静脉血栓预防用药概述2016

1、静脉血栓预防用药概述静脉血栓预防用药概述医务科医务科12抗凝血药抗凝血药（肝素类；比伐卢定；（肝素类；比伐卢定；Vk拮抗剂等）拮抗剂等）抗血小板聚集药物抗血小板聚集药物（阿司匹林；噻氯匹定；双嘧达莫等）（阿司匹林；噻氯匹定；双嘧达莫等）纤维蛋白溶解药物纤维蛋白溶解药物溶栓药溶栓药（尿激酶；重组组织型纤维（尿激酶；重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂蛋白溶酶原激活剂-tPA 等）等）抗血栓药物抗血栓药物一个区别：动脉血栓和静脉血栓一个区别：动脉血栓和静脉血栓3（摘自国际循环（摘自国际循环）动脉血栓（血小板动脉血栓（血小板+ +少量纤维蛋白）：少量纤维蛋白）： 血流速快，更依赖血小板的作用，血流速快，更

2、依赖血小板的作用，因此以因此以抗血小板药物抗血小板药物为主为主静脉血栓静脉血栓（血红蛋白（血红蛋白+ +纤维蛋白）：纤维蛋白）： 血流速较慢，对血小板的依赖性血流速较慢，对血小板的依赖性更低，因此以更低，因此以抗凝血因子药物抗凝血因子药物为主为主4抗凝血药抗凝血药（肝素类；比伐卢定；（肝素类；比伐卢定；Vk拮抗剂等）拮抗剂等）抗血小板聚集药物抗血小板聚集药物（阿司匹林；噻氯匹定；双嘧达莫等）（阿司匹林；噻氯匹定；双嘧达莫等）纤维蛋白溶解药物纤维蛋白溶解药物溶栓药溶栓药（尿激酶；重组组织型纤维（尿激酶；重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂蛋白溶酶原激活剂-tPA 等）等）抗静脉血栓抗静脉血栓药物药物5

3、 5第一部分第一部分 常见常见VTE预防药物解读预防药物解读第一部分第一部分 常见常见VTE预防药物解读预防药物解读6 61930s普通肝素普通肝素ATIII + Xa + IIa多靶点多靶点i.v.抗凝药物研发史抗凝药物研发史1940s1980s1990s200220082004华法林华法林II, VII, IX, X(Protein C,S)多靶点多靶点p.o.低分子肝素低分子肝素ATIII + Xa + IIa （ Xa IIa ）多靶点多靶点i.h.静脉直接凝血酶抑制剂静脉直接凝血酶抑制剂IIa单靶点单靶点p.o./ i.v.静脉间接静脉间接Xa因子抑制剂因子抑制剂ATIII + Xa

4、双靶点双靶点i.v.口服直接凝血酶抑制剂口服直接凝血酶抑制剂IIa单靶点单靶点p.o.口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂Xa单靶点单靶点p.o. 有数据显示，传统抗凝降低关节置换术后有数据显示，传统抗凝降低关节置换术后VTE发生率的发生率的35%-80%； 深静脉血栓的发病率可深静脉血栓的发病率可从非预防组的从非预防组的34.8%降至与预防组的降至与预防组的4.31%7抗凝药物的预防性应用带来抗凝药物的预防性应用带来VTE发生率的下降发生率的下降表表1 常用常用VTE预防用药预防用药普通肝素普通肝素达比加群达比加群分类分类常用药物常用药物直接直接Xa因子抑制剂因子抑制剂低分子肝素（依诺肝素钠，达

5、肝素钠等低分子肝素（依诺肝素钠，达肝素钠等 ）华法林华法林肝素类肝素类传统传统/ /注射注射传统传统/ /口服口服新型新型/ /口服口服注：注：1.对有出血风险的患者应权衡预防深静脉血栓形成与增加出血风险的利弊对有出血风险的患者应权衡预防深静脉血栓形成与增加出血风险的利弊 2.对出血风险高的患者，只有当预防血栓的获益大于出血风险时，才考虑使用抗凝药物对出血风险高的患者，只有当预防血栓的获益大于出血风险时，才考虑使用抗凝药物 3.药物联合应用会增大出血并发症的可能，故不推荐联合用药药物联合应用会增大出血并发症的可能，故不推荐联合用药8利伐沙班，阿哌沙班等利伐沙班，阿哌沙班等磺达肝癸钠磺达肝癸钠新

