侵袭性真菌病

1、 侵袭性真菌感染（侵袭性真菌感染（ifi） invasive fungal infection 侵袭性真菌病（侵袭性真菌病（ifd） invasive fungal diseases 侵袭性：侵袭性：指真菌直接侵犯（非寄生、过敏和指真菌直接侵犯（非寄生、过敏和 毒素中毒）深部组织致组织病理损害毒素中毒）深部组织致组织病理损害病：病：临床疾病临床疾病临床特征（临床表现）临床特征（临床表现）20022007 一、侵袭性真菌病定义的要点一、侵袭性真菌病定义的要点肺真菌病（肺真菌病（pulmonary mycosis）真菌引起的真菌引起的肺部疾病肺部疾病肺肺和和支支气管真气管真菌性菌性炎症炎症肺肺和和

2、支气管支气管真菌引起真菌引起相关病变相关病变比肺真菌感染定义更严格比肺真菌感染定义更严格真菌性真菌性肺炎肺炎或或支气管炎支气管炎以炎症为以炎症为主主侵袭性肺真菌病侵袭性肺真菌病（invasive pulmonary mycosis, ipm）：指真菌直接侵：指真菌直接侵犯肺或支气管引犯肺或支气管引起的急、慢性感起的急、慢性感染性病理损害的染性病理损害的临床疾病临床疾病。非寄非寄生、过敏和毒性生、过敏和毒性反应反应abpa肉芽肿等肉芽肿等 侵袭性肺真菌病的定义侵袭性肺真菌病的定义 中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志 20072007年年11 11月月侵袭性真菌病临床病原真菌侵袭性真菌病临床病原

3、真菌 条件致病菌条件致病菌 致病性双相真菌致病性双相真菌 念珠菌念珠菌 类酵母样菌类酵母样菌 组织胞浆菌组织胞浆菌 双相样菌双相样菌 曲霉菌曲霉菌 霉菌组霉菌组 球孢子菌球孢子菌 毛霉菌毛霉菌 接合菌接合菌 芽生菌芽生菌 隐球菌隐球菌 酵母菌酵母菌 马尼菲青霉马尼菲青霉 肺孢子菌肺孢子菌 卡氏肺孢子虫卡氏肺孢子虫 孢子丝菌孢子丝菌 镰刀菌镰刀菌 暗色真菌暗色真菌 毛孢子菌毛孢子菌 枝顶孢霉枝顶孢霉念珠菌侵入途径和感染部位念珠菌侵入途径和感染部位真菌侵入途径真菌侵入途径 外伤、烧伤外伤、烧伤 接触、吸入接触、吸入 常驻真菌条件致病常驻真菌条件致病 医源性侵入医源性侵入 三、三、ifd 诊断诊断要

4、点要点ifd 诊断模式诊断模式三种核心因素三种核心因素宿主危险因素宿主危险因素临床特征临床特征微生物学及病理组织学检查结果微生物学及病理组织学检查结果分级诊断分级诊断proven -确诊确诊probable-临床诊断临床诊断possible-拟诊拟诊 诊断的核心因素之一：诊断的核心因素之一： 发病发病 ( (宿主）危险因素宿主）危险因素发病危险因素发病危险因素 外周血白细胞10d。 体温38或96h，经积极的抗生素治疗无效，经积极的抗生素治疗无效咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困难等胸部症状，以及肺部咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困难等胸部症状，以及肺部罗音或胸膜摩擦音等体征罗音或胸膜摩擦音等体征不

5、符合主要临床表现的新出现的肺部浸润影不符合主要临床表现的新出现的肺部浸润影主要临床表现仅适用于特定真菌感染主要临床表现仅适用于特定真菌感染ipa：halo sign、air-crescent、cavity肺孢子菌：弥漫性肺间质浸润肺孢子菌：弥漫性肺间质浸润+低氧血症低氧血症念珠菌、隐球菌、毛霉菌感染有何特征，没有描述念珠菌、隐球菌、毛霉菌感染有何特征，没有描述次要临床表现缺乏特征性次要临床表现缺乏特征性真菌感染之外也可出现真菌感染之外也可出现存在的问题存在的问题诊断的核心因素之三：诊断的核心因素之三： 微生物学检查及组织病理学检查微生物学检查及组织病理学检查有意义的微生物学检查结果有意义的微生

6、物学检查结果 气管内吸引物或合格痰标本直接镜检发现菌丝，且培养连续气管内吸引物或合格痰标本直接镜检发现菌丝，且培养连续2次次分离到同种真菌；分离到同种真菌； 支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性; 合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养发现合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养发现新生隐球菌新生隐球菌; 乳胶凝集法检测乳胶凝集法检测隐球菌荚膜多糖抗原隐球菌荚膜多糖抗原呈阳性结果；呈阳性结果； 血清血清1，3-d-葡聚糖抗原检测（葡聚糖抗原检测（g试验）连续试验）连续2次阳性；次阳性； 血清半乳甘露聚糖抗原检测（血清半乳甘露聚糖抗原

