血脂异常2013

1、血脂异常 Dyslipidemia 刘颜 临床药学教研室 重庆医科大学药学院 概述 n心脑血管疾病-我国各种疾病首位死亡原因。 n心血管疾病发病率的井喷-高血压、高胆固 醇血症、糖尿病、肥胖、吸烟、压力、压抑和 生活规律改变等心血管危险因素的持续存在。 n预计目前至年的年内，将分别发 生万例心血管事件和万例心血 管疾病相关死亡！ 概述 n2004年中国居民营养与健康现状报导我国 成人血脂异常患病率为18.6%,估计患病人数 1.6亿我国12个大城市、25家三甲医院对2136 例高胆固醇血症患者的调查显示，血脂控制达 标率仅为26.5%，其中冠心病患者达标率只有 16.6% n1984-1999

2、年15年间北京居民冠心病死亡增加 154%,15年间北京居民死亡增加77%归因于人群 胆固醇水平增高 概述 n2010年美国心脏协会（AHA）提出“理想健 康要素”：包括不吸烟或戒烟年以上、坚 持有氧运动、坚持健康饮食、血压120 80mmHg、血糖6.1mmol/l、血胆固醇45岁岁,女性女性55岁岁 高密度脂蛋白血症高密度脂蛋白血症:保护性因素保护性因素 血脂异常的检出与危险评估 /calculator.asp 心血管事件风险评估 代谢综合征：具备以下的三项或更多即可作出诊断 n腹部肥胖:男性腰围90cm，女性85cm n血甘油三酯：1

3、.7mmol/L（150mg/dL） n血HDLC：1.04mmol/L（40mg/dL） n血压：130/ 85mmHg n空腹血糖100mg/dL或餐后2小时血糖140mg/dL；糖 尿病 血脂异常的检出与危险评估 血脂异常的防治 n血脂异常治疗最主要目的是为了防治冠心病。 n血脂异常与饮食和生活方式有密切关系，所以 饮食治疗和改善生活方式是血脂异常治疗的基 础措施。 n在进行调脂治疗时，应将降低LDL-C作为首要 目标 治疗原则治疗原则 心血管危险因素心血管危险因素 血脂水平血脂水平 危险评估危险评估决定决定治疗治疗 确定目标值确定目标值 达标达标 血脂异常的防治 血脂异常患者开始治疗标

4、准值及治疗目标值mg/dl(mmol/L) LDL-C 80(2.07)LDL-C 80(2.07)LDL-C 80(2.07) TC 120(3.1)TC 160(4.14)TC 160(4.14) 极高危：急性冠脉综合极高危：急性冠脉综合 征，或缺血性心血管病征，或缺血性心血管病 合并糖尿病合并糖尿病 LDL-C 100(2.6)LDL-C 100(2.6)LDL-C 100(2.6) TC 160(4.14)TC 160(4.14)TC 160(4.14) 高危：高危：CHD或或CHD等等 危症，或危症，或10年危险性年危险性 1015 LDL-C 130(3.41) LDL-C 160

5、(4.14) LDL-C 130(3.41) TC 200(5.2)TC 240（6.21）TC 200(5.2) 中危中危：(10年危险性年危险性 5%-10%) LDL-C 160(4.14)LDL-C 190(4.92) LDL-C 160(4.14) TC240(6.21)TC270(6.99)TC240(6.21) 低危：低危：(10年危险性年危险性 5%) 治疗目标值治疗目标值药物治疗开始药物治疗开始TLC开始开始危险等级危险等级 血脂异常的防治 Therapeutic Life Style Changes NutrientRecommended intake Total fat2

6、5-35% of total calories Saturated fate 7% of total calories Polyunsaturated fatUp to 10% of total calories Monounsaturated fatUp to 20% of total calories Carbohydrates50-60% of total calories Fiber20-30 g/day（10-25 中国标准） Cholesterol 200 mg/day Protein15% of total calories 胆固醇的来源胆固醇的来源 1. 来源于食物中的胆固醇来

