药物代谢动力学简介

1、一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命 药物代谢动力学简介药物代谢动力学简介 一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命 什么是药物代谢动力学什么是药物代谢动力学? 药物与机体的相互作用药物与机体的相互作用 药物对机体的作用：药效学和毒理学药物对机体的作用：药效学和毒理学 机体对药物的作用：药代动力学机体对药物的作用：药代动力学 吸收吸收 Absorption 代谢代谢 Metabolism 分布分布 Distribution 排泄

2、排泄 Excretion 药物代谢动力学药物代谢动力学定义：定量研究药物（包括外定义：定量研究药物（包括外 来化学物质）在生物体内吸收、分布、排泄和来化学物质）在生物体内吸收、分布、排泄和 代谢（简称体内过程）规律的一门学科。代谢（简称体内过程）规律的一门学科。 一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命 与医学及其他学科的关系与医学及其他学科的关系 在临床及药物治疗学中的应用在临床及药物治疗学中的应用 药效、毒性药效、毒性 剂量剂量 血药浓度血药浓度 药物代谢动力学主要研究成就之一就是根据数学模型，药物代谢动力学

3、主要研究成就之一就是根据数学模型， 预测药物血药浓度变化规律，进而指导临床给药方案预测药物血药浓度变化规律，进而指导临床给药方案 (dosage regiment)的制定或对某些药理现象做出准确的制定或对某些药理现象做出准确 的解析。的解析。 临床药理学的重要分支临床药理学的重要分支临床药代动力学临床药代动力学 一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命 与医学及其他学科的关系与医学及其他学科的关系 在临床及药物治疗学中的应用在临床及药物治疗学中的应用 临床药代动力学临床药代动力学 临床给药方案的制定临床给药方案的

4、制定 治疗药物监测治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM） 药物相互作用药物相互作用 人类遗传基因变异可能影响人体对药物的反应，出现新的研人类遗传基因变异可能影响人体对药物的反应，出现新的研 究领域究领域遗传药理学遗传药理学（pharmacogenetics） 羟化代谢，羟化代谢，S-甲基化代谢和甲基化代谢和 乙酰化代谢乙酰化代谢 遗传多态性遗传多态性 genetic polymorphism 一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命 与医学及其他学科的关系与医学及其他学科

5、的关系 在临床及药物治疗学中的应用在临床及药物治疗学中的应用 遗传多态性遗传多态性 genetic polymorphism 口服奥美拉唑后奥美拉唑及其口服奥美拉唑后奥美拉唑及其5-羟基化代谢物的药时曲线羟基化代谢物的药时曲线 一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命 药物药物 不同的剂型不同的剂型 相同的药效相同的药效 ？ 进行药动学和药效学评价进行药动学和药效学评价 与医学及其他学科的关系与医学及其他学科的关系 在药剂中的应用在药剂中的应用 体内滞留时体内滞留时 间短的药物间短的药物 控释或控释或 缓释制剂缓

6、释制剂 减少给药次数减少给药次数 方便病人服药方便病人服药 一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命 与医学及其他学科的关系与医学及其他学科的关系 药物化学药物化学 环境科学环境科学 工业毒理学工业毒理学 农药研究农药研究 食品科学食品科学 法医学法医学 军事毒理学军事毒理学 一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命 药物体内转运药物体内转运 药物在体内过程药物在体内过程 一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得

7、生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命 药物跨膜转运及其影响因素药物跨膜转运及其影响因素 转运载体转运载体 孔道孔道 蛋白质蛋白质 小分子化合物的通道，如水分子、尿素等小分子化合物的通道，如水分子、尿素等 一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命 药物跨膜转运及其影响因素药物跨膜转运及其影响因素 药物的跨膜转运方式药物的跨膜转运方式 被动扩散被动扩散大多数的药物依据脂溶性顺浓度梯度大多数的药物依据脂溶性顺浓度梯度 特点：特点： 1）顺浓度梯度，与浓度梯度呈正比，无需能量顺浓度梯度，与浓度梯

8、度呈正比，无需能量 Fick定律：转运速率定律：转运速率 2）膜对转运药物无选择性，只与膜对转运药物无选择性，只与P有关有关 3）无饱和现象无饱和现象 4）无竞争性抑制作用无竞争性抑制作用 一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命 药物的脂溶性药物的脂溶性 药物跨膜转运及其影响因素药物跨膜转运及其影响因素 离子化程度离子化程度（ionization） 取决于取决于 膜两侧膜两侧pH 药物的药物的pKa 药物的离药物的离 子化程度子化程度 药物的转药物的转 运方向运方向 Henderson-Hasseslbalch

9、方程：方程： 酸性药物：酸性药物：AH=A-+H+ 碱性药物：碱性药物：B+H+=BH+ 一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命 药物跨膜转运及其影响因素药物跨膜转运及其影响因素 具有不同具有不同pKa值的化合物在胃肠道中的吸收位置不同值的化合物在胃肠道中的吸收位置不同 酸性药物酸性药物 碱性药物碱性药物 不同的不同的酸性酸性药物的非离药物的非离 子型百分数与体系的子型百分数与体系的pHpH 值关系值关系 一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不

