宫颈癌新辅助化疗及化疗研究进展

1、中山大学附属第二医院妇产科中山大学附属第二医院妇产科 冯华英冯华英 l治疗宫颈癌以手术、放疗、化疗为主要治疗宫颈癌以手术、放疗、化疗为主要手段，单一手段均有局限性，近年宫颈手段，单一手段均有局限性，近年宫颈癌综合治疗成为研究热点和治疗趋势。癌综合治疗成为研究热点和治疗趋势。l传统的观念：宫颈癌化疗主要用于晚期传统的观念：宫颈癌化疗主要用于晚期及复发转移患者的治疗，更确切的讲是及复发转移患者的治疗，更确切的讲是属于姑息治疗的范畴。属于姑息治疗的范畴。l近年来，宫颈癌的化学治疗越来越受到近年来，宫颈癌的化学治疗越来越受到国内外学者的重视，大量的临床试验的国内外学者的重视，大量的临床试验的结果使得化

2、疗在宫颈癌治疗中的地位得结果使得化疗在宫颈癌治疗中的地位得以重新确立。以重新确立。 宫颈癌化疗作为手术或放疗的辅助宫颈癌化疗作为手术或放疗的辅助治疗，用以防治肿瘤复发和转移。治疗，用以防治肿瘤复发和转移。宫颈癌化疗的宫颈癌化疗的四大方式：四大方式： 术前术前/ /放疗前的新辅助化疗放疗前的新辅助化疗 同步放化疗同步放化疗 术后术后/ /放疗后化疗放疗后化疗 晚期复发宫颈癌的姑息化疗晚期复发宫颈癌的姑息化疗 其中以其中以新辅助化疗新辅助化疗的进展最显著的进展最显著烷化剂：烷化剂： CTX、Ifosfamide、Chlorambucil、 Melphalan、Methyl - CCNU抗生素类：抗

3、生素类： Doxorubicin、Bleomycin、 ADM 、 Porfiromycin 、 Mitomycin- C抗代谢类：抗代谢类： 5FU、MTX、6-MP植物碱类：植物碱类： Vincristin 、Vinblastin、 Vinorelbin杂类：杂类： Cisplatin、Carboplactin 、DTIC DDP 、 Hexamethylmelamine 单一化疗的效果并不令人满意，单一化疗的效果并不令人满意，其中其中效果最好效果最好的是的是顺铂。顺铂。 较有效的药物较有效的药物DDPDDP、CTXCTX、IFOIFO、 5-FU5-FU、BLMBLM、MMCMMC、AD

4、MADM、MTXMTX、VCRVCR， 其反应率其反应率6 62525之间。之间。联合化疗联合化疗 应用两种或两种以上的抗癌应用两种或两种以上的抗癌药物治疗，比单一药物化疗应用药物治疗，比单一药物化疗应用效果要好，效果要好，DDP联合其它药物治联合其它药物治疗的有效率达疗的有效率达32以上。以上。 宫颈鳞癌化疗方案：宫颈鳞癌化疗方案： FACA（5-FU 500mg/m2, 第第1、8天静滴，天静滴， ADM 45mg/m2, 第第1天静滴，天静滴， CTX 100mg /m2, 第第114天口服，天口服， VCR 1mg /m2 ，第第1、8天静注）天静注）q4W ACAT（ADM 40mg

5、/m2,第第1天静滴，天静滴， DDP50 mg/m2,第第1天静滴，天静滴， AT-1258 40mg/m2,第第1 、3 、5天静滴天静滴） q3W PVB（DDP 50 mg/m2,第第1天静滴，天静滴， VCR 1mg /m2 ，第第1天静注天静注, BLM 20 mg/m2,第第13天静滴天静滴）q3wBIP （BLM 20 mg/m2,第第13天静滴，天静滴， IFO 1 mg/m2,第第15天静滴天静滴, DDP 50mg/m2,第第1天静滴天静滴 ）q3wMFP（MMC 46 mg/m2,第第1 、 5 天静注天静注, 5-FU 750 mg ,第第1 5 天静滴天静滴, DD

6、P 50mg/m2,第第1 天静滴天静滴）q3w PAM（DDP 60mg/m2,第第1 天静滴，天静滴， ADM 50mg/m2,第第1 天静滴，天静滴， MTX 30mg/m2,第第1 天静滴天静滴）q3w CAP (CTX 400mg/m2 静注静注 ， ADM 40mg/m2 静滴，静滴， DDP 50mg/m2 静滴）静滴）q3wFIP （5-FU 750mg/m2,第第1 5天静滴，天静滴， IFO 1mg/m2,第第1 5天静滴，天静滴， DDP 50mg/m2,第第1 天静滴天静滴）q3w定义定义： 新辅助化疗（Neoadjuvant chemotherapy NACTNACT