7、源于食物中的胆固醇 食物中的胆固醇主要来源于动物性食物，脑、脊髓、卵黄、 肝脏胆固醇含量较高，肥肉比瘦肉的含量高。 一个蛋黄 胆固醇约270mg 2.5两猪脑 胆固醇约2530mg 2.5两牛肝 胆固醇约440mg 2.5两牛腰 胆固醇约387mg 2. 体内合成胆固醇体内合成胆固醇 几乎全身各组织均能合成胆固醇，肝脏是合成胆固醇能力 最强的器官，占合成总量的3/4。 合理膳食 油脂类50克 奶类及奶制品100克 豆类及豆制品50克 畜禽肉类50-100克 鱼虾类50克 蛋类25-50克 蔬菜类400-500克 水果类100-200克 谷类300-500克 选择食用油选择食用油 种类种类 不饱

8、和脂肪酸比例不饱和脂肪酸比例 饱和脂肪酸比例饱和脂肪酸比例 红花种子油 74 9 向日葵油 64 10 玉米油 58 13 大豆+棉籽油 40 13 花生油 30 19 菜油 20 32 猪油 12 40 牛油 2 61 椰子油 2 86 血脂异常饮食控制方案血脂异常饮食控制方案 （节选） 食物类别 限制量（克）/日 肉类 75 蛋类 3-4个/周 奶类 250克 食用油 20克（2平勺） 糕点、甜食 最好不吃 糖类 10克（1平勺） 新鲜蔬菜 400-500克 新鲜水果 50克 限酒：每日红葡萄酒100200ml，白酒1两 血脂异常的防治 nTherapeutic Life Style Ch

9、anges： nWhen restricting saturated fat by 90-95 生物利用度生物利用度%20520301260 消除半衰期消除半衰期hr32 1-3 1 14 2-3 蛋白结合率蛋白结合率%95 95 50 98 98 99 代谢酶代谢酶 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP2C9 CYP3A4 CYP3A4 CYP2C8 部分他汀类的药物动力学 血脂异常的防治 他汀类药物常用剂量和最大剂量他汀类药物常用剂量和最大剂量 常用剂量常用剂量 （mg/日）日） 最大剂量最大剂量* （mg/日）日） 阿托伐他汀阿托伐他汀 辛伐他汀辛伐他汀 洛伐他汀洛伐他汀 普

10、伐他汀普伐他汀 氟伐他汀氟伐他汀 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 10 20 20 10-20 40 5-10 80 80 80 40 80 20 国产血脂康：国产血脂康：1.2g/日（含洛伐他汀日（含洛伐他汀10mg) *根据我国根据我国SFDA批准的各产品说明书批准的各产品说明书 血脂异常的防治 他汀类药物对脂质和脂蛋白影响的比较 -2535%48-55%-42%80 -2030%48-48%-37%8040 -1525%48-41%-32%804020 -1020%48-34%-27%8040402010 -101548-27-2240202010 TG HDL- C LDL- C TC氟伐他汀氟

11、伐他汀 普伐他普伐他 汀汀 洛伐他洛伐他 汀汀 辛伐他辛伐他 汀汀 阿托伐他阿托伐他 汀汀 脂质和脂蛋白的改变水平脂质和脂蛋白的改变水平他汀类药物他汀类药物(mg) 血脂异常的防治 现有他汀降低 LDL-C 水平 30%- 40% 所需剂量(标准剂量)* 药物药物剂量（剂量（mg/dmg/d）LDL-CLDL-C降低（降低（% %） 阿托伐他汀阿托伐他汀10103939 洛伐他汀洛伐他汀40403131 普伐他汀普伐他汀40403434 辛伐他汀辛伐他汀20-4020-4035-4135-41 氟伐他汀氟伐他汀40-8040-8025-3525-35 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀5-105-1039-