10、忘初心，牢记使命 药物跨膜转运及其影响因素药物跨膜转运及其影响因素 药物的跨膜转运方式药物的跨膜转运方式 孔道转运孔道转运（filtration through pores） 水和某些电解质等可以通过这些孔道转运水和某些电解质等可以通过这些孔道转运 与药物的分子结构和大小有关与药物的分子结构和大小有关 转运速率主要取决于相应组织的血流速率以及生转运速率主要取决于相应组织的血流速率以及生 物膜的性质，而与脂溶性和物膜的性质，而与脂溶性和pH的梯度关系不大的梯度关系不大 脑等特殊组织，由于毛细管内皮细胞紧密联接，脑等特殊组织，由于毛细管内皮细胞紧密联接， 缺乏孔道转运缺乏孔道转运 一份交给社会，事

11、事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命 药物跨膜转运及其影响因素药物跨膜转运及其影响因素 药物的跨膜转运方式药物的跨膜转运方式 特殊转运过程特殊转运过程（specialized transport process) 葡萄糖、氨基酸和嘧啶碱等葡萄糖、氨基酸和嘧啶碱等 载体转运载体转运(carrier-mediated transport) 受体介导的转运（受体介导的转运（receptor-mediated transport） 需要能量需要能量 转运速率有饱和性转运速率有饱和性 对物质转运存在化学和立体选择性对物质转运存在化学和

12、立体选择性 同类物质往往能竞争同一载体同类物质往往能竞争同一载体, 产生相互拮抗作用产生相互拮抗作用 逆浓度梯度逆浓度梯度 一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命 药物跨膜转运及其影响因素药物跨膜转运及其影响因素 药物的跨膜转运方式药物的跨膜转运方式 特殊转运过程特殊转运过程（specialized transport process) P-糖蛋白转运（糖蛋白转运（p-glycoprotein）机制）机制 多肽转运机制多肽转运机制 类肽类肽(oligopeptide)转运载体转运载体 氨基酸转运载体氨基酸转运载

13、体 葡萄糖转运载体葡萄糖转运载体 有机酸转运系统有机酸转运系统 易化扩散易化扩散 （facilitate diffusion） 胞饮胞饮(pinocytosis) 一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命 药物的吸收药物的吸收 吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程 药物在胃肠道中吸收药物在胃肠道中吸收 口服给药是常用的给药方式，也是安全、方便和口服给药是常用的给药方式，也是安全、方便和 经济的方式经济的方式 药物的吸收通常与药物的吸收通常与吸收表面积吸收表面积、血流速率

14、血流速率、药物与吸药物与吸 收表面接触时间长短收表面接触时间长短以及以及药物浓度药物浓度有关有关 一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命 pH值约为值约为0.91.5 药物的吸收药物的吸收 药物在胃肠道中吸收药物在胃肠道中吸收 胃的吸收表面积胃的吸收表面积1 m2， 血流速率只有血流速率只有150 ml/min 胃排空时间为胃排空时间为3-4h，药物停，药物停 留时间短留时间短 胃不是主要吸收部位胃不是主要吸收部位 一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看

15、我们是否不忘初心，牢记使命 长约长约4米，药物滞留时间长米，药物滞留时间长 环形皱褶、绒毛和微绒毛的结构特征环形皱褶、绒毛和微绒毛的结构特征 吸收面积，达吸收面积，达200 m2左右左右 血流速率丰富血流速率丰富(1000 ml/min) pH值为值为28 小肠是主要吸收部位小肠是主要吸收部位 药物的吸收药物的吸收 药物在胃肠道中吸收药物在胃肠道中吸收 小肠小肠 一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命 药物的吸收药物的吸收 药物肠跨膜转运机制药物肠跨膜转运机制 400nm 一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留

16、给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素 1）药物和剂型）药物和剂型 2） 胃肠排空作用胃肠排空作用 3） 首过效应首过效应 4） 肠上皮的外排机制肠上皮的外排机制 5） 疾病疾病 6） 药物相互作用药物相互作用 Rule-of-5 (世界药物索引世界药物索引) 分子量 500 计算油/水分 配系数 5 氢键受体数 10 一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命 研究药物在胃肠道中常用的方法研究药物在胃肠道中常用的方法 1）在体回肠

17、灌流法）在体回肠灌流法 2）肠外翻囊法）肠外翻囊法 3） Caco-2细胞模型细胞模型 一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命 经典的房室模型理论经典的房室模型理论 药物在体内过程药物在体内过程 药物在体内的处药物在体内的处 置过程复杂置过程复杂 影响因素多影响因素多 建立数学模型建立数学模型 血药浓度与血药浓度与 时间的关系时间的关系 体外预测、筛体外预测、筛 选和评价选和评价 一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命 房室模型

