氮气系统验证方案

1、小容量注射剂生产用氮气系统验证方案第10页共40页 验证方案 验证方案名称 小谷量注射剂生产用氮气系统验证方案 验证方案编码 起草人 日期 车间负责人 日期 验证人员 相关部门审核 审核意见 签名 日期 检测中心审核意见 设备动力部审核意见 生产部审核意见 质保部审核意见 生产副总经理 验证领导小组组长（质量副总 经理） 1、目的 2、验证范围 3、职责 4、参考法规、国家标准及文件 5、通用方法 6、制氮系统描述 7、用户需求 8设计确认 9、安装确认 10、运行确认 11、性能确认 12、漏项与偏差 小容量注射剂生产用氮气系统验证方案 1、目的 确立小容量注射剂生产用氮气系统的验证方法，指

2、导验证的实施。 2v验证范围 本方案适用于小容量注射剂生产用氮气系统的验证。 3职责 3.1验证领导小组 3.1.1负责验证方案的批准。 3.1.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。 3.1.3负责验证数据及结果的审核。 3.1.4负责验证报告的审批。 3.1.5负责发放验证证书。 3.1.6负责验证周期的确认。 3.2质保部 3.2.1负责审阅验证方案和报告。 322验证的结果评价。 3.2.3验证文件的确认。 3.2.4现场监督保证整个验证过程按照验证方案进行。 325负责验证文件管理，仪器仪表校正。 3.3生产部 3.3.1负责验证的实施。 3.3.2负责验证的协调

3、工作。 3.3.3培训、考核人员。 334起草有关规程。 3.3.5会签验证报告。 3.4设备动力部 在公用系统、氮气系统维修等各项工作中提供及时可靠的支持和服务。 3.5生产车间 3.5.1负责验证方案、报告的制订。 3.5.2在生产部组织下，按照验证方案进行实施。 3.5.3收集验证资料，填写相应的验证记录。 3.6检测中心 3.6.1负责验证所需样品、试剂、试液等的准备。 3.6.2负责取样和检测，并将检测结果反馈到相关部门。 3.7验证小组 验证小组成员 姓名 部门及职务 职责 组长 负责验证方案、报告的起 草，组织验证的实施。 组员 参与验证方案的头施。 参与验证方案的实施。 参与验

4、证方案的实施。 参与验证方案的实施。 参与验证方案的实施。 参与验证方案的实施。 参与验证方案的实施。 4、参考法规、国家标准及文件 药品生产质量管理规范（2010年修订） 药品生产验证指南（2003版） 纯氮、高纯氮和超纯氮GBT8979-2008 无菌制剂生产关键控制指导 5、通用方法：记录测试数据工作的通用标准。 5.1保证每一文件是可追溯的，它应有标题、文件编码、版本号，系统参考（例如项目号）。 5.2文件中每个注解、记录等都应该清楚、易读懂、有日期和有签名的。不能使用铅笔、圆珠笔、钢笔，应 使用签字笔记录数据。 5.3每次测试必需是： 5.3.1以数字化的形式记录结果。 5.3.2如

5、果在本次测试的格式中并没有描述测试程序，请另外写明测试程序。 5.3.3附上在测试过程中的记录数据，签名并注明日期，写清楚是哪一次测试，如果一 次测试中出现多个附件，每个附件应以形式清楚的表示出来，并签名和注明日期。534每次测试应签名 和注明日期（执行人和审核人的签名必需出现）。 535如果有些测试没有进行，在偏差表中写明未执行的原因和预计执行的日期。 536在文件中不要使用修正液，修改错误必需按照记录标准管理规程SMP080007 进行。 6、制氮系统描述 6.1制氮系统的结构和工作原理 制氮系统分为原料空气供给系统、吸附分离制氮系统、氮气分配系统。 原料空气供给系统包括空压机、冷干机、过

