非酒精性脂肪肝病发病机制的研究进展.

1、收稿日期：2009-11-02;修订日期：2010-03-23基金项目：内蒙古自治区自然科学 基金重点项目（No. 20080404Zd31作者简介：李秀丽（1964-,女（汉族,辽宁庄河人 现任赤峰学院医学院教授, 硕士学位，主要从事胰岛素抵抗及抗糖尿病药物研究工作.非酒精性脂肪肝病 发病机制的研究进展 李秀丽1 ,王 蒙 2 （1 .赤峰学院 医学院，内蒙古赤峰024000; 2上海医药高等专科学校，上海 201318 摘要：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD是目前临床上最为常见的肝病之一,其病 因及发病机制均复杂，胰岛素抵抗（IR、 氧化应激与脂质过氧化物可能是其病因的关键环节，其他因素如瘦

2、素、脂联 素、抵抗素、肿瘤坏死因子等多种脂肪因子在非酒精性脂肪肝的形成、炎性改 变及纤维化的过程中发挥了重要作用。有关这方面的研究很多，文章对此作一阐 述。关键词：非酒精性脂肪肝病；胰岛素抵抗；游离脂肪酸 DOI 标识:doi :10. 3969/j. issn. 1008-0805. 2010. 10. 104 中图分类号:R575文献标识码:B文章编号:1008-0805（2010 10-2647-01非酒 精 性 脂肪 肝病（non alcoholic fatty liver disease , NAFLD是一种无过量饮酒史肝实质细胞脂肪性变和脂肪贮积 为特征的临床病理综合症。病程包括单

3、纯性脂肪肝 脂肪性肝炎和脂肪性肝纤维化，最后可能演变成肝硬化和肝癌。随着社会经 济的发展，人民生活水平的日益提高， NAFLD的发病率逐年增 加，已成为一种危害人类健康的常见的慢性肝脏疾 病。全球流行病学调查表明,成人的NAFLD发病率为20% 33%,肥胖或2 型糖尿病患者中NAFLD发病率达到75%1,2 。近年来，我国的 NAFLD发病率明显上升，已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝 病。为了有 效防治NAFLD的发生，目前对其研究很多，但NAFLD发病具体机制尚未清 楚，本文对近年来在NAFLD发病中IR和氧化应激及脂质过氧化损伤等方面的作 用综述如下，旨在探讨NAFLD的发病机制。1二次

4、打击理论 目前认为，NAFLD最常见的3个相关因素为肥胖、血脂紊 乱、2型糖尿病，与高血压病、动脉粥样硬化、冠心病等均属于代 谢综合征的范畴，其共同土壤”就是胰岛素抵抗（insulin resist-anee , IR 1 3。IR是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的 敏感性下降，即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。现 代研究提出的有关NAFLD发病机制的 二次打击” 或多重打击”理论认为3 5 ,IR导致肝脏的脂肪沉积，成为 NAFLD发病中的首次打击；而在此基础上发生的氧化应激和脂质过氧化损伤 成为NAFLD发病中的第二次打击，从而导致肝脏 的炎症。脂肪性肝炎的持续存在 即

5、炎症一坏死的循环，或其它因素的打击，造成肝脏细胞外基质的合成大于降 解，从而形成进展性纤维化。 1. 1IR与NAFLD的关系脂代谢紊乱、IR及NAFLD之间存在 着一个复杂因果关系，IR在NAFLD的发病过程中起着重要作 用。在临床研 究中发现6, 7 ,NAFLD患者与正常对照组相比，血 清胰岛素、胰岛素抵抗指数显著性增高，提示NAFLD患者存在明 显的胰岛素抵抗。研究表明NAFLD患者虽有IR , 但在不同程度NAFLD患者间无差异，提示IR可能是NAFL的原发病理改变, 而非继发性改变，其在NAFLD发病过程中起着重要的作用。 IR引起NAFLD的主要原因是脂质过多和高胰岛素血症 。I

6、R时脂蛋白脂酶活 性及脂肪合成能力减弱，可导致脂肪组织分 解释放游离脂肪酸（FFA增多，并进入 肝脏组织,同时进食后的 脂质也以脂肪酸的形式被肝脏摄取，使肝脏甘油三酯（TG 的合 成明显增多，TG在微粒体转运蛋白（MTP催化的反应中，与载脂 蛋白B100（ApoB - 100结合转化为极低密度脂蛋白（VLDL。 当TG的形成超过其输出以及 VLDL的合成障碍时，就会影响TG 转运出肝，TG便蓄积在肝内8 ,形成脂肪肝。脂肪储存过多的肝 血脂代谢紊乱导致细胞膜结构、功能异常，肝细胞表面胰岛素 受体数目减少 且出现受体缺陷，从而使肝细胞对胰岛素的敏感 性、反应性降低。多数报道认 为，高TG血症的F