7、检测（gm试验）连续试验）连续2次阳性。次阳性。侵袭性肺真菌病的分级诊断标准侵袭性肺真菌病的分级诊断标准mycologyclinical featureshost factors+=mycologyclinical featureshost factors+=tissueclinical features+=host factorsnegativeornot done=host factorsnegativeornot doneclinical features+=host factorsnegativeornot done+=host factorsmycologynonenone+中华医学

8、会呼吸病分会中华医学会呼吸病分会“肺真菌病诊断和治疗专家共识肺真菌病诊断和治疗专家共识” （2007年）年） 四四、 临床临床 ifd 防治要点防治要点1. 抗真菌药选药要点抗真菌药选药要点抗真菌药物的分类抗真菌药物的分类分类分类代表药物代表药物多烯类多烯类两性霉素两性霉素b、制霉菌素、制霉菌素唑类唑类氟康唑、伏立康唑氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑伊曲康唑、克霉唑、克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑咪康唑、益康唑、酮康唑丙烯胺类丙烯胺类特比萘芬特比萘芬棘白菌素类棘白菌素类卡泊芬净卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净、米卡芬净、阿尼芬净其他其他灰黄霉素、灰黄霉素、5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶 常用抗真菌药物第常用抗真菌

9、药物第1代三唑类代三唑类安全性好，对大多数念珠菌有效，特别是白念最好安全性好，对大多数念珠菌有效，特别是白念最好对隐球菌很好对隐球菌很好克柔念珠菌和都柏林念珠菌对氟康唑天然耐药克柔念珠菌和都柏林念珠菌对氟康唑天然耐药光滑念珠菌对氟康唑的敏感性呈剂量依赖性光滑念珠菌对氟康唑的敏感性呈剂量依赖性对曲霉菌无效对曲霉菌无效对未采用唑类药物预防、无曲菌病的症状和体征且属发生对未采用唑类药物预防、无曲菌病的症状和体征且属发生曲菌病的低危患者，氟康唑是一个理想的选择曲菌病的低危患者，氟康唑是一个理想的选择氟氟 康康 唑唑 常用抗真菌药物第常用抗真菌药物第1 1代三唑类代三唑类抗菌谱广，对念珠菌、隐球菌、组织

10、胞浆菌、牙生菌和曲抗菌谱广，对念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、牙生菌和曲霉等均有效霉等均有效有胶囊、口服液和注射液等三种剂型，可序贯治疗，胶囊有胶囊、口服液和注射液等三种剂型，可序贯治疗，胶囊吸收差，口服液以羟丙基环糊精为助溶剂，生物利用度吸收差，口服液以羟丙基环糊精为助溶剂，生物利用度55%，空腹吸收快，有负性肌力作用，空腹吸收快，有负性肌力作用口服液和注射液的适应症口服液和注射液的适应症口咽部及食道念珠菌病口咽部及食道念珠菌病粒细胞减少发热患者的经验治疗粒细胞减少发热患者的经验治疗ifd的预防性治疗。的预防性治疗。伊曲康唑伊曲康唑 伏伏立康唑（立康唑（voriconazole） 具广谱抗真菌作

11、用，包括所有念珠菌属及曲霉菌、新型隐具广谱抗真菌作用，包括所有念珠菌属及曲霉菌、新型隐球菌、组织胞浆菌、球囊酵母菌等球菌、组织胞浆菌、球囊酵母菌等 适用于适用于 侵袭性曲霉病侵袭性曲霉病 氟康唑耐药的严重的侵袭性念珠菌感染氟康唑耐药的严重的侵袭性念珠菌感染（包括克柔念（包括克柔念 珠菌和光滑念珠菌）珠菌和光滑念珠菌） 新型隐球菌病新型隐球菌病 由足放线菌属种和镰刀菌属种引起的严重真菌感染由足放线菌属种和镰刀菌属种引起的严重真菌感染 免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的真菌感染免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的真菌感染 常用抗真菌药物第常用抗真菌药物第2代三唑类代三唑类2. ifd 临床用

12、药时机要点临床用药时机要点预防预防拟诊拟诊临床诊断临床诊断确诊确诊肺真菌病的分级治疗原则肺真菌病的分级治疗原则 确诊（确诊（proven） 治疗应参照指南并根据临床病情轻重、相关器官功能对药物的耐受程度等综治疗应参照指南并根据临床病情轻重、相关器官功能对药物的耐受程度等综合衡量后选择药物，不同真菌感染可选药物与疗程不同，合衡量后选择药物，不同真菌感染可选药物与疗程不同，治疗应至少持续达治疗应至少持续达到肺部病灶大部分吸收、空洞闭合到肺部病灶大部分吸收、空洞闭合 临床诊断（临床诊断（probable） 治疗药物的选择和疗程与确诊病例基本相同治疗药物的选择和疗程与确诊病例基本相同 拟诊（拟诊（po