6、滤器、空气缓冲罐，用于原料空气的供给；吸附分离制氮 系统由两个内装碳分子筛的吸附器、一组气动阀和一套自控系统 组成，原料空气在额定的压力下，供给由 两个吸附器组成的变压吸附装置，每个吸附器进行吸附、均压、排气和充压四个主要的工作过程。它们交 替工作，连续供给原料 空气连续产出氮气。氮气分配系统由氮气缓冲罐、调压阀、流量计、氮气分析仪和 一组阀门构成。吸附分离系统制得的产品氮气，首先通过氮气缓冲罐，氮气纯度均衡后，通过调压阀调至 额定压力，再经流量计计量、氮气分析仪分析后，不全格的氮气排放，合格氮气供生产使用。 过滤器、空气缓冲罐采用碳素结构钢（Q235B）,吸附器、氮气缓冲罐采用碳素结 构钢（

7、Q345R）材 质制作。 所产氮气应符合：纯氮、高纯氮和超纯氮GB/T8979-2008x药品生产质量管理规 范2010年修订 附录1标准。 7、用户需求 用户需求相关内容及结果见小容量注射剂生产用氮气系统用户需求 8设计确认 设计确认相关内容及结果见小容量注射剂生产用氮气系统设计确认报告 9、安装确认 在设计确认已完成，并且设计确认报告已经批准后，方可开始安装确认。 9.1目的 本确认的目的是确认小容量注射剂生产用氮气系统安装所需技术资料齐全，安装条件及整个安装过程 符合设计要求。 9.2确认范围 本文件适用于小容量注射剂生产用氮气系统的安装确认。 9.3确认内容 9.3.1人员培训确认 9

8、31.1目的 确认本次实施确认的人员均得到相关的培训，确保确认有效、顺利进行。 9.3.1.2可接受标准 参加本次确认的所有人员均已接受培训，并培训合格。 9.3.1.3检查及评价结果 IQ表1检查及评价结果 检杳项目 文件编码 小容量注射剂生产用氮气系统验证方案 培训人员名单 部门 姓名 是否经过培训 日期 质保部 是否 质保部 是否 小容量注射剂车间 是否 小容量注射剂车间 是否 小容量注射剂车间 是否 小容量注射剂车间 是否 检测中心 是否 检测中心 是否 偏离说明结论 确认人： 复核人： 确认日期： 复核日期： 备注： 932技术资料确认 IQ表2技术资料确认 检杳项目 可接受标准 检

9、查方法 是否符合要求 产品采购合同 有产品的采购合同。 查看合同，所购设备的型号、 数量等必须与合同一致，合同 在设备动力部保存兀好。 是否 产品说明书 有产品说明书。 查看产品说明书，顺序和内容 描述必须正确，说明书在设备 动力部保存兀好。 是否 产品合格证 有签字确认的产品合 格证明书。 查看产品合格证明，资料在设 备动力部保存兀好。 是否 竣工图 各部件竣工图齐全。 查看竣工图，资料在设备动力 部保存完好。 是否 检验证书 各装置均有检验证 书。 查看检验证书，资料在设备动 力部保存完好。 是否 产品质量证明书 各装置均有产品质量 证明书。 查看产品质量证明书，资料在 设备动力部保存完好

10、。 是否 仪表的检定 所有需要检定的仪表 应有检定证书，并贴 有合格证。 查看检定证书和合格证。 是否 偏离说明： 结论： 确认人： 复核人： 确认日期： 复核日期： 备注： 933安装位置的确认 IQ表3安装位置的确认 检杳项目 可接受标准 检查方法 是否符合要求 安装位置 小谷量注射剂生产用氮气系统安装于 小容量注射剂车间制氮间，操作间为 一般生产区，安装后应有足够的操作 空间，以便于操作、维修和清洗。 查看现场 是否 偏离说明： 结论： 确认人： 复核人： 确认日期： 复核日期： 备注： 9.3.4氮气系统外观确认 IQ表4氮气系统外观确认 序号 检杳项目 安装要求 是否符合要求 1 氮

11、气系统完整性 零部件应齐全。 是否 2 制氮装置表面质量 外观应完好、光滑、无凹凸损伤。 是否 3 各传动装置 应灵活，无卡阻。 是否 4 PLC 应完好，灵敏。 是否 5 阀门 应完好，开关自如无卡阻，无泄漏。 是否 6 管道、零部件连接 管道、零部件连接应完好，无泄漏。 是否 7 开关按钮 开关灵活有效。 是否 8 显示屏、指示灯 各显示屏、指示灯应正常显示。 是否 9 急停按钮 急停按钮应完好，按钮应自如且灵敏。 是否 偏离说明： 结论： 确认 复核人： 人： 确认日期： 复核日期： 备注： 9.3.5关键部件材质与连接确认 IQ表5关键部件材质与连接确认 检杳项目 可接受标准 检查方法