7、FA增多，干扰了胰岛素在周围组织中与受体结合，使胰岛素作 用下降，并产生IR。增多的FFA又可通过抑制胰岛素的信号转导，减少胰岛素 的清除，加重IR 9 。而高胰岛素血症通过增加糖降解，增加脂肪 酸的合成， 又可减少ApoB - 100的合成,增加脂类物质在肝脏的 蓄积。以上因素综合 作用造成了 NAFLD患者出现IR , IR又通过上述机制诱发NAFLD ,而形成IR和AFLD之间的恶性循环。1. 2 氧应激及脂质过氧化损伤与NAFLD氧应激与脂质过氧化是非酒精性脂肪肝受到 第二次打击进一步发展的重要因素 。在肝脏中FFA可能是氧化应激和随后产生 脂质过氧化的根源。外 源性高脂饮食使血清FF

8、A增加， 肝对FFA摄取的增加使线粒体B氧化速度代偿性加快，进而增加了反应性氧 化物（ROS的产出10 。当肝细胞内ROS的产生及其作用超过抗氧化系统清除 能力时便产生氧应激11 o ROS刺激花生四烯酸的代谢，产生白三烯等类脂质，触发链式过氧化反应 产生脂质过氧化物（LPO如丙二醛（MDA和4羟基壬醇。LPO能趋化中性粒细 胞淡症坏死、刺激肝星状细胞（纤维化和上调转化生长因子（transfor-ming growth factor TGF B这些物质又可改变线粒体 DNA ,也能与线粒体蛋白反应抑 制氧化呼吸链上的电子传递，进一步使ROS、脂质过氧化产物的产生增加，受到 损害的线粒体能产生氧

9、应激，而氧应激又加剧线粒体的损害作用，形成一个恶性循 环。 氧应激/脂质过氧化发生可直接损伤生物膜，引起线粒体跨 膜电位的丧失，导 致线粒体肿胀、破裂，最终导致细胞坏死。同时MDA释放增多，MDA可吸引炎 性细胞浸润肝组织,并导致细胞 蛋白质形成交链聚合，造成肝脏生化和结构的破 坏。星状细胞增加胶原蛋白的合成，而导致肝纤维化。因此，研究者认为当肝细 胞氧化应激反应所产生的损害超过肝脏自身防御能力时， 肝脏就会从单纯脂肪变发展成为 NAFLD 。 2其他因素与NAFLD NAFLD的发病机制十分复杂，经研究它还与人的瘦素、肿瘤坏死因子、脂 联素、细胞色素氧化酶等因素密切相关。有研究者探讨了 NA

10、FLD发病中基因 的作用，阐明了瘦素基因、细胞色素P450基因、脂联素基因、肿瘤坏死因子基 因、脂肪酸转运蛋白基 因和解偶联蛋白基因在NAFLD发病中的分子机制12 ,认为上述因素在NAFLD的形成、炎性改变及纤维化发展中发挥着重要作 用。除此之外，血流动力学改变、铁超载等可能也参与NAFLD的 形成。已有动物实验证实高脂血症常伴发肝损伤，肝脏损伤也伴 有血流变异常13。两者互为因果，相互作用。而铁超载在 NAFLD的发病机制中的作用尚存在争议。Bacon首次报道在许 多NAFLD的病人中存在血清铁水平升高、 铁超载的现象。而另 7462 LISHIZHEN MEDICINE AND MATE

11、RIA MEDICA RESEARCH 2010VOL . 21N0. 10 时珍国医国药2010年第21卷第10期 一研究表明,铁超载并不是NAFLD的危险因素14 0咼铁血症只 存在于40%的NAFLD的病人中, 转铁饱和度仅在5%的病人中增加，而且发现血清铁、转铁饱和度和肝脏铁 沉积不能作为非酒精性脂肪肝的危险因素 3展望 NAFLD的发病机制具有多样性，除上述因素外，还受遗传、环境、免疫和 药物等因素影响，其研究仍有广阔的空间。动物模 型是研究人类疾病的重要手段， 目前非酒精性脂肪肝的动物模 型，国内外已有很多报道，但建立与人类非酒精 性脂肪肝发病机 制相类似的动物模型， 仍然是亟待解