7、） 是20世纪80年代提出的新概念，是指对宫颈癌患者术前或放疗前进行13疗程的化疗，然后再施行根治性手术或根治性放疗。 4早期治疗术前早期治疗术前/ /放疗前已存在的微小转移和亚放疗前已存在的微小转移和亚临床灶。临床灶。4控制术中、术后医源性转移，在肿瘤各级血管、控制术中、术后医源性转移，在肿瘤各级血管、淋巴管未被损伤之前给药，提高局部药物浓度，淋巴管未被损伤之前给药，提高局部药物浓度，达到高效杀伤作用。达到高效杀伤作用。4缩小肿瘤体积和范围，降低肿瘤分期，为原来缩小肿瘤体积和范围，降低肿瘤分期，为原来无法手术的患者创造手术可能性，并增加广泛无法手术的患者创造手术可能性，并增加广泛手术时保留患

8、者卵巢和阴道功能的机会，提高手术时保留患者卵巢和阴道功能的机会，提高患者生活质量。患者生活质量。4为判断或选择抗癌药物提供依据。为判断或选择抗癌药物提供依据。 NACT NACT的提出使宫颈癌治疗模式的提出使宫颈癌治疗模式发生改变，由原来的发生改变，由原来的 “ “放疗为主，放疗为主，早期手术早期手术” ” 发展为发展为 “ “手术首选，术手术首选，术前化疗，保留功能前化疗，保留功能” ” 的手术为主的的手术为主的新治疗模式。新治疗模式。v用于宫颈癌用于宫颈癌IB2IB2、IIAIIA局部病灶局部病灶4 4cmcm（局部晚期宫颈癌）局部晚期宫颈癌）, ,IIBIIB早期宫旁部早期宫旁部分浸润。

9、分浸润。v组织学分化差、宫颈腺癌、宫颈腺鳞组织学分化差、宫颈腺癌、宫颈腺鳞 癌、粘液性腺癌、透明细胞癌等。癌、粘液性腺癌、透明细胞癌等。宫颈癌宫颈癌NACTNACT反应率为反应率为45%45%95%95%，NACTNACT后后手术与单纯手术比较能提高患者的手术手术与单纯手术比较能提高患者的手术切除率，降低淋巴转移率、宫旁浸润、切除率，降低淋巴转移率、宫旁浸润、脉管癌栓等比例，提高脉管癌栓等比例，提高5 5年生存率。年生存率。放疗前化疗与单纯放疗相比，不能提高放疗前化疗与单纯放疗相比，不能提高生存率。生存率。 以铂类为基础，卡铂剂量用以铂类为基础，卡铂剂量用AUCAUC方法计算方法计算。PVB（

10、DDP、VCR、BLM）PBM（DDP、BLM、MMC或DDP、BLM、 MTX）BIP（BLM、IFO、DDP）FIP（5-FU、IFO、DDP）FP（DDP75mg/ m2或CBP 用AUC计算取值6， 5- FU4000mg/m2静滴，96小时) 细胞毒药物细胞毒药物： Paclitaxel, Gemcitabine, Vinorelbin Topotecan, CPTII (Iriontecan)。其他：其他： 表皮生长因子受体抑制剂，酪氨酸激表皮生长因子受体抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂，单克隆抗体等。酶抑制剂，单克隆抗体等。|化疗途径：化疗途径：静脉给药静脉给药，操作简单，疗效肯定，广泛

11、，操作简单，疗效肯定，广泛使用。使用。动脉灌注（介入化疗）动脉灌注（介入化疗）采用腹主动脉或髂内采用腹主动脉或髂内动脉插管化疗，局部药物浓度高，能改善临床缓解动脉插管化疗，局部药物浓度高，能改善临床缓解率，不能减少局部复发、远处转移及改善率，不能减少局部复发、远处转移及改善5 5年生存率年生存率 |组织学类型：组织学类型：宫颈鳞癌宫颈鳞癌NACTNACT疗效明显优于腺癌疗效明显优于腺癌 ，又，又有学者认为有学者认为NACTNACT对腺癌和鳞癌无明显差异对腺癌和鳞癌无明显差异|肿块直径：肿块直径：肿块直径大于肿块直径大于5cm5cm者其反应率降低者其反应率降低 |其他：其他：NKNK细胞活性、肿

12、瘤细胞核细胞活性、肿瘤细胞核DNADNA含量、增殖细胞含量、增殖细胞核抗原表达情况以及肿瘤组织中的微血管密度，血核抗原表达情况以及肿瘤组织中的微血管密度，血管里内皮生长因子表达减低管里内皮生长因子表达减低 同期放化疗同期放化疗手术后手术后/ /放疗后辅助化疗放疗后辅助化疗 作用机理作用机理u化疗和放疗分别作用于不同的细胞周期，化疗和放疗分别作用于不同的细胞周期， 起互补作用；起互补作用；v化疗可使肿瘤细胞同步于对放疗敏感时期；化疗可使肿瘤细胞同步于对放疗敏感时期；w化疗可抑制肿瘤细胞的增殖和对放疗损伤化疗可抑制肿瘤细胞的增殖和对放疗损伤 的修复；的修复；x化疗和放疗可以消灭术后微小残留灶和转化

