Ⅲ类抗心律失常药物的评价和选用

1、DOC格式论文，方便您的复制修改删减川类抗心律失常药物的评价和选用（作者：单位：邮编：）【关键词】，心律失常；抗心律失常药；溴苄胺；胺碘酮【关键词】心律失常；抗心律失常药；溴苄胺；胺碘酮皿类抗心律失常药物是抗心律失常药物家族中新兴的成 员，自20世纪8090年代开始逐渐应用于临床。这主要是由于CAST 等一系列临床试验显示了I类药物的弊端，1类药物虽能抑制器质性心 脏病患者的心律失常，但增高了死亡率；而皿类药物以胺碘酮为代表， 对心功能无抑制作用，器质性心脏病、心力衰竭患者服用胺碘酮，在 抑制心律失常的同时不增高死亡率。因此皿类药物取代了I类药物的地 位，成为抗心律失常的药物的中流砥柱。近年来

2、一些新型皿类药物被开发和应用，其中伊布利特（Ibutilide）和多非利特（Dofetilide ）已被ACC/AHA 治疗指南批准 为治疗持续性房颤的一线药物，Azimilide、Dronedarone等尚处于临 床试验阶断。皿类药物包括传统的和新型的药物，其共同的药理作用 为阻滞K+通道，延长心脏所有组织的动作电位时程（APD）和有效 不应期（ERP ）。除索他洛尔外，多数的皿类药物对心功能无抑制作用，故可用于器质性心脏病、心力衰竭患者合并的心律失常。皿类药 物除溴苄胺、胺碘酮外，共同的不良反应为促心律失常作用发生率较 高，尖端扭转型室速（TdP）的发生率3% : 1。1传统的皿药物1.1

3、溴苄胺溴苄胺是最早用于临床的皿类药物，近年来临床 很少应用。本品主要作用于浦肯野纤维和心室肌， 延长其动作电位时 程和有效不应期，故仅对室性心律失常有效2。1.1.1适应证：待续性室速：20世纪80年代Castle报道，对利多卡因、普鲁卡因酰胺无效的顽固性持续性室速，溴苄胺的 有效率为73% :急性心梗患者应用溴苄胺预防室颤的发生，有效 率达99%。另外，对电除颤后反复发作室颤者，溴苄胺可作为辅助 治疗措施。1.1.2剂量及用法：心室颤动：可用5mg/kg （不加稀释） 直接静脉推注，注射前后进行心肺复苏；如室颤持续存在，每 15min 可静注510mg/kg，直至总量达 30mg/kg :室

4、速：510mg/kg溶 于10%葡萄液50ml中静滴1030min，维持量为13mg/min静滴或 用5mg/kg静注，每6h1次。1.1.3不良反应及禁忌证：主要不良反应为低血压，有时可 引起恶心、呕吐，偶可引起心动过缓、心脏停搏。无特殊禁忌证，洋 地黄中毒引起的室速应避免使用。1.2胺碘酮（可达龙，Amiodarone，Cordarone ）胺碘酮是当前临床应用最广的抗心律失常药物，是抗心律失常药物中疗效最高的，也是产生不良反应最多的药物。故美国著名心脏病学家Prytowsky 称它为 Thebestoftimesandtheworstoftioes ”时代最好的 和时代最坏的）胺碘酮除抑

5、制了 3相K+外流外，还兼有I、H、W类 药物的作用如阻滞Na+通道、Ca2+通道和非竞争性阻滞B受体作用。1.2.1适应证121.1心房颤动：对左室功能不全者合并的房颤，不论时间长短，胺碘酮为首选的复律药物。对持续时间较长的房颤，如无特 殊禁忌证，采用电复律疗效更佳。v 7d的房颤：可打用胺碘酮静 注及静滴，12h内转复律可达50%60% : 3。笔者多次对急性心肌 梗死合并的房颤采用胺碘酮静注，12次剂量（150300mg ）即可 复律。持续性房颤：对不适于电复律的持续性房颤可采用胺碘酮复 律，胺碘酮起效十分缓慢，常需数周才能复律，笔者观察到一些患者 服用胺碘酮4周以上方恢复窦律。房颤复律

6、后维持窦律：多数的持 续性房颤复律后需服用药物维持窦律， 现有的药物疗效均不理想，各 种药物在1年能维持窦律者为50%70%。其中以胺碘酮疗效相对较 高。新近文献报道，胺碘酮与厄贝沙坦或依那普利合用可增强维持窦 律的疗效4，维持窦律药物的选择可参考表1。表1维持窦律药物的选择（略）1.2.1.2室性心动过速：对急性心肌缺血、梗死及各种器质 性心脏病特别是合并心力衰竭伴发的持续性室速，胺碘酮应作为首选药物。先静注23次负荷量，然后持续静滴。对反复发作的顽固性 室速，应同时纠正可能存在的病因如心肌缺血、电解质紊乱、低氧血 症及药物作用等。对存在交感活性增高的情况，并用B阻滞剂十分有 效。急性心肌梗

