泌尿系统疾病遗传性肾脏疾病

1、 第五篇 泌尿系统疾病 第十一章 遗传性肾脏疾病 v发病机制发病机制 v临床表现临床表现 v诊断及鉴别诊断诊断及鉴别诊断 v治疗治疗 第一节 常染色体显性多囊肾病 ADPKD流行病学 vADPKDADPKD发病率发病率1/400-1/10001/400-1/1000 v全世界大约有全世界大约有12501250万患者，我国约有万患者，我国约有150150万人患此病万人患此病 vADPKDADPKD占终末期肾衰病因占终末期肾衰病因8-10%8-10%。可发生于任何年龄。可发生于任何年龄 多囊肾病遗传学特征 19571957年，年，DalgaardDalgaard随访随访284284名病人及其家系，

2、首次提出多囊肾病是一种名病人及其家系，首次提出多囊肾病是一种 常染色体显性遗传性疾病。其特点有常染色体显性遗传性疾病。其特点有: : (1) (1) 患者多为杂合子患者多为杂合子 (2) (2) 代代发病代代发病 (3) (3) 男女发病相等男女发病相等 (4) 1/2(4) 1/2子代发病子代发病 (5) (5) 致病基因外显率为致病基因外显率为100%100% PKD致病基因- PKD基因 PKD1PKD1PKD2PKD2 基因定位基因定位16p13.3 16p13.3 19851985年年 ReedersReeders等等 4q22-234q22-23 19951995年年 欧洲多囊肾病

3、协作组欧洲多囊肾病协作组 基因克隆基因克隆19941994年年 欧洲多囊肾病协会欧洲多囊肾病协会19961996年年SomloSomlo等等 致病比例致病比例8585909010101515 基因全长基因全长50kb50kb68 kb68 kb 外显子数外显子数 46 461515 转录转录mRNAmRNA 14 kb14 kb 5.4kb5.4kb 编码蛋白编码蛋白多囊蛋白多囊蛋白1 1（PC1PC1）多囊蛋白多囊蛋白2 2（PC2PC2） PKD基因产物多囊蛋白 PC1PC2 氨基酸氨基酸43024302968968 分子量分子量4646万万1111万万 亚细胞定位亚细胞定位细胞膜细胞膜内

4、质网膜内质网膜 蛋白作用蛋白作用钙离子或钠离子通道钙离子或钠离子通道钙离子通道钙离子通道 多囊肾病的囊肿形成 环境环境 因素因素 ADPKD的临床表现 v肾脏表现：肾脏表现： 形态、功能、激素分泌、并发症形态、功能、激素分泌、并发症 v肾外表现：肾外表现： 胃肠道、心血管、生殖系统、其他胃肠道、心血管、生殖系统、其他 ADPKD 的临床表现 颅内动脉瘤颅内动脉瘤 10 二尖瓣脱垂二尖瓣脱垂 26 肝脏囊肿肝脏囊肿 50 肾脏囊肿肾脏囊肿 100 腹壁疝腹壁疝 前列腺囊肿前列腺囊肿 肾脏形态及功能改变 肾脏表现肾脏表现 发生率发生率 形态改变形态改变 肾囊肿肾囊肿 100%100% 肾腺瘤肾腺瘤

5、 21%21% 囊肿钙化囊肿钙化 常见常见 功能改变功能改变 肾脏浓缩功能减退肾脏浓缩功能减退 100%100% 尿枸橼酸排泄降低尿枸橼酸排泄降低 67%67% 尿酸化功能受损尿酸化功能受损 未明未明 激素分泌激素分泌 肾素分泌增加肾素分泌增加 高血压病人高血压病人 促红素产生增加促红素产生增加 ESRDESRD病人病人 肾脏并发症 并发症并发症 发生率发生率 高血压高血压 80% ESRD80% ESRD 血尿血尿/ /出血出血 50%50% 急、慢性疼痛急、慢性疼痛 60%60% 泌尿系感染泌尿系感染 常见常见 肾结石肾结石 20%20% 肾功能衰竭肾功能衰竭 50% (6050% (60