12、 是否符合要求 内外表面检 杳 设备表面应平整光洁，无划痕，无毛刺、无 锐边、无锈蚀，无死角，便于清洁；焊 接处焊 缝光滑平整，无气眼、砂眼、焊渣等。 现场查看 是否 主要部位材 质 制氮系统过滤器、空气缓冲罐壳体材质为碳 素钢（Q235B）,左右吸附器、氮气缓冲罐 壳体材质为碳素钢（Q345R）。 查看材质说明书 是否 管道、球阀材质均为304不锈钢，球阀为卫 生球阀。管径为25nmo密封垫为硅胶 垫。 查看材质说明书 是否 管路过滤器滤芯材质为聚四氟乙烯，过滤 精 度 0.45 mo 查看材质说明书 是否 阀门与管道 连接 各分支与主管道的连接米用从上端开口焊 接 的方式，保证供气管路的流

13、通，无盲管。阀门 与管道米用卫生卡扌匝连接，中间加硅胶的密 封圈。 现场查看 是否 偏离说明： 结论： 确认人： 复核人： 确认日期： 复核日期： 备注： 936配套设施确认 IQ表6配套设施确认 类别 项目 安装要求 检查结果 是否符合要求 安装环境 般生产区 是否 电 电压 AC 220V V 是否 频率 50HZ HZ 是否 源 接地 接地良好 是否 压 吸附器进口压力 0.6-0.8 MPa MPa 是否 力 氮气缓冲罐出口压 力 0 -0.7 MPa MPa 是否 给 疋 值 仪表空气压力 0.25 -0.35 MPa MPa 是否 空气缓冲罐 0.6 -0.8 MPa MPa 是否

14、 吸附器 0.6 0.7MPa MPa 是否 氮气缓冲罐 0.6 0.7MPa MPa 是否 偏离说明： 结论： 确认人： 复核人： 确认日期： 复核日期： 备注： 937仪器、仪表的确认 IQ表7仪器、仪表的确认 序号 项目 数量 可接受标准 检查方法 是否符合要求 1 流量计（VA1015） 1 3 量程为020m /h 现场检杳 是否 2 流量计(LZB-3WB ) 1 量程为01 m /h 现场检杳 是否 3 温度压力表 1 压力量程03.8MPa温 度量程-80-80C 现场检杳 是否 4 压力表 8 量程为0T MPa 现场检杳 是否 5 压力表 2 量程为01,6MPa 现场检杳

15、 是否 偏离说明： 结论： 确认人： 复核人： 确认日期： 复核日期： 备注： 938润滑保养性能确认 IQ表8润滑保养性能确认 润滑保养装置 润滑油厂家 润滑油型号 润滑是否良好 是否符合要求 仪表气二联件的油 雾器 是否 偏离说明： 结论： 确认人： 复核人： 确认日期： 复核日期： 备注： 9.3.9氮气系统气压试验确认 IQ表9氮气系统气压试验确认 目的 确认氮气分配管路无泄漏 程序 用氮气将管道内压力升到工作压力0.1 后，再将压力升到试验压力0.5MPK 半小时，压力表读数无变化，即为合木 25MPa,检查焊接点无泄漏。合格 检查焊接点无泄漏，同时保压6个 各。 项目 测试压力 时

16、间 压力表读数 是否符合要求 开始 0.5MPa 是否 结束 是否 偏离说明： 结论： 确认人： 复核人： 确认日期： 复核日期： 备注： 9.3.10过滤器参数确认表 IQ表10过滤器参数确认表 安装位 置 主要技术参数 是否符合要 求 规格尺寸 滤芯材质 过滤精度 滤芯种类 用途 接口形式 过滤介质 制氮间 10英寸 聚丙烯 0.45 m 折叠筒式 压缩空气进 口初滤 226 接口 压缩空气 是否 制氮间 10英寸 甲心 聚丙烯 0.45 m 折叠筒式 压缩空气进 口初滤 226 接口 压缩空气 是否 制氮间 10英寸 聚丙烯 0.2 m 折叠筒式 氮气 进口初 滤 226 接口 氮气 是