6、型新型/ /注射注射间接间接XaXa因子抑制剂因子抑制剂华法林华法林维生素维生素K K拮抗剂拮抗剂直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂达比加群达比加群91.1 肝素篇肝素篇普通肝素：普通肝素：（UFH）低分子量肝素：低分子量肝素：（LMWH）11Q1： Which is better,UFH or LMWH？ 表表2 普通肝素（普通肝素（UFH）与低分子量肝素（）与低分子量肝素（LMWH）比较）比较普通肝素普通肝素低分子量肝素低分子量肝素组成组成黏多糖硫酸酯混合物黏多糖硫酸酯混合物解聚的肝素解聚的肝素分子量分子量15000D平均分子量平均分子量4000D-5000D作用靶点作用靶点激活抗凝血酶激活

7、抗凝血酶III，进而灭火多种凝血酶和凝血因子，进而灭火多种凝血酶和凝血因子作用强度作用强度抗抗Xa抗抗IIa抗抗Xa抗抗IIa药代与药效药代与药效不可预知性不可预知性，生物利用度生物利用度低低，半衰期较，半衰期较短短可按体重给药，具有一定可按体重给药，具有一定可预知性可预知性，生物利用度生物利用度高高，半衰期较，半衰期较长长17-21h不良反应不良反应非出血性不良反应风险非出血性不良反应风险高高非出血性不良反应风险较非出血性不良反应风险较低低使用特点使用特点1.需监测需监测APTT2.需监测血小板计数需监测血小板计数3.治疗窗窄，可用硫酸鱼精蛋白对抗治疗窗窄，可用硫酸鱼精蛋白对抗4.反跳危象反

8、跳危象1.不需监测不需监测APTT2.不需血小板计数，除非有出血倾向不需血小板计数，除非有出血倾向3.如若发生出血反应，无有效的拮抗剂如若发生出血反应，无有效的拮抗剂预防类应用预防类应用下肢下肢DVT（使用率（使用率 ）：术前）：术前6h/术后术后12h与手术相关血栓形成：骨科大手术与手术相关血栓形成：骨科大手术 APTT=（1.5-2.5）倍正常值）倍正常值1213Q2： Different LMWHs,the same benefits? 表表3 不同低分子量肝素药动学的比较不同低分子量肝素药动学的比较依诺肝素依诺肝素（Enoxaparin)那屈肝素那屈肝素(Nadroparin)达肝素达

9、肝素(Dalteparin)备注备注平均分子量平均分子量417044706100采用梯度法采用梯度法抗抗Xa/抗抗IIa比值比值4.1:13.5:13.7:1摘自摘自欧洲典欧洲典抗抗Xa活性生物活性生物利用度利用度END皮下注射皮下注射/1000抗抗Xa单位单位抗抗Xa达峰时间达峰时间EDN皮下注射皮下注射/DVT预预防推荐用量防推荐用量血浆抗血浆抗Xa因子因子浓度浓度E1.48N，E2.28D，N1.54D皮下注射皮下注射/DVT预预防推荐用量防推荐用量血浆抗血浆抗Xa因子因子半衰期半衰期E（t1/2=4.281.06h）D（t1/2=2.310.6h）14药物药物中危剂量中危剂量高危剂量高

10、危剂量用法用法依诺肝素依诺肝素20 mg40 mg皮下注射，每日一次皮下注射，每日一次那屈肝素那屈肝素2850 IU（0.3ml）38 IU/kg皮下注射，每日一次皮下注射，每日一次达肝素达肝素2500 IU 5000 IU皮下注射，每日一次皮下注射，每日一次表表4 不同低分子量肝素预防性抗凝治疗的剂量不同低分子量肝素预防性抗凝治疗的剂量16不同低分子量肝素在注射部位局部耐受性比较不同低分子量肝素在注射部位局部耐受性比较FDA的告诫: “FDA is alerting physicians and other health professionals to important consider