13、ssible） 治疗属试验性的，理论上应治疗属试验性的，理论上应选择强效、广谱而不良反应少的药物选择强效、广谱而不良反应少的药物，以便尽快，以便尽快观察治疗反应和避免不良反应造成的伤害，但还应结合其他因素综合考虑。观察治疗反应和避免不良反应造成的伤害，但还应结合其他因素综合考虑。倘若倘若试验性治疗试验性治疗57d或必要时延长至或必要时延长至10d仍不见效，应停止仍不见效，应停止2007年年“肺真菌病诊断和治疗专家共识肺真菌病诊断和治疗专家共识”： 高危患者高危患者 ipm 临床预防要点临床预防要点一般预防一般预防 入住层流室 高保护性口罩 消毒污染物 药物靶向预防药物靶向预防smz-tmp:

14、预防肺孢子菌肺炎预防肺孢子菌肺炎氟康唑：预防白念等敏感念珠菌氟康唑：预防白念等敏感念珠菌伊曲康唑、伏立康唑：伊曲康唑、伏立康唑： 预防非白念和曲霉菌预防非白念和曲霉菌两性霉素两性霉素b：真菌广谱预防：真菌广谱预防宿主因素宿主因素 imp 的经验性治疗要点的经验性治疗要点（拟诊治疗（拟诊治疗）时机时机 达到拟诊标准即开始抗真菌治疗达到拟诊标准即开始抗真菌治疗目的目的 避免延误治疗导致病死率增加避免延误治疗导致病死率增加 仍起部分预防作用仍起部分预防作用更适用于以下人群更适用于以下人群（同时满足以下条件）（同时满足以下条件） 免疫损害免疫损害 不明原因发热不明原因发热 适当的广谱抗生素治疗无效适当

15、的广谱抗生素治疗无效抗真菌药物的选择抗真菌药物的选择 对白念强、安全和效价比等因素对白念强、安全和效价比等因素宿主因素宿主因素临床特征临床特征经验性治疗经验性治疗新观念新观念 经验治疗针对针对临床拟诊，是临床医生较可把握的经验治疗针对针对临床拟诊，是临床医生较可把握的 治疗切入点；治疗切入点； 经验性治疗经验性治疗对疾病本身是重要的，对预防也是重要的；对疾病本身是重要的，对预防也是重要的； 该切入点是该切入点是 ifd 治疗和预防的较好统一治疗和预防的较好统一； 因为是经验治疗，所以要求广覆盖（包括白念、非白因为是经验治疗，所以要求广覆盖（包括白念、非白 念和曲菌）。念和曲菌）。系统性连续监测

16、：系统性连续监测：每周每周2次真菌培养，或真菌抗原检测，次真菌培养，或真菌抗原检测，如果如果发现阳性结果，立即开始抗真菌治疗。发现阳性结果，立即开始抗真菌治疗。 积极早期治疗要点积极早期治疗要点 （先发治疗）（先发治疗） （针对临床诊断的治疗（针对临床诊断的治疗 ）宿主因素宿主因素临床特征临床特征病原依据病原依据 时机：符合临床诊断标准后时机：符合临床诊断标准后刻不容缓刻不容缓的抗真菌治疗的抗真菌治疗 选择药物：针对病原学检查结果选择药物：针对病原学检查结果 痰培养霉菌阳性痰培养霉菌阳性 复查痰培养阴性复查痰培养阴性 复查痰培养阳性复查痰培养阳性 定殖（定殖（colonization） 过路菌

17、过路菌, 不必治疗不必治疗 痰找霉菌孢子痰找霉菌孢子 痰找霉菌孢子痰找霉菌孢子 或菌丝阴性或菌丝阴性 或菌丝阳性或菌丝阳性 定期复查定期复查 侵袭性感染侵袭性感染 严密观察严密观察 （invasive infection） 易感因素易感因素 持续存在持续存在 正在祛除正在祛除 抗真菌治疗抗真菌治疗 抗真菌治疗抗真菌治疗 严密观察、不必治疗严密观察、不必治疗静息状态静息状态带菌者带菌者 按确诊治疗（针对性、目标性治疗）要点按确诊治疗（针对性、目标性治疗）要点 （针对确诊）（针对确诊） 即靶向治疗。针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。即靶向治疗。针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。药物选择参考药物抗菌

18、谱和有关药理学特点、真菌种类、药物选择参考药物抗菌谱和有关药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等综合权衡后选定。临床病情和患者耐受性等综合权衡后选定。宿主因素宿主因素临床特征临床特征病原依据病原依据组织病理组织病理早期积极治疗早期积极治疗经验治疗经验治疗靶向预防靶向预防一般预防一般预防确诊治疗确诊治疗多种措施多种措施高危因素特定药物高危因素特定药物预防与治疗的统一预防与治疗的统一严密监视、把握时机严密监视、把握时机原发或轻症继发原发或轻症继发ifd 用药策略要点小结用药策略要点小结抗真菌治疗失败的临床因素抗真菌治疗失败的临床因素给药剂量不足给药剂量不足药物吸收障碍药物吸收障碍药物间相互作用药物间相互作用患者不遵守治疗方案患者不遵守治疗方案局部感染部位处