7、死、冠心病并发的多形性室速伴 QT间期正常者胺碘 酮常有满意的疗效。121.3宽QRS心动过速：对原因不明的宽 QRS心动过 速若血流动力学稳定，可考虑使用胺碘酮静注及静滴，因其对室速有 效，对旁路性心动过速由于阻滞旁路传导也可能终止发作， 对机率不 大的室上速合并室内传导异常（约占宽 QRS心动过速的5%10%） 疗效虽不满意，也无明显负面作用。121.4预防心源性猝死：一系列临床研究表明，心肌梗死 或充血性心力衰竭患者应用胺碘酮可降低心律失常猝死率，也可能降 低总病死率，但其疗效远不如ICD。对心肌梗死后高危心律失常患者（LVEF 30%，出现非持续性室速或心脏电刺激可诱发出室速/室颤），

8、安放ICD是首选的治疗措施，如无条件安放ICD，服用胺碘酮（可与B阻滞剂合用）也有相当的疗效且比较安全5。心力衰竭患 者已服用ACEIR、B阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂者，无需加用胺碘酮 预防心律失常性猝死，如伴有非持续性室速或房颤可考虑加用胺碘 酮。1.2.2剂量及用法：静脉用药：对持续性室速、房颤伴快 速心室率者，先用负荷量150mg静滴10min （如有心衰应减慢静滴 速度），必要时间隔1015min后可再重复12次，然后用 115mg/min，静滴6h，以后根据病情逐渐减慢至 05mg/min，24h 用量为12002000mg。静注胺碘酮后即使不能立即终止心律失常发 作，但可明显减慢心室

9、率，从而改善血流动力学变化；若心律失常停 止发作，可改用静滴（05mg/min ）或口服胺碘酮巩固疗效预防复发。 对顽固性室速/室颤，常需静滴胺碘酮45d以上6。口服胺碘酮 对持续性房颤复律或预防室速复发，可用负荷量600800mg/812d , 最后用中间量400mg/10d，最后改为维持量200mg/d。1.2.3不良反应及禁忌证：不良反应：胺碘酮的不良反应 较多，但均为心外性。胺碘酮的促心律失常作用发生率很低，胺碘酮 虽可引起QT间期延长，但反映心室复极均匀一致的延长，不增加跨 室壁复极离散度（TDR），故不易诱发折返激动及 TdP。据17组2878 例（19821999年）荟萃分析，胺

10、碘酮发生率为07% 7。胺碘酮 发生TdP者多并存其他危险因素如合并低钾血症、心动过缓或与其 他可延长QT间期的药物合用。胺碘酮的心外不良反应主要为肺纤维 性变、甲状腺功能改变、肝硬化和皮肤改变等。长期服用胺碘酮应定 期拍摄胸片（第一年每3个月1次，第二年每6个月1次）、测定甲 状腺功能、肝功能等。肺纤维性变为最严重的不良反应，发生率 1%5%，与剂量相关，每日用量v 200mg者发生率甚低。肺纤维性 变患者可能无症状，也可能出现发热、干咳、呼吸困难等。肺纤维性 变胸片改变有时与肺淤血不易鉴别，必要时给予利尿剂、血管扩张剂 试验治疗后再行观察。对疑难病例可进行 67镓扫描、肺CT检查及 肺组织

11、活检。禁忌证：碘过敏、二度以上的房室传导阻滞、病窦综 合征和低血压患者禁用。束支传导阻滞、心力衰竭患者慎用。1.2.4药物的相互作用：胺碘酮可与肝脏细胞色素P450紧密结合，抑制肝酶活动，故可影响许多药物在肝脏代谢。另外，胺碘 酮清除半衰期特长（26107d），当其与某些药物发生相互作用，可 产生长时间的影响。胺碘酮可增高普鲁卡因酰胺、奎尼丁、地高辛的 血浓度，增强华法林的抗凝作用。当胺碘酮与上述药物合用，后者剂 量应减少1/31/2，并应进行有关的实验室检测。低血钾、低血镁可 增加胺碘酮的促心律失常作用，用药前应注意补钾、补镁。胺碘酮与 一些可能延长QT间期的非心血管药物如大环内酯类抗生素、