17、否 浓配间 5英寸单 芯 聚四氟乙 烯 0.01 m 折叠筒式 氮气: 终端过 滤 226 接口 氮气 是否 稀配间 5英寸单 芯 聚四氟乙 烯 0.01 m 折叠筒式 氮气终端过 滤 226 接口 氮气 是否 灌封间 5英寸单 芯 聚四氟乙 烯 0.01 m 氮气终端保护 过滤 226 接口 氮气 是否 折叠筒式 灌封间 聚四氟乙 烯 襄式 氮气终端过滤 226 接口 氮气 是否 0.01 m 偏离说明： 结论： 确认人： 复核人： 确认日期： 复核日期： 备注： 9.4最终结论 (1)由安装确认综合评价执行人员做最终的结论，由生产部、质保部及相关部门负责 人对确认结论进行审核和批准。 安装

18、确认的最终结论 最终结论： 对确认结果和原始数据进行审核，并得出小容量注射剂生产用氮气系统安装确认的最终结 论： 口通过口不通过 如果有未解决的偏差，请填写以下内容： 确认这些未解决的偏差是否会影响下一步的工作: 口是口否 结论人 日期 审核人 日期 审核人 日期 (2)由验证领导小组组长根据最终结论进行审核和批准安装确认合格证书 安装确认合格证书 确认项目 小谷量注射剂生产用氮气系统安装确认 确认要求及目的 本确认的目的是确认氮气系统的安装所需技术资料齐全，安装条件 及 整个安装过程符合设计要求。 确认报告编号 确认报告名称 小谷量注射剂生产用氮气系统安装确认报告 该确认项目及报告已经审核无

19、误，予以批准，特此证明。验证领导小组组长： 年 月日 10、运行确认 在安装确认已完成，并且安装确认报告已经批准后，方可开始运行确认。 10.1目的 本确认的目的是小容量注射剂生产用氮气系统能在预期的设计要求范围内准确地 运行，并能完全达到规定的技术指标和使用要求。 10.2确认范围 适用于小容量注射剂生产用氮气系统的运行确认。 10.3确认内容 10.3.1相关文件确认 OQ表1相关文件确认 文件名称 文件编码 是否符合要求 员工培训标准管理规程 是否 技术档案管理贝兼计量管理贝冈位职责 是否 无菌检查人员岗位职责 是否 取样员岗位职责 是否 洁净区人员卫生标准管理规程 是否 氮气发生器标准

20、操作规程 是否 全自动过滤器完整性测试仪标准操作规程 是否 偏离说明： 结论： 确认人： 复核人： 确认日期： 复核日期： 备注： 10.3.2使用仪器确认 OQ表2使用仪器确认 设备名称 型号 生产厂家 是否完好 全自动过滤器完整性测 试仪 是否 DHG-9246A型电热恒 温鼓风干燥箱 是否 Y09-5100型激光尘埃 粒子计数器 是否 SPY-2型玻璃恒温水浴 是否 MJ-250B霉菌培养箱 是否 LRH-250生化培养箱 是否 立式压力蒸汽火菌器 是否 偏离说明： 结论： 确认人： 复核人： 确认日期： 复核日期： 备注： 1033仪器、仪表的校验确认 OQ表3仪器、仪表的校验确认 序

21、号 项目 接受标准 校验日期 有效期至 是否符合要求 1 流量计（VA10-15） 3 量程为020m /h 是否 2 流量计(LZB-3WB ) 3 量程为01 m /h 是否 3 温度压力表 压力量程03.8MPa 温度量程8080C 是否 4 压力表 0-1 MPa 是否 5 压力表 0-1 MPa 是否 6 压力表 0-1 MPa 是否 7 压力表 0-1 MPa 是否 8 压力表 0-1 MPa 是否 9 压力表 0-1 MPa 是否 10 压力表 0-1 MPa 是否 11 压力表 0-1 MPa 是否 12 压力表 01.6MPa 是否 13 压力表 0-1.6MPa 是否 偏离

