净化系统验证无企业详细的环境监控记录，没有确 定合适的警戒限和行动限，无详细的空调系统监控图；定合适的警戒限和行动限，无详细的空调系统监控图； 高效过滤器没有检漏，初中效过滤器的初阻力未确认。高效过滤器没有检漏，初中效过滤器的初阻力未确认。 v 空气净化系统洁净区监测频次与验证文件规定不一致。空气净化系统洁净区监测频次与验证文件规定不一致。 v 空气净化系统洁净度部分测试项目原始记录不全，如沉空气净化系统洁净度部分测试项目原始记录不全，如沉 降菌测试记录无房间编号、培养时间、培养温度、每皿降菌测试记录无房间编号、培养时间、培养温度、每皿 菌落数、平均菌落数；尘埃粒子数测试值未进行菌落数、平均菌落数；尘埃粒子数测试值未进行UCL值值 计算。计算。 v 工艺用水系统验证无水系统循环取样示意图；图示取样工艺用水系统验证无水系统循环取样示意图；图示取样 点与现场取样点不符合；无材质报告；无贮罐、分配管点与现场取样点不符合；无材质报告；无贮罐、分配管 道的清洗消毒验证。道的清洗消毒验证。 验证检查中常见的问题及缺陷（验证检查中常见的问题及缺陷（4） v 工艺用水系统验证文件中，未对消毒