12、4539-45 血脂异常的防治 他汀对肝脏的影响 n起始剂量和中等剂量他汀治疗，肝酶（起始剂量和中等剂量他汀治疗，肝酶（ALTALT或或ASTAST）升高）升高 3 3ULNULN比率比率1%1%，但使用高剂量（，但使用高剂量（80mg/d80mg/d）则达）则达2%-3%2%-3%。 nALT/ASTALT/AST升高常呈一过性升高常呈一过性, ,多发生于用药初期，继续用药多发生于用药初期，继续用药 70%70%患者肝酶将自然恢复患者肝酶将自然恢复 n同时伴有肝肿大、黄疸、直接胆红素升高、凝血酶原时间同时伴有肝肿大、黄疸、直接胆红素升高、凝血酶原时间 延长，提示示肝脏毒性发生延长，提示示肝脏

13、毒性发生 迄今为止，他汀引起肝功能衰竭非常罕见.约1例/ 百万人年 血脂异常的防治 n非酒精性脂肪肝（非酒精性脂肪肝（NAFLDNAFLD）和非酒精性脂肪性）和非酒精性脂肪性 肝炎（肝炎（NASHNASH）患者往往伴有高脂血症）患者往往伴有高脂血症, ,也常为也常为 心血管危险人群心血管危险人群 n他汀治疗不会增加肝损害他汀治疗不会增加肝损害 n小规模研究显示小规模研究显示: :他汀能改善非酒精性脂肪性他汀能改善非酒精性脂肪性 肝炎患者的肝脏组织学变化肝炎患者的肝脏组织学变化 血脂异常的防治 关于肝脏功能与他汀安全性的推荐 n需监测肝炎的临床症状：黄疸、不适、疲乏、无力等需监测肝炎的临床症状：

14、黄疸、不适、疲乏、无力等 n如发现明显肝脏损伤的客观证据（伴有肝肿大、黄疸、如发现明显肝脏损伤的客观证据（伴有肝肿大、黄疸、 直接胆红素升高、凝血酶原时间延长），立即停用他汀直接胆红素升高、凝血酶原时间延长），立即停用他汀 n如果治疗期间如果治疗期间发现单纯性、无症状转氨酶升高发现单纯性、无症状转氨酶升高1-3倍倍 ULN之间，不必停用他汀之间，不必停用他汀 n如果治疗期间如果治疗期间发现单纯性、无症状转氨酶升高发现单纯性、无症状转氨酶升高超过超过3 倍倍 ULN (120U/L)，随访病人并进，随访病人并进行复查行复查，如仍持续高于，如仍持续高于 此值且无其他原因可供解释此值且无其他原因可供

15、解释,需停用他汀需停用他汀 血脂异常的防治 他汀对肌肉的影响他汀对肌肉的影响 n临床试验中他汀治疗患者肌肉症状发生率1.5%-3%， 临床实践中报道比例为0.3%-33% n21个临床试验结果显示，肌病比率5/100,000人年， 横纹肌溶解1.6/100,000人年 n他汀类药物致死性横纹肌溶解症的发生率为1/100万 处方 血脂异常的防治 关于肌肉系统与他汀安全性的推荐关于肌肉系统与他汀安全性的推荐 n注意肌肉症状(疼痛/疲乏/无力等) n伴肌肉症状患者测定CK，并测定甲状腺功能以鉴别是否存 在甲状腺机能低下 n无加重因素情况下，若患者肌肉症状不可耐受，不管CK水 平如何，应停用他汀，直到

16、症状消失后再重新启用 n若症状可以耐受，CK正常或轻度升高（10ULN），可继 续他汀治疗（维持原剂量或减量）。 n如CK中度或明显升高，则停用他汀。 血脂异常的防治 当前我国他汀应用的问题当前我国他汀应用的问题: 不足不足-应用面不够广应用面不够广 积极积极 不规范不规范-安全掌握不够安全掌握不够 谨慎谨慎 指南要求严格注意事项治疗指南要求严格注意事项治疗: -根据不同对象进行危险估计根据不同对象进行危险估计,设定起治要求、治疗目设定起治要求、治疗目 标值标值 -按降脂强度和安全性合理选用药物按降脂强度和安全性合理选用药物 -达标或降低达标或降低30-40%LDL-C值值 -选择他汀单药或与