12、无镇静作用的抗组织胺、抗霉菌药、三环类抗抑郁药合用时，可能增高TdP 发生率，应密切注意7。1.3索他洛尔（心得怡，Sotalol ）索他洛尔为等克分子的 右旋（d）和左旋（1）同分异构体的消旋化合物。1-索他洛尔具有B 受体阻滞作用，为非选择性，无内在拟交感神经活性。1-索他洛尔和d-索他洛尔均可抑制Ikr （延迟整流钾外流快速激活通道），延长心肌 组织的APD和ERP。索他洛尔可延长QT间期，延长的程度与剂量、 血浓度密切相关。半衰期为1020h，肾功能不全患者半衰期明显延 长。1.3.1适应证：房颤复律后维持窦律：索他洛尔复律的疗 效很差，但复律后维持窦律的疗效不亚于奎尼丁或普罗帕酮，其

13、优于I类药物之处在于即使房颤复发心室率缓慢而不引起症状。另外，索 他洛尔具有B受体阻滞作用，对冠心病患者较为适宜。对不适宜或不 能耐受胺碘酮患者，可采用索他洛尔维持窦律或防止阵发性房颤复 发；室性心律失常：索他洛尔对室速常有明显的疗效，静注索他洛尔终止单形性持续性室速发作的疗效高于普鲁卡因酰胺， 对急性心梗 合并的室速也很有效。口服索他洛尔可控制频发性室性早搏； 预防 心源性猝死：ESVEM显示，对症状性室速/室颤患者，索他洛尔的疗 效明显高于I类药物，索他洛尔组患者心律失常复发率仅为I类药物组 的1/2，心律失常性死亡和总病死率也明显低于I类药物组，而且索他 洛尔长期和短期服用均易耐受，但索

14、他洛尔的疗效不如 ICD : 8。132剂量及用法：静注：（0.22 ） mg/kg （通常用1.5mg/kg ）加入葡萄糖液中缓慢注射；口服：开始用 80mg，每日 2次，以后逐渐增量，以不超过 320mg/d为宜。索他洛尔的清除率 与肾功能密切相关。轻、中度肾功能减低者服药间隔应延长至 2448h。用药监测血钾、血镁水平，将其调整至正常高限。1.3.3不良反应与禁忌证：不良反应：索他洛尔的心外不 良反应明显低于胺碘酮，主要与B阻滞作用有关如心动过缓、血压过 低、诱发支气管哮喘和房室传导阻滞，但较轻微；主要的不良反应为 诱发TdP，其发生率与剂量密切相关，剂量在 240320mg/d时发生

15、率为1%2%， 480mg/d时发生率5%。TdP多发生于服药3d之 内，开始服用或增加剂量时应住院观察，女性、心脏扩大、心功能不 全、器质性心脏病患者、长QT间期和血清肌酐升高者较易发生 TdP。 禁忌证：大体同B阻滞剂的禁忌证：支气管哮喘、二度以上的房室 传导阻滞患者禁用；已有QT间期延长和重度肾功能不全也应避免使 用；心功能不全、老年人（特别是女性）、轻中度肾功能不全者慎用。2新型的皿类药物2.1伊布利特（Ibulitide ）伊布利特的主要药理作用为抑制 K+外流（Ikr）和激活慢钠内流，为当前转复房颤/房扑最有效的药物。 如同其他皿类药物一样，对心功能无抑制作用，故可用于器质性心脏

16、病和心功能不全患者，由于广泛的肝脏首次通过作用，目前尚无口服 制剂。2.1.1适应证：本品主要用于转复持续性房扑/房颤，对房 扑的有效率高于房颤。一些随机临床试验显示，v 90d的房扑、房颤, 伊布利特的转复率分别为 70%、50%和50%、30%，疗效高于索他 洛尔、普罗帕酮，不亚于胺碘酮。伊布利特可增高电转复的成功率。 服用胺碘酮者使用伊布利特仍然有效，且不增高TdP发生率。2.1.2剂量及用法：常用剂量为1mg静脉缓注10min，注 射完毕10min后无效可重复之。第2次剂量和体重v 60kg首次剂量 均为05mg，也有人主张第2次剂量也为1mg。静注伊布利特前应将 血钾调整至38mmo

17、l/L，Hersi等主张，在静注伊布利特1mg前先静 注硫酸镁25g （稀释成10%或更低的浓度静脉缓注）。静注伊布利特 应在心电监护下进行，如转为窦性心律，立即停止静注。TdP多发生 于静注药物40min内，静注后应持续监护4h，如出现TdP，立即缓 慢静注硫酸镁225g （如注射前未用过硫酸镁），如TdP持续存在， 可予电除颤。v 75%的患者可能复发房扑、房颤，故静注终止急性发 作后，应口服药物维持疗效如索他洛尔、普洛帕酮等。口服药物不要 早于静注伊布利特后4h，以免增高促心律失常作用发生率。2.1.3不良反应及禁忌证：不良反应：伊布利特的主要不 良反应为诱发TdP，发生率平均为43%，