22、说明： 结论： 确认人： 复核人： 确认日期： 复核日期： 备注： 10.3.4运行前检查 OQ表4运行前检查 检杳项目 可接受标准 检查方法 是否符合要求 清洁情况 设备处于完好已清洁状态，且在 有效期范围内。 现场检杳 是否 设备的外观检查 设备应完好，表面光滑，无凹凸 损伤。 现场检杳 是否 电源是否已接通 应为 220V, 50Hzo 现场检杳 是否 各部位连接 应紧固。 现场检杳 是否 偏离说明： 结论： 确认人： 复核人： 确认日期： 复核日期： 备注： 10.3.5完整性测试 OQ表5完整性测试 使用点 滤芯材质 厂家 过滤精度 湿润介质 完整性压力 完整性测试 结果 是否符合要

23、 求 浓配间 聚四氟乙烯 0.01 ym 无水乙醇 0.07Mpa 是否 稀配间 聚四氟乙烯 0.01 ym 无水乙醇 0.07Mpa 是否 灌封间聚四氟乙烯0.01 um 无水乙醇0.07Mpa是否 偏离说明： 结论： 确认人： 复核人： 确认日期： 复核日期： 备注： 1036管道、阀门的确认 OQ表6管道、阀门的确认 检杳项目 可接受标准 检查方法 是否符合要求 连接管道 管道连接完好，无泄漏。 按照SMP050009设备密封标 准管理规程要求现场检杳。 是否 手动阀门 打开每个阀门时，阀门应处于完 全打开状态；关闭时，阀门应处 于完全关闭状态，且开关灵活， 无卡阻，无泄漏。 手动开关所

24、有的阀门密封性按 SMP050009设备密封标准管 理规程要求检杳。 是否 偏离说明： 结论： 确认人： 复核人： 确认日期： 复核日期： 备注： 10.3.7氮气系统空载运行确认表 OQ表7氮气系统空载运行确认表 序号 操作程序 运行要求 检查结果 是否符合要求 1 启动空压机。 空压机压力应不得低于 0.7MPa,无泄漏。空气缓冲罐 压力应在0.60.8MPa之间。 a. 空压机压力 MPa。 b. 空气缓冲罐压力 MPa。 是否 2 将仪表空气调压阀输 出压力调至 仪表空气调压阀输出压力不 得 超过 0.4MPa。 a.仪表空气调压阀输 出压力 MPa。 是否 0.25-0.3MPa=

25、3 两个吸附器进行吸 附、均压、排气和冲 压。 两个吸附器应交替工作，连续 产出氮气。 是否 4 吸附器的压力。 应在060.7MPa之间。 a.吸附器压力 MPa。 是否 5 氮气缓冲罐的压力。 应在060.7MPa之间。 a.氮气缓冲罐的压力 MPa。 是否 6 氮气缓冲罐达到 0.6MPa后开启放空 阀。 应能将不合格氮气排出。 是否 7 按急停按钮后。 制氮装置应立即停止运转。 是否 偏离说明： 结论： 确认人： 复核人： 确认日期： 复核日期： 备注： 10.4最终结论 (1) 由运行确认综合评价执行人员做最终的结论，由生产部、质保部及相关部门负责 人对确认结论 进行审核和批准。 运

26、行确认的最终结论 最终结论： 对确认结果和原始数据进行审核，并得出小容量注射剂生产用氮气系统运行确认的最终结 论： 口通过口不通过 如果有未解决的偏差，请填写以下内容： 确认这些未解决的偏差是否会影响下一步的工作: 口是口否 结论人 日期 审核人 日期 审核人 日期 由验证领导小组组长根据最终结论进行审核和批准运行确认合格证书 运行确认合格证书 确认项目 小容量注射剂生产用氮气系统运行确认 确认要求及目的 本确认的目的是确认小容量注射剂生产用氮气系统能在预期的设计 要求 范围内准确地运行，并能完全达到规定的技术指标和使用要求。 确认报告编号 确认报告名称 小容量注射剂生产用氮气系统运行确认报告

27、 该确认项目及报告已经审核无误，予以批准，特此证明。 验证领导小组组长： 年 月日 11、性能确认 在运行确认已完成，并且运行确认报告已经批准后，方可开始性能确认 11.1目的 本确认的目的是确认小容量注射剂生产用氮气系统在正常生产的条件下，以生产 工艺为指导,以空气为原料进行试验，系统的各项性能指标满足生产工艺的要求。 确认范围 适用于小容量注射剂生产用氮气系统的性能确认。 门3确认内容11.3.1运行前检查 PQ表1运行前检查 检杳项目 可接受标准 检查方法 是否符合要求 清洁情况 设备处于完好已清洁状态，且在 有效期范围内。 现场检杳 是否 设备的外观检查 设备应完好，表面光滑，无凹凸