17、其他药物合并应用选择他汀单药或与其他药物合并应用 -起用前后检查肌酶和肝酶起用前后检查肌酶和肝酶,严密观察肌肉症状严密观察肌肉症状 -合理安排剂量合理安排剂量,不宜追求高效而盲目加大剂量不宜追求高效而盲目加大剂量 血脂异常的防治 他汀以外的调脂药物他汀以外的调脂药物 贝特类贝特类-非诺贝特非诺贝特,苯扎贝特苯扎贝特,吉非贝齐吉非贝齐 烟酸类烟酸类烟酸缓释制剂烟酸缓释制剂 胆酸螯合剂胆酸螯合剂(调脂树脂类调脂树脂类)-考来烯胺考来烯胺,考来替泊考来替泊 胆固醇吸收抑制剂胆固醇吸收抑制剂依折麦布依折麦布 其他其他 -3脂肪酸脂肪酸 普罗布考普罗布考 血脂异常的防治 贝特类（纤维酸衍生物）贝特类（纤

18、维酸衍生物）Fibrates n药物、剂量：吉非贝齐每日0.91.2g, 分23次服用； 非诺贝特一般0.1g/次, 3/d, 有效后0.1g/次, 2次/d 微粒化非诺贝特0.2/次, 1次/d；苯扎贝特0.2g/次，2-3次/d n目标： LDL-C 520，HDL-C1020, TG2050 n适应症：高甘油三酯血症或以高甘油三酯血症或以TGTG升高为主的混合型高脂血症和低高密度升高为主的混合型高脂血症和低高密度 脂蛋白血症脂蛋白血症 n禁忌证：严重肾病或肝病 n副反应：胃肠道不适，肌痛，胆石，CK升高，转氨酶升高 n作用：激活过氧化物酶增生体活化受体(PPAR)，刺激脂蛋白脂酶 (LP

19、L)、apoA I和apo A基因的表达，以及抑制apo C基因的表达， 增强LPL的脂解活性，有利于去除血液循环中富含TG的脂蛋白，降低血 浆TG和提高HDL-C水平，促进胆固醇的逆向转运，并使LDL亚型由小而密 颗粒向大而疏松颗粒转变。 n药物相互作用：华法令，口服避孕药，他汀类 n联合用药： 树脂，烟酸, 他汀类 血脂异常的防治 贝特类的作用机制 PPARPPAR：Peroxisome Proliferator Activated ReceptorPeroxisome Proliferator Activated Receptor过氧化物酶体增殖物激活受体过氧化物酶体增殖物激活受体 SR

20、-B1:BSR-B1:B族族1 1型清道夫受体型清道夫受体 肝肝PPAR 非诺贝特非诺贝特 脂肪细胞脂溶脂肪细胞脂溶 肝细胞游离脂酸摄取肝细胞游离脂酸摄取 Apo CIII Apo CII Apo AI 血浆脂蛋白脂酶血浆脂蛋白脂酶游离脂肪酸流游离脂肪酸流 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 血管细胞因子生成血管细胞因子生成 肌肉游离脂肪酸摄取肌肉游离脂肪酸摄取 肌肉葡萄糖摄取肌肉葡萄糖摄取 脂肪酸运输分子脂肪酸运输分子 SR-B1逆向运输蛋白逆向运输蛋白 Fruchart. Clinician 2000;18;19 血脂异常的防治 烟酸：烟酸： 剂量及用法剂量及用法 - 缓释烟酸开始缓释烟酸开始0.5g/

21、晚，晚，5-8周增至周增至1.0g/晚，晚， 以后根据反应调整剂量至以后根据反应调整剂量至1.52.0g/晚。晚。 - 阿西莫司阿西莫司0.25g/次，次，23次次/d，饭后服用，饭后服用 血脂异常的防治 n 副反应副反应 n常见副反应：常见副反应： n面部潮红、皮肤血管扩张面部潮红、皮肤血管扩张 n消化不良、胃肠胀气、腹痛和腹泻等消化不良、胃肠胀气、腹痛和腹泻等 n严重的副反应：严重的副反应： n消化性溃疡消化性溃疡 n糖耐量降低糖耐量降低 n糖尿病恶化糖尿病恶化 n增高血尿酸，甚至引起痛风增高血尿酸，甚至引起痛风 n 阿西莫司无初效反应，可改善葡萄糖耐受性，不引阿西莫司无初效反应，可改善葡