11、ation in the use of LMWHs, most particularly to the fact that LMWHs cannot be used interchangeably, unit for unit, with heparin, nor can one individual LMWH be used interchangeably with another”Associate Commissioner for Health Affairs (JAMA 1993, 270/14:1672)ACCP指南：指南：“Properties associated with on

12、e LMWH cannot be extrapolated to a diffferent LMWH. For this reason, the findings of clinical trials apply only to the particular LMWH evaluated and should not be generalized to the LMWHs at large ” Hyers TM, et al Chest 1998; 114 (5 suppl):561S-78S181.2 磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠（Fondaparinux sodium）化学组分

13、单一、明确；靶向性好；皮下注射，线性药代动力学特点，吸收迅速，起效快（Cmax/2=25min，Cmax=2h），绝对生物利用度100%，半衰期长（15h）；不结合蛋白（除凝血酶），不经肝脏代谢，64-77%以原形经肾排出；临床应用简便；治疗窗宽，安全性较高。肌酐清除率肌酐清除率Crcl20ml/min，禁用！禁用！19201.3 华法林华法林华法林（华法林（Warfarin）药理： 抑制肝脏线粒体中羧基化酶的作用，进而抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子II、VII、IX、X。与血浆蛋白结合率高。药动力学及药代学： 1.口服吸收迅速，生物利用度高，Tmax=0.3-4h，72-96h抗凝作用

14、起效最大，抗血栓形成需6d起效； 2.口服后90min血药浓度达最高，T1/2=35-45h，作用时间可长达4-5天。后遗效应4-5d； 3.几乎完全经肝脏代谢清除，主要经肾脏排泄，极少量以原形从尿排出。21用药注意事项用药注意事项可降低VTE的发生风险，但有增加出血风险趋势。其价格低廉，可用于长期下肢DVT预防。维生素K拮抗剂的不足： 1.治疗剂量范围窄，个体差异大； 2.易受药物及食物影响； 3.显效慢，半衰期长； 4.肾功能不全患者，应用时需调整剂量： 轻中度肾功能不全，华法林用量降低9.5% 重度肾功能不全，华法林用量降低19% (Limid, N.A.,American journa

15、l of kidney disease,2010;56:823-831) 5.“胎儿华法林综合征”。221.4 新型口服抗凝药新型口服抗凝药24新型抗凝药物带来了曙光新型口服抗凝药物（新型口服抗凝药物（NOACs）药理特点）药理特点25NOACS: New Oral Anticoagulants 在凝血瀑布兴奋的早期就阻断 阻止凝血酶的增殖放大，但不影响已生成的凝血酶的作用 Xa因子直接抑制剂在临床上表现出了有效抗凝而不出血的安全功能26华法林华法林达比加群达比加群利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班生物利用度生物利用度90-95%6.5%80-100%50%前体药前体药否否是是否否否否蛋白结合率

16、蛋白结合率99%35%92-95%87%血浆浓度达峰时间血浆浓度达峰时间72-96h2-3h2-4h3h半衰期半衰期34-44h12-24h5-9h6-12h实验室检测实验室检测需要需要不需要不需要不需要不需要不需要不需要服用剂量服用剂量根据根据INR确定确定通常通常2次次/日日1次次/日日1次次/日日代谢途径代谢途径经经CYP-450酶系代谢酶系代谢水解为主水解为主85%经肾脏排泄经肾脏排泄1/3直接肾脏排出直接肾脏排出2/3肝脏代谢肝脏代谢经酶经酶CYP3A4多途径清除：肝肠途径多途径清除：肝肠途径排泄，排泄，27%经肾清除经肾清除药物相互作用药物相互作用影响肝脏微粒体影响肝脏微粒体CYP