6、岁时岁时) ) 多囊肾病的诊断 n家族史家族史 n临床临床 n超声超声 nCTCT n核磁共振核磁共振 n基因诊断基因诊断 临床诊断标准 有明确有明确ADPKDADPKD家族史家族史 双侧肾脏各有双侧肾脏各有3 3个以上囊肿个以上囊肿 无无ADPKDADPKD家族史家族史 1515岁，双侧肾脏各有岁，双侧肾脏各有3 3个以上囊肿并排除下述疾病个以上囊肿并排除下述疾病 1616岁，双侧肾脏各有岁，双侧肾脏各有5 5个以上囊肿并排除下述疾病个以上囊肿并排除下述疾病 需排除疾病需排除疾病 多发单纯性肾囊肿多发单纯性肾囊肿 获得性肾囊肿获得性肾囊肿 髓质囊性病髓质囊性病 肾小管酸中毒肾小管酸中毒 多房

7、性囊性肾病多房性囊性肾病 囊性肾发育不良囊性肾发育不良 B超诊断标准 v306060岁岁 患者双侧肾脏囊肿至少各患者双侧肾脏囊肿至少各4 4个个 v如果同时具有其它如果同时具有其它ADPKDADPKD表现表现( (如肝囊肿等如肝囊肿等) )，可适当，可适当 放宽放宽 CT诊断 v敏感性高敏感性高 v无创无创 v可检出可检出0.30.30.5cm0.5cm的囊肿的囊肿 v胎儿和幼儿禁忌胎儿和幼儿禁忌 MRI诊断 v敏感性高，无创敏感性高，无创 v计算肾脏囊肿体积计算肾脏囊肿体积/ /肾脏体积肾脏体积 v用于监测疾病进展用于监测疾病进展 v胎儿和幼儿禁忌胎儿和幼儿禁忌 基因诊断 1. 1. 基因连

8、锁分析基因连锁分析 2. 2. 单链构象多态性分析（单链构象多态性分析（SSCPSSCP） 3. 3. 变性高效液相色谱分析（变性高效液相色谱分析（DHPLCDHPLC） 4. 4. 其他其他 RNAseRNAse酶切保护法、荧光素原位杂交酶切保护法、荧光素原位杂交 ADPKD的鉴别诊断（非遗传性） n多囊性肾发育异常多囊性肾发育异常 婴幼儿，患肾无排泄功能双肾婴幼儿，患肾无排泄功能双肾 累及早夭，单侧累及可至成人累及早夭，单侧累及可至成人 n多房性囊性肾病多房性囊性肾病 罕见，阶段性肿瘤罕见，阶段性肿瘤 n多发性肾盂旁囊肿多发性肾盂旁囊肿 B B超超 n髓质海绵肾髓质海绵肾 髓质集合管小囊性

9、扩张，放射学髓质集合管小囊性扩张，放射学 n获得性肾囊肿获得性肾囊肿 慢性肾衰、维持性血透病人慢性肾衰、维持性血透病人 HDHD时间相关时间相关 33:44% 3年年:75% 8:75% 8年年:92%:92% 单纯性肾囊肿 n肾脏不增大肾脏不增大 n囊肿周围不伴小囊肿囊肿周围不伴小囊肿 n分布在任一肾脏分布在任一肾脏 n无肝囊肿无肝囊肿 常染色体隐性遗传性多囊肾病 v隔代发病，患者纯合，父母杂隔代发病，患者纯合，父母杂 合，子代患病机会为合，子代患病机会为25%25% v肾脏对称性增大，皮质充满直肾脏对称性增大，皮质充满直 径径1-2mm1-2mm小囊肿小囊肿 v肝、脾肿大，门脉高压症表现肝

10、、脾肿大，门脉高压症表现 v肝活检示门管纤维化，胆管发肝活检示门管纤维化，胆管发 育不全，扩张和增生育不全，扩张和增生 治 疗 v一般治疗一般治疗 v控制并发症控制并发症 v肾外症状的处理肾外症状的处理 v肾脏替代治疗肾脏替代治疗 v饮食：避免含咖啡因的食物：咖啡、茶、巧克力饮食：避免含咖啡因的食物：咖啡、茶、巧克力 v多饮水多饮水(1-2(1-2升升/ /天天) ) v适当运动，避免剧烈的活动和腹部受创适当运动，避免剧烈的活动和腹部受创 v尽量避免尿路介入性检查及治疗尽量避免尿路介入性检查及治疗 一般治疗 疼痛原因疼痛原因 n囊肿壁血管破裂出血囊肿壁血管破裂出血 n感染感染 n结石结石 n血