22、萄糖耐受性，不引 起尿酸代谢变化起尿酸代谢变化 血脂异常的防治 胆酸螯合剂胆酸螯合剂 剂量及用法：剂量及用法： 考来烯胺考来烯胺 (4g ), (4g ), 剂量：剂量：16-24 g/16-24 g/日日, , 分分 46次次服用服用 考来替泊考来替泊 ( 5g ), ( 5g ), 剂量：剂量：20-30 g/20-30 g/日日, , 分分 2 2剂服用剂服用 主要不良反应主要不良反应: : 腹胀、消化不良、便秘、胃部不适腹胀、消化不良、便秘、胃部不适 干扰华法林、叶酸、他汀类、贝特类和脂干扰华法林、叶酸、他汀类、贝特类和脂 溶性维生素等的吸收溶性维生素等的吸收 常用调脂药常用调脂药胆酸

23、螯合剂胆酸螯合剂 血脂异常的防治 药物联合调脂治疗药物联合调脂治疗 他汀与依折麦布他汀与依折麦布 他汀与贝特他汀与贝特 他汀与烟酸他汀与烟酸 他汀与胆酸螯合剂他汀与胆酸螯合剂 他汀与他汀与 -3脂肪酸脂肪酸 血脂异常的防治 调脂药的选择 LDL-c 升高升高: n药物选择: 他汀类 n其他治疗：烟酸，树脂或依折麦布 n联用药物：他汀+烟酸；他汀+树脂；他汀+依折麦布 根据临床试验和治疗指南：他 汀类是治疗高LDL最有效药物。 如果患者不能耐受他汀，或 使用他汀无效（罕见） 患者使用最大剂量的他汀时， 仍不能达到LDL控制目标， 则可联合用药。 调脂药的选择 LDL-c 和和 TG升高升高: n

24、药物选择: 他汀类 n联用药物：他汀+烟酸；他汀+树脂；他汀+依折麦布 降低LDL 和 TG，但降 低 TG需增大剂量 对于大多数混合型高脂血症患者可应 用中等剂量他汀（避免副作用），同 时联用烟酸、树脂、依折麦布或贝特。 调脂药的选择 低低 HDL 伴正常伴正常 LDL : n药物选择: 烟酸或贝特 当患者LDL正常或正使用他汀治疗并 将在 LDL 控制在治疗目标内，但是 HDL依然高时，可使用烟酸或贝特。 调脂药的选择 TG升高：升高： n药物选择:贝特或烟酸 n可加鱼油 仅只有仅只有TG增高时增高时 1.开始药物治疗时开始药物治疗时 血脂、安全性检查血脂、安全性检查(肌酶、肝酶等肌酶、肝

25、酶等) 达标、安全达标、安全 未达标未达标 6-12月复查月复查调整剂量调整剂量 达标、安全达标、安全 2. 48周复查周复查 6-12月复查月复查 降脂治疗过程中的安全性监测 血脂异常的防治 血脂异常治疗的其他措施 n外科手术治疗包括部分小肠切除和肝脏移 植等，现已基本不用。 n基因治疗技术尚不成熟。 n透析疗法(“洗血”）仅用于极个别的对他 汀类药物过敏或不能耐受者或罕见的纯合 子家族性高胆固醇血症患者。 血脂异常的防治 n住院后立即或小时内进行血脂测定， 并以此作为治疗的参考值。 n无论患者的基线TC和LDL-C值是多少，都 应尽早给予他汀类治疗。除非出现禁忌证。 n使LDL-C降至1.8mmol/L(70mgdL),或在 原有基线上降低40%。 急性冠脉综合征时的降脂治疗 血脂异常的防治特殊人群 糖尿病糖尿病 LDL-C 作为首要治疗目标： 治疗目标为 LDL-C5.65mmol/L (500/dl)，可小心加用另一种烟酸或贝特以尽快降低 TG。 在有动脉粥样硬