12、决的难题14 0因此建立与临床发病过程非常相似的具有胰岛素抵抗、肥胖和弥漫性非酒 精 性脂肪肝等代谢综合症特征的小鼠模型， 寻找诱发NAFLD的重要靶点,探索IR合并NAFLD的治疗的途径,为预 防和治疗NAFLD提供新的科学依据和策略,仍是研究的热点。 参考文献： 1Atul Luthra , Priyanka Nigam , Anoop Misra . Metabolic correlation and man ageme nt strategies of non- alcoholic fatty liver disease :An Asia n In dia n perspective

13、J . Diabetes and Metabolic Syndrome :Clinical Research and Reviews , 2007, 1:279. 2Farrell GC , Larter CZ . Nonalcoholic Fatty Liver Disease :From Steato-sis to Cirrhosis J . Hepatology , 2006, 43:S99. 3Solga S , Alkhuraishe AR , Clark JM , et al. Dietary composition and non alcoholic fatty liver di

14、sease J . Dig . Dis. Sci. 2004, 49:1578. 4范建高，曾民德.代谢综合症与脂肪性肝病M .北京：人民卫生出版社， 2005:204. 5王倩，管小琴.非酒精性脂肪肝病与胰岛素抵抗 J .中国临床康 复，2006, 36(10 :149. 6梁冰，陈曦，刘双燕，等.非酒精性 脂肪肝与胰岛素抵抗的关系J .临床肝病杂志，2006, 22(3 :213. 7关静，杨瑛， 刘献成，等.非酒精性脂肪肝与胰岛素抵抗的关系 研究J .中国医师杂志，2006, 8(1:100. 8Sa nyal AJ. I nsulin resista nee and non alcoh

15、olic steatohepatitis fat or fic-ti on J .Am J G astroentero , 2001, 96(2 :274 9SANYAL AJ . Mechanisms of disease :pathoge nesis of no alcoholic fatty liver disease J . Gastroenterol Hepatol , 2005, 2(1 :46 10 Sanyal AJ , Campbell sargent C , Mirshahi F , et al Nonalcoholic steatohepatitis :associati

16、 on of in suli n resista nee and mitocho ndrial ab-no rmalities J .Gasteroenterology , 2001, 120(5 :1183 11 曾民德.脂肪肝发病机制及其二次打击”的假设J .中华消化杂 志，2002, 22(3 :167. 12钱林，胡小宣.非酒精性脂肪肝分子发病机制的研 究进展J .世 界华人消化杂志， 2008, 16(25 :2848. 13席连英，谭华炳，李儒贵，等.脂肪肝的成因与血流变 的关系探讨J .中国微循环杂志，2004, 4(8 :251 . 14Angulo P . Nonalcoho

17、lic fatter liver disease J . N Engl J Med , 2002, 346(16 :1221 . 收稿日期:2009-11-11;修订日期:2010-04-30基金项目：云南省科技攻关项目 (No . 2006GG36 作者简介：韦建荣(1964-,男(汉族，云南建水人，现任云南白药集团股 份有限 公司正高级工程师， 硕士学位，主要从事中药研究与项目管理工 作. 从文献分析看半仿生提取技术在中药提取中的应用 韦建荣，王 真，万近福，角晓宇，何 佳 (云南白药集团股份有限公司云南白药研究院，云南昆明650032 摘要：研究分析1995 2008年间半仿生提取技术在

18、中药口服制剂提取研究的论 文发表情况，对半仿生提取技术研究现 状做出判断。以中国期刊全文数据库为检索工具，检索来自中国期刊全文数 据库文献，分别对文献的来源机构、年代、所 发表的期刊以及研究品种进行统计分析。共查得相关文献117篇， 其中期刊正式发表的文献87篇，并对其进行了统计分析研究。半仿生提取技 术在中药口服制剂提取中的应用越来越受到人们的重视， 相关文献逐年增加，但总量有限，文献来源、研究机构、研究人员分布相对 较集中。 关键词：半仿生提取；中药口服制剂；文献分析DOI标 识：doi :10. 3969/j. issn. 1008-0805. 2010. 10. 105 中图分类号：R

19、TQ461文献标识码：B文章编号:1008-0805(2010 10-2648-02中药 的半仿生提取法 (semi bio nic extract ion method , SBE即是在中药的提取中,利用控制论的 灰思维方式”将整体药物 研究法 与分子药物研究法相结合，从生物药剂学的角度为经消化道给药的中药制剂创立的 一种新的提取技术，由张兆旺和孙秀梅首次提出，并以芍甘止痛颗粒为例进行了验 证，该文以试论半仿生提取法制备中药口服制剂为题，发表于中国 中药杂志1 o该方法是模仿口服给药在胃肠道的转运过程，采用选定的pH值的酸性水和 碱性水依次分别进行提取，其目的是提取含指标成分高的活性混合体”。以充