17、-450酶系或华法酶系或华法林林-血浆蛋白结合的血浆蛋白结合的相关药物相关药物P-糖蛋白抑制剂糖蛋白抑制剂影响肝脏微粒体影响肝脏微粒体CYP-450酶系的相关药物；酶系的相关药物；P-糖蛋白抑制剂糖蛋白抑制剂未发现有意义的相互作未发现有意义的相互作用药物用药物27表5 华法林与新型口服抗凝药物的药代动力学比较 注：注：CYP-CYP-细胞色素细胞色素 邓文宁邓文宁,马长生马长生.临床规范使用新型抗凝药物临床规范使用新型抗凝药物.中国循环杂志中国循环杂志,2013,28(6):404-407表6 与华法林比较NOACs的优势和劣势优势优势劣势劣势半衰期短，起效快，失效快半衰期短，起效快，失效快半

18、衰期短，药物依从性要求高半衰期短，药物依从性要求高固定剂量固定剂量肾功能不全者需调整剂量肾功能不全者需调整剂量无需常规监测凝血指标无需常规监测凝血指标缺少常用的方法评估抗凝强度缺少常用的方法评估抗凝强度颅内出血并发症少颅内出血并发症少胃肠道出血风险略增高胃肠道出血风险略增高药物、食物相互作用很少药物、食物相互作用很少无特异性拮抗剂无特异性拮抗剂价格较高价格较高28利伐沙班（利伐沙班（Rivaroxaban）第一个第一个直接直接Xa因子抑制剂因子抑制剂 (治疗窗宽，剂量固定，无须治疗窗宽，剂量固定，无须常规常规血液学监测血液学监测)对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程对血小板聚集无直接作用，

19、不会影响止血过程不受食物影响（饭前不受食物影响（饭前/饭后饭后/同服）同服）如果药品使用过量如果药品使用过量并没有特殊的解毒药品并没有特殊的解毒药品可供使用可供使用对于骨科大手术后可能出现的对于骨科大手术后可能出现的VTE和和PE有预防作用（有预防作用（6h/髋髋5周周/膝膝2周）周）29达比加群达比加群（Dabigatran）直接直接凝血酶抑制剂（凝血酶抑制剂（DTI）以以浓度依赖的方式浓度依赖的方式特异性阻断凝特异性阻断凝血酶（游离型或血栓结合型）活血酶（游离型或血栓结合型）活性而发挥强效抗血栓作用性而发挥强效抗血栓作用口服迅速吸收，口服迅速吸收， 2h内达到内达到Cmax， 食物可使食物

20、可使Cmax 延后延后2h，手术可，手术可 使其延后使其延后4h30阿哌沙班阿哌沙班（Apixaban）最新的直接最新的直接Xa因子抑制剂因子抑制剂对游离和与凝血酶原结合的对游离和与凝血酶原结合的Xa因子都有一定作用因子都有一定作用多数（多数（70%）通过粪便残渣排）通过粪便残渣排泄，泄，有望用于肾功能不全的患者有望用于肾功能不全的患者表表7 肾功能不全患者肾功能不全患者NOACs剂量推荐剂量推荐32Q3： Will the NOACs replace traditional drugs? 降低价格降低价格新型口服抗凝药研发方向新型口服抗凝药研发方向ConceptTextTextText药物浓

21、度监测药物浓度监测出血时拮抗剂出血时拮抗剂安全性监测手段安全性监测手段有效性有效性安全性安全性简便性简便性333435表表8 新型口服抗凝药与传统抗凝药物的转换新型口服抗凝药与传统抗凝药物的转换 需充分考虑不同种类需充分考虑不同种类NOACs的药代动力学和药效动力学特点，原则是的药代动力学和药效动力学特点，原则是药药物相互转换保持抗凝作用的同时最大限度减少出血风险物相互转换保持抗凝作用的同时最大限度减少出血风险。35最具争议的最具争议的-阿司匹林阿司匹林（Aspirin） 解热、镇痛、抗炎、抗血小板研究显示使用阿司匹林预防血栓形成时大出血事件发生率与使用华法林及低分子肝素相比并无显著性差异。第