11、凝块或结石梗阻血凝块或结石梗阻 疼痛治疗疼痛治疗 n观察观察 n卧床休息卧床休息 n止痛剂止痛剂 n囊肿穿刺囊肿穿刺 n囊肿去顶减压术囊肿去顶减压术 n血管栓塞血管栓塞 n多囊肾切除术多囊肾切除术 并发症治疗 1.疼痛 2. 出血 血尿原因血尿原因 n囊肿或囊肿内血管破裂囊肿或囊肿内血管破裂 n肾脏、膀胱感染肾脏、膀胱感染 n肾结石肾结石 出血治疗出血治疗 n 减少活动、卧床休息、减少活动、卧床休息、 多饮水多饮水 n 病因治疗病因治疗 n 输血治疗输血治疗 n 血透患者：抗凝；肾血透患者：抗凝；肾 动脉栓塞术动脉栓塞术 n 单肾切除单肾切除 并发症治疗 发生率：男性发生率：男性19%19%，

12、女性，女性68%68% 感染途径：上行性感染感染途径：上行性感染 诊断：诊断：ADPKDADPKD病人发热时，肾脏感染是第一考虑诊断病人发热时，肾脏感染是第一考虑诊断 并发症治疗 3.感染 抗生素进入感染囊肿有三条主要途径：抗生素进入感染囊肿有三条主要途径： (1) (1) 肾小球滤过肾小球滤过 (2) (2) 近端小管主动分泌近端小管主动分泌 (3) (3) 依赖于抗生素脂溶性特性，经囊壁弥散依赖于抗生素脂溶性特性，经囊壁弥散 要同时选择水溶性和脂溶性抗生素要同时选择水溶性和脂溶性抗生素 水溶性：氨苄青霉素，氨基苷类，第二、三代头孢菌素水溶性：氨苄青霉素，氨基苷类，第二、三代头孢菌素 脂溶性

13、：复方新诺明，环丙沙星，氯霉素和甲硝唑脂溶性：复方新诺明，环丙沙星，氯霉素和甲硝唑 并发症治疗-感染治疗 并发症治疗 v药物治疗：首选血管紧张素转化酶抑制剂（药物治疗：首选血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIACEI） 血管紧张素血管紧张素受体阻滞剂（受体阻滞剂（ARBARB） v肾囊肿减压术肾囊肿减压术 v肾动脉拴塞术肾动脉拴塞术 v肾脏切除术肾脏切除术 4.高血压治疗 肾外症状的处理 v无症状时不需治疗无症状时不需治疗 v症状明显时：症状明显时： n肝囊肿穿刺硬化肝囊肿穿刺硬化 n腹腔镜下腹腔镜下 n开放手术囊肿去顶减压术开放手术囊肿去顶减压术 n肝部分切除术肝部分切除术 n肝移植术肝移植术

14、1.多囊肝 肾外症状的处理 2.颅内动脉瘤 年龄年龄18-3518-35岁岁 有颅内动脉瘤家族史有颅内动脉瘤家族史 磁共振血管造影磁共振血管造影 (-)(-)(+)(+) 5 5年后重复年后重复 6mm6mm颅内动脉瘤颅内动脉瘤 2 2年后复查年后复查 6mm6mm颅内动脉瘤颅内动脉瘤 治疗治疗 血管造影血管造影 手术治疗 vB B超引导下囊肿穿刺术超引导下囊肿穿刺术 v囊肿去顶减压术囊肿去顶减压术 开放手术开放手术 腹腔镜囊肿减压手术腹腔镜囊肿减压手术 v经皮肾动脉栓塞术经皮肾动脉栓塞术 v肾脏切除术肾脏切除术 囊肿穿刺 在在B B超的引导下，对直径大于超的引导下，对直径大于5cm5cm的囊