18、房室模型(compartment model)及其动力学特征及其动力学特征 房室模型理论从速度论的角度出发，建立一个数学模型房室模型理论从速度论的角度出发，建立一个数学模型 来模拟机体，它将整个机体视为一个系统，并将该系统来模拟机体，它将整个机体视为一个系统，并将该系统 按动力学特性划分为若干个房室（按动力学特性划分为若干个房室（compartment），把），把 机体看成是由若干个房室组成的一个完整的系统，称之机体看成是由若干个房室组成的一个完整的系统，称之 为为房室模型房室模型（compartment model）。）。 房室划分依据房室划分依据： 药物在各组织和器官药物在各组织和器官 中

19、的转运速率中的转运速率 一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命 房室模型房室模型(compartment model)及其动力学特征及其动力学特征 u房室不代表解剖学上的任何房室不代表解剖学上的任何 组织或器官组织或器官 u房室划分具有抽象性和主观房室划分具有抽象性和主观 随意性随意性 u与体内各组织器官的生理解与体内各组织器官的生理解 剖学特性（如血流量、膜通剖学特性（如血流量、膜通 透性等）有一定的联系透性等）有一定的联系 一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要

20、交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命 房室模型房室模型(compartment model)及其动力学特征及其动力学特征 血流比较丰富血流比较丰富 膜通透性较好膜通透性较好 药物易于灌注药物易于灌注 如心、肝、肾、肺等如心、肝、肾、肺等 脂肪、静止状态的肌肉等脂肪、静止状态的肌肉等 一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命 房室模型房室模型(compartment model)及其动力学特征及其动力学特征 静脉给药静脉给药 A：一室模型；：一室模型；B：二室模型：二室模型 房室模型的判别和选择房室模型的判别和选

21、择 一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命 房室模型房室模型(compartment model)及其动力学特征及其动力学特征 房室模型的判别和选择房室模型的判别和选择 常用的判别标准有三个：常用的判别标准有三个： 残差平方和（残差平方和（Re） 拟合度拟合度r2 AIC（Akaikes Information Criterion）值值 AIC=NlnRe+2P 一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命 房室模型房室模型(comp

22、artment model)及其动力学特征及其动力学特征 房室模型的动力学特征房室模型的动力学特征 在应用房室模型研究药物的动力学特征时，最常采用的在应用房室模型研究药物的动力学特征时，最常采用的 方法是把机体表述为由一些房室组成的系统，并假定药方法是把机体表述为由一些房室组成的系统，并假定药 物在各房室间的转运速率以及药物从房室中消除的速度物在各房室间的转运速率以及药物从房室中消除的速度 均符合均符合一级反应动力学一级反应动力学。 dx/dt = kx 因此其动力学过程属于线性动力学，故房室模型又称线因此其动力学过程属于线性动力学，故房室模型又称线 性房室模型，只适合于描述属于线性动力学药物

23、的体内性房室模型，只适合于描述属于线性动力学药物的体内 过程。过程。 一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命 常用的药代动力学参数常用的药代动力学参数 吸收速率常数吸收速率常数ka 达峰时间达峰时间Tmax 达峰浓度达峰浓度Cmax 典型的药代动力学典型的药代动力学时间曲线时间曲线 1. 达峰时间和达峰浓度达峰时间和达峰浓度 一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命 服用不同制剂后的药时曲线服用不同制剂后的药时曲线 一份交给社会，

24、事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命 2. 表观分布容积表观分布容积Vd Vd=X0/C 表观分布容积表观分布容积是指药物在体内达到动态平衡时，体内是指药物在体内达到动态平衡时，体内 药量与血药浓度相互关系的一个比例常数，其本身不药量与血药浓度相互关系的一个比例常数，其本身不 代表真实的容积，因此无直接的生理学意义，主要反代表真实的容积，因此无直接的生理学意义，主要反 映药物在体内分布广窄的程度，其单位为映药物在体内分布广窄的程度，其单位为L L或或L/kgL/kg 一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，

25、觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命 3. 消除速率常数消除速率常数ke和消除半衰期和消除半衰期t1/2 Ke是药物从体内消除的一个速率常数，而是药物从体内消除的一个速率常数，而 消除半衰期消除半衰期是指血药浓度下降一半所需的是指血药浓度下降一半所需的 时间，两者都是反映药物从体内消除速度时间，两者都是反映药物从体内消除速度 的常数，的常数， t1/2=0.693/ke 一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命 是评价药物吸收程度的一个重要指标，常被用于评是评价药物吸收程度的一个重要

26、指标，常被用于评 价药物的吸收程度价药物的吸收程度 4. 血药浓度血药浓度-时间曲线下面时间曲线下面AUC 梯形法计算梯形法计算 一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命 是指在单位时间内，从体内消除的药物的表观分是指在单位时间内，从体内消除的药物的表观分 布容积数，其单位为布容积数，其单位为L/hL/h或或L/h/kg.L/h/kg. 5. 清除率清除率CL CL=keV V=X0/C CL=keX0/C CL=keV 一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命 生物利用度生物利用度是指药物经血管外给药后，药