13、疗和放疗可以消灭术后微小残留灶和转 移灶，减少局部复发和远处转移。移灶，减少局部复发和远处转移。 意义：意义： 放疗同时化疗可放疗同时化疗可减少肿瘤组织中的乏氧细胞，减少肿瘤组织中的乏氧细胞，提高放疗提高放疗敏感性敏感性，而且细胞毒药物和放射线共同而且细胞毒药物和放射线共同作用于肿瘤细胞，协同抑制肿瘤细胞的增殖和对作用于肿瘤细胞，协同抑制肿瘤细胞的增殖和对放射损伤的修复，提高治疗效果。（增敏作用）放射损伤的修复，提高治疗效果。（增敏作用）方法：方法： 盆腔外照射、腔内后装照射期间，每周应用盆腔外照射、腔内后装照射期间，每周应用顺铂顺铂4040mgmgm m2 2 静滴，共静滴，共5 5周。周。

14、 Green JA等系统等系统 分析了分析了19811981年到年到20002000年年MEDLNEMEDLNE和和CancerlitCancerlit发表及两项未发表的随机对发表及两项未发表的随机对照临床研究照临床研究, ,可评价人数可评价人数28652865人人36113611人，人，6868为为期宫颈癌，放疗同时给予铂类或非铂期宫颈癌，放疗同时给予铂类或非铂类化疗与单纯放疗比较，放疗加化疗可提高患类化疗与单纯放疗比较，放疗加化疗可提高患者生存率，减少局部和远处复发。者生存率，减少局部和远处复发。毒副反应：较严重，常为一过性，远期副反应毒副反应：较严重，常为一过性，远期副反应 率相近。率相

15、近。术后化疗多用于术后发现淋巴结和宫旁转术后化疗多用于术后发现淋巴结和宫旁转移，切缘肿瘤细胞阳性，或脉管浸润，分移，切缘肿瘤细胞阳性，或脉管浸润，分 化差，病理类型为腺癌、腺鳞癌等具有复化差，病理类型为腺癌、腺鳞癌等具有复发高危因素患者。发高危因素患者。放疗后化疗多用于复发、转移等情况。放疗后化疗多用于复发、转移等情况。手术后放化疗联合方式，多数为先化疗后手术后放化疗联合方式，多数为先化疗后放疗或放疗或 同期放化疗，也可化疗、放疗、同期放化疗，也可化疗、放疗、 再化疗。再化疗。 目前宫颈癌的治疗越来越强调手术、放疗、目前宫颈癌的治疗越来越强调手术、放疗、化疗三者的联合治疗，常用联合方法有：化疗

16、三者的联合治疗，常用联合方法有：r新辅助化疗（新辅助化疗（IB2IB2、IIA4cm)IIA4cm)手术手术放疗放疗r同期放化疗同期放化疗手术手术r手术手术( (IB1IB1、IIAIIA4cm)4cm)同期放化疗同期放化疗 选择依据肿瘤期别、组织类型、分化程度选择依据肿瘤期别、组织类型、分化程度以及肿块大小、手术情况、手术切缘、淋巴以及肿块大小、手术情况、手术切缘、淋巴管或脉管浸润与否等。管或脉管浸润与否等。l晚期、复发宫颈癌的化疗效果较差，文晚期、复发宫颈癌的化疗效果较差，文献报道的单一药物化疗的缓解率在献报道的单一药物化疗的缓解率在20203535，顺铂顺铂是最常用的单药。是最常用的单药

17、。l以铂类为基础的联合化疗也有大量报道，以铂类为基础的联合化疗也有大量报道，但并没有证据显示联合化疗比单药更有但并没有证据显示联合化疗比单药更有效，因此，最近许多作者对新的单药及效，因此，最近许多作者对新的单药及新的联合用药进行临床研究，几种新药新的联合用药进行临床研究，几种新药显示出较好的疗效，包括显示出较好的疗效，包括泰素、依林替泰素、依林替肯、长春瑞宾肯、长春瑞宾。 方 案 可评估人数 总缓解率（CR+PR）（%） DDP + Taxol DDP + Vinorelbin DDP + Gemcitabine DDP + MMC DDP + CPT11 Vinorelbin 34 50 1

18、4 33 29 41 47 64 36 42 59 17 !宫颈癌的宫颈癌的生物治疗生物治疗主要为主要为HPV病毒疫病毒疫苗，树突状细胞免疫治疗，表面苗，树突状细胞免疫治疗，表面CD的的单克隆抗体治疗研究，免疫制剂用于单克隆抗体治疗研究，免疫制剂用于提高机体免疫功能，放疗、化疗增敏，提高机体免疫功能，放疗、化疗增敏，抑制肿瘤新生血管生成等方面。抑制肿瘤新生血管生成等方面。!免疫制剂中，免疫制剂中，IFN作为放疗增敏剂，作为放疗增敏剂，IFN-2a 500万万U，每周每周3次，加用次，加用DDP 25mg/m2，每周每周1次，连用三周，同期次，连用三周，同期放疗，研究阶段，未常规用于临床。放疗，研究阶段，未常规用于临床。热疗热疗作为治疗肿瘤的一种有效辅助手段作为治疗肿瘤的一种有效辅助手段机理机理： 特定温度能增强某些化疗药物的抗癌作特定温度能增强某些化疗药物的抗癌作用，加热改变