15、肿行的囊肿行 穿刺抽液术，并注入硬化剂（无水酒精、四环素穿刺抽液术，并注入硬化剂（无水酒精、四环素 等），可消除部分症状等），可消除部分症状 1 1）对单发性肾囊肿大于）对单发性肾囊肿大于8cm8cm以上伴有症状者以上伴有症状者 2 2）囊肿大于）囊肿大于5cm5cm以上或囊肿位于肾盂旁，不宜行囊肿以上或囊肿位于肾盂旁，不宜行囊肿 穿刺术者穿刺术者 3 3）多囊肾囊肿代偿期，为延缓肾功不全发展速度者）多囊肾囊肿代偿期，为延缓肾功不全发展速度者 囊肿去顶减压术指征 囊肿去顶减压术禁忌症 v心肺并发症严重不能承受手术心肺并发症严重不能承受手术 v巨大肾囊肿，导致脏器解剖位置改变或空间小影响操作巨大

16、肾囊肿，导致脏器解剖位置改变或空间小影响操作 v急性腹膜炎急性腹膜炎 v囊肿并发症时间过长，可能局部粘连囊肿并发症时间过长，可能局部粘连 v肾盂周围囊肿及肾盂旁囊肿肾盂周围囊肿及肾盂旁囊肿 v有上尿路手术史有上尿路手术史 腹腔镜手术的优点 v手术时间短，安全性较大手术时间短，安全性较大 v术中失血少术中失血少 v术后止痛药用药量少术后止痛药用药量少 v术后恢复快，住院时间短，术后术后恢复快，住院时间短，术后1-21-2周可正常工作周可正常工作 v创口小，且可同时做双侧肾手术创口小，且可同时做双侧肾手术 v腹腔手术史造成腹膜粘连者同样适用腹腔手术史造成腹膜粘连者同样适用 腹腔镜手术禁忌证 v年龄

17、较大，血压持续升高或以舒张期血压升高为主者年龄较大，血压持续升高或以舒张期血压升高为主者 v并发心、脑等重要脏器损害并发心、脑等重要脏器损害 v血浆肌酐、尿素氮明显升高，肌酐清除率明显下降，血浆肌酐、尿素氮明显升高，肌酐清除率明显下降， 肾功能完全失代偿且经积极治疗仍难以恢复者肾功能完全失代偿且经积极治疗仍难以恢复者 经皮肾动脉栓塞术 有出血倾向有出血倾向 广泛腹部手术史广泛腹部手术史 肾脏切除术 巨大囊肿合并感染、出血，经保守治疗无效时巨大囊肿合并感染、出血，经保守治疗无效时 手术治疗 肾脏替代治疗 1 1）血液透析）血液透析 首选首选 五年存活率为五年存活率为77%77% 2 2）腹膜透析

18、）腹膜透析 3)3)肾脏移植肾脏移植 五年存活率为五年存活率为79%79% v遗传方式及发病机制遗传方式及发病机制 v临床表现临床表现 v诊断诊断 v治疗治疗 第二节 Alport综合征 遗传方式及发病机制 vX连锁显性遗传连锁显性遗传: 80%-85%，COL4A5基因突变或基因突变或 COL4A5和和COL4A6两个基因突变两个基因突变 v常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传:14%-15%，COL4A3或或COL4A4基基 因突变因突变 v常染色体显性遗传常染色体显性遗传:非常罕见，非常罕见，COL4A3或或COL4A4基基 因突变因突变 临床表现 (一一) 肾脏表现肾脏表现 ：血尿，蛋白尿

19、，肾功能进行性减退等：血尿，蛋白尿，肾功能进行性减退等 (二二) 肾外表现：肾外表现： v 感音神经性耳聋感音神经性耳聋 v 眼部异常眼部异常 v 部分患者还可表现为血小板减少性紫癜、弥漫性平滑肌部分患者还可表现为血小板减少性紫癜、弥漫性平滑肌 瘤和甲状腺病变等瘤和甲状腺病变等 诊 断 肾炎家族史，或先证者的一级亲属或女方的男性亲属肾炎家族史，或先证者的一级亲属或女方的男性亲属 中有不明原因的血尿；中有不明原因的血尿； 持续性血尿，无其他遗传性肾脏病的证据，如薄基底持续性血尿，无其他遗传性肾脏病的证据，如薄基底 膜肾病、多囊肾病或膜肾病、多囊肾病或IgA肾病；肾病； 双侧双侧2000-8000Hz的感音神经性耳聋，耳聋呈进行性，的感音神经性耳聋，耳聋呈进