18、电解质紊乱、已往发作过 TdP者或与其他延长QT间期的药物（胺碘酮除外）合用，可增高其 发生率。禁忌证：基础心电图 QT间期延长、电解质紊乱、合并充 血性心力衰竭、不稳定型心绞痛应禁用或慎用1，2 。2.2多非利特（Dofelitide ）多非利特的主要药理作用为抑 制K+通道（Ikr ），明显延长QT间期和QTc，对心功能无抑制作用， 也不影响血压。可口服或静注，目前临床应用的制剂主要为口服片剂。2.2.1适应证：多非利特的主要适应证为转复房扑/房颤和 预防复发，疗效高于索他洛尔、普洛帕酮等，静注多利特疗效高于胺 碘酮，但可诱发TdP，而胺碘酮组无TdP发生。2.2.2剂量及用法：一般采用口

19、服，常用的剂量为250500 用,每日2次。静注剂是为48/kg。2.2.3不良反应及禁忌证：不良反应：主要不良反应为诱 发TdP。DIAMOND试验显示，762例急性心肌梗死患者服用多非那 特有32例发生TdP，其中2例死亡。无器质性心脏病患者服用多非 利特也可能发生TdP，应注意观察。当QT/QTc延长15%或500ms 时，多非利特应该减量。维拉帕米、西米替丁、磺胺药等可升高多非 利特血浓度，应避免合用。禁忌证：心电图已有QT间期延长，中、 重度肾功不全者禁用，轻度肾功能不全者根据QT/QTc调整剂量。2.3AzimlideAzimlide与其他新型皿类药物不同，在阻滞Ikr同时又阻滞I

20、ks （延迟整流钾电流缓慢激活通道），对动作电位的影响 不呈逆频率依赖性，在心率增速、交感神经兴奋时均可延长心脏所有 组织的APD和ERP，发挥其抗心律失常作用。231适应证：主要的适应证还是转复房扑/房颤和预防其 复发。由于动物实验显示，本品可优先增加缺血区心肌细胞的EPR，故推测其对预防心肌梗死后患者折返性室性心律失常很可能有效。旨在评估Azimilide对心肌梗死后合并心功能不全患者每日服用 AzimilidelOOmg，随访1年，总病死率与安慰剂组并无显著差别， 但 房颤发生率明显低于对照组。Sorian等（2004年）对633例安放ICD 有随机、双盲试验显示、每日服用 Azimil

21、ide75mg、125mg，治疗组 室速发生次数和ICD电击次数明显低于安慰剂组1，9。2.3.2剂量及用法：本品尚未正式投入市场，故其用量尚无 统一的规定。由于本品半衰期长，每日服用一次即可，临床试验的口 服量为（75125 ） mg/d，静注量为（012） mg/kg。2.3.3不良反应及禁忌证：不良反应：Azimilide可引起QT/QTc延长，对PR间期和QRS时间无影响，偶可诱发TdP，发 生率05%08%。极少数服用者早期可发生可逆性白细胞减少。禁 忌证：心电图已有QT/QTc延长、中性粒细胞减少者慎用或禁用。2.4Dro nedaro neDro nedaro ne 为胺碘酮的非

22、碘衍生物，化 学结构与胺碘酮相似，不影响甲状腺代谢，半衰期缩短至2030h，因具有阻滞M2受体作用，故减慢心率作用不明显。本品的药理作用 与胺碘酮相似，除阻滞K+通道外，还可阻滞Ca2+通道和钠通道等。 初步的临床试验显示，本品不影响甲状腺功能，对肺、眼毒性均较低， TdP发生率较低。新近在新奥尔良举行的第 26界心律学会上，有两项较大规模的临床试验显示Dronedarone用于房颤是安全和有效的10。预测Dronedarone将会有广阔的应用前途。2.5Tedisamil (KC-8857 ) Tedisamil 原用于抗心肌缺血，近来证明其可同时阻滞Iks和Ikr，终止房扑/房颤发作快速有

23、效。新 近发现其促进Ca2+内流，由于心率加快又可继发性抑制Ito通道(1 相短暂性钾外流)，可使Brugada综合征的动作电位时程和2相平台 期恢复正常，从而防止2相折返和多形性室速的发生。其确切疗效和 安全性有待于进一步研究11 。当前还有许多新型的皿类药物处于临床试验和临床前试验 阶段，有关皿类药物的研究可以说方兴未艾。相信一些安全有效的皿 类药物将不断被开发和使用，有可能使心律失常的药物治疗提高到一 个新水平。参考文献1.浦介麟.新型皿类抗心律失常药物临床应用的进展J . 长城心脏快讯，2005，2 (6) :382张文博.心血管药物临床应用的新进展M 北京：人民卫生出版社，2002.6869，79803. HersiA ， WyseDG.Managementofatrialfibrillation:J .CurrProbICardiol，2005，30 (4): 1694. 戚文航.心房颤动的预防一类非抗心律失常药物的抗心律失常作用J.长城心脏快讯.2005.2 (6): 3