28、损伤。 现场检杳 是否 电源是否已接通 应为 220V, 50Hzo 现场检杳 是否 各部位连接 应紧固。 现场检杳 是否 偏离说明： 结论： 确认人： 复核人： 确认日期： 复核日期： 备注： 11.3.2氮气浓度确认 PQ表2氮气浓度确认 序号 操作步骤 性能要求 检查结果 是否符合要求 1 开启氮气分析仪上的取样流量计阀，流 量调至0.4L/min,用取样管插上氧电极。 放空不合格氮气，将氮气分析仪内的氧气 置换干净。 氮气分析仪内部的氧气 应能被置换干净。 氮气分析仪的浓度应显 不不低于99.99%O 是否 2 当氮气分析仪的浓度显示99.99%后，经 过1小时再打开微量氧分析仪背面的

29、检测 开关。打开微量氧分析仪的取样流量计， 济量调至300I /min. 最终微量氧分析仪 显示氧气含量应为 小于 50.0ppmo 氧气含量 ppm 是否 偏离说明： 结论： 确认人： 复核人： 确认日期： 复核日期： 备注： 11.3.3气味测试 1133.1检测用仪器与设施：秒表、减压阀、支架。 11.3.3.2检测程序：在检测点安装9cm过滤膜支架，内装过滤膜，滤膜孔径为0.22卩m；调节减 压阀，使支架侧压力为101.2kg/cm勺保持此状态吹气1h以上；吹气后检查 过滤膜。 11.3.3.3可接受标准：吹气后的过滤膜应该无油臭、异味和恶臭味；无异物以及着色。 PQ表3气味测试记录

30、使用点 编号 测试结果1 测试结果2 测试结果3 是否 是否 是否 是否 是否 是否 是否 是否 是否 可接受标准：吹气后的过滤膜应该无油臭、异味和恶臭味；无异物以及着色。 符合标准： 是；不符合标准：否。 偏离说明： 结论： 确认人： 复核人： 确认日期： 复核日期： 备注： 11.3.4水分测试 11.3.4.1检测用仪器：秒表、气体流量计、 Water vapor 5/a-P检测管。 11.3.4.2检测环境要求：环境温度应在040C,测试前应先进行减压 11.343检测程序： (1) 将流量计一端连接至氮气出口,同时调节 流量为 2L/mino (2) 利用检测管开管器折断检测管两端。

31、 (3) 将检测管快速插入流量计的另一端中，箭头为通气方向并立即打开计时表。 (4) 通气25分钟后读取黄色指示层变红棕色的长度，变色末端所对应的读数即为样本气体的含水 曰 Mo 11.3.4.4水分测试可接受标准： 15ppm( 10mg/m3) o 11.3.4.5测试频次 每个氮气使用点连续测试3次。 11.3.4.6测试结果 PQ表4水分测试记录 使用点 编号 测试结果1 测试结果2 测试结果3 可接受标准：水分 15ppm( 10mg/m3) o 偏离说明： 结论： 确认人： 复核人： 确认日期： 复核日期： 备注： 11.3.5油分测试11.3.5.1检测用仪器：秒表、气体流量计、Oil 10/a-P检测管 11.3.6微粒测试 (1) 按示意图进行连接。开进气阀和出气 阀，连续通入被测气体15分钟，将瓶内空 气导净。关闭出气阀门使被测气体只从集气斗导出5分钟。将尘埃粒子计数器采样管 对准集气斗进 行采样。每个氮气使用点测试3次。 微粒测试示意图 (2) 可接受标准 各使用点经过滤的氮气中悬浮粒子数应符合A级洁净空气动态要求：粒径0.5卩，粒子每立 方米应V3520个;粒径5卩，粒子每立方米应V20个。 (3) 测试频次 每个氮气使用点连续测试3次。 (4) 测试结果 氮气微粒测试表 使用点 编号 蠶 测试结果1 测试结果2 测试结果3 0.5 ym 5