22、七届ACCP及2010年AMWF德国医学科学社团联会指南：不建议单独使用阿司匹林用于任何患者群体VTE的预防。主要的原因是支持抗血小板药物的临床研究规模小，设计有缺陷，结果不一致，其疗效较其他预防方法差。2011年AAOS:推荐使用阿司匹林以预防血栓形成 2015年AAOS:阿司匹林预防低风险关节返修血栓形成可靠2016年ACCP-10:Aspirin for Extended Treatment of Venous Thromboembolism 前列腺素环氧酶前列腺素环氧酶（prostaglandin cyclooxygenase，PG） 血栓烷血栓烷A2（thromboxane A2，T

23、XA2）血小板聚集（此作用为不可逆性）血小板聚集（此作用为不可逆性）3637药物预防注意事项药物预防注意事项VTE药物预防的治疗，应在接近出现风险时开始，必须考虑出血风险；使用NMH、Danaproid、磺达肝癸钠、利伐沙班和达比加群时，必须考虑肾功能，如可能，剂量必要减少；对于使用区域阻滞麻醉或镇痛者，应注意用药、停药、拔管的时间。绝对禁忌证： 近期有活动性出血及凝血障碍； 骨筋膜间室综合征； 严重头颅外伤或急性脊髓损伤； 血小板低于20109/L； 肝素诱发血小板减少症者，禁用肝素 和低分子肝素； 孕妇禁用华法林。相对禁忌证： 既往颅内出血； 既往胃肠道出血； 急性颅内损伤或肿物； 血小板

24、减少至（20100）109/L； 类风湿视网膜病患者。37抗凝药物相关禁忌请参考经审批的药物说明书抗凝药物相关禁忌请参考经审批的药物说明书 中国 骨科指南 第二部分第二部分VTE预防预防重要指南简读重要指南简读 NICE 英国国家 临床医疗质量标准署 ACOG 美国妇产 科学会 ACCP 美国 胸科医师 联合协会 中国 ICU指南 AAOS 美国骨外科医生 学会 AORN 美国手术室注册 护师协会38风险评估危险分层风险评估危险分层四类人群四类人群VET预防用药建议预防用药建议 接受骨科手术的患者 接受非骨科手术的患者 围产期妇女 儿科患者39人工全髋关节置换术和人工全膝关节置换术药物预防VE

25、T的具体方法手术前12 小时内不再使用低分子肝素，术后12-24小时（硬膜外腔导管拔除后2-4小时）皮下给予常规剂量低分子肝素；或术后4-6小时给予常规剂量的一半，次日恢复至常规剂量。磺达肝癸钠2.5 mg，皮下注射，术后6-24小时（硬膜外腔导管拔除后2-4小时）开始应用。利伐沙班10 mg，口服，术后6-10小时（硬膜外腔导管拔除后6-10小时）开始使用。术前或术后当晚开始应用维生素K 拮抗剂（华法林），监测用药剂量，维持INR 在2.0-2.5，勿超过3.0。不建议单独应用低剂量普通肝素、阿司匹林及右旋糖酐。中国骨科大手术静脉血栓栓塞预防指南40髋部周围骨折手术药物预防VET的具体方法伤

26、后12 小时内开始手术者 （1）术后12-24 小时（硬膜外腔导管拔除后2-4 小时）皮下给予常规剂量低分子肝素；或术后4-6 小时给予常规剂量的一半，次日恢复至常规剂量。 （2）磺达肝癸钠2.5 mg，术后6-24 小时皮下注射。 （3）术前或术后当晚开始应用维生素K 拮抗剂（华法林），监测用药剂量，维持INR 在2.0-2.5，勿超过3.0。延迟手术 自入院之日开始综合预防。术前12 小时停用低分子肝素。磺达肝癸钠半衰期长，不建议术前使用。若术前已用药物抗凝，手术应尽量避免硬膜外麻醉。术后预防用药同伤后12 小时内开始手术者。利伐沙班：暂无适应证。中国骨科大手术静脉血栓栓塞预防指南41ACCP9-非骨科手术患者的非骨科手术患者的VET预防预防对于接受腹腔-盆腔普通外科手术、且伴VTE中度风险、但没有大出血高度风险的患者，建议：低分子肝素（LMWH）、低剂量普通肝素（LDUH），优于不给予预防。对于接受腹腔-盆腔普通外科手术、且伴VTE高度