骨化三醇的安全性评价(PMAROC1312004) (1)

1、骨化三醇治疗骨质疏松症的疗效荟萃骨化三醇治疗骨质疏松症的疗效荟萃和安全性评价和安全性评价内容内容u骨化三醇的疗效荟萃和推荐剂量u骨化三醇临床应用中的安全性u骨化三醇的安全性监测与处理专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 内容内容u骨化三醇的疗效荟萃和推荐剂量u骨化三醇临床应用中的安全性u骨化三醇的安全性监测与处理专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 荟萃分析：荟萃分析：0.5g活性活性维生素维生素D D疗效更佳疗效更佳共纳入25项研究，评估绝经后妇女随机给予标准或活性维生素D（加或不加钙）对骨密度和骨折

2、发生率的影响。结果显示活性维生素D高剂量组(0.50-1.00g）优于普通维生素D组和羟基化维生素D低剂量组(0.25-0.43g）Papadimitropoulos E,et al.Endocrine Reviews 23(4):560569.专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 指南：骨化三醇的推荐剂量指南：骨化三醇的推荐剂量维生素维生素D D成年人推荐剂量为200单位/d老年人因缺乏日照以及摄入和吸收障碍常有维生素D缺乏，故推荐剂量为400800IU/d原发性骨质疏松症诊治指南（2011年）.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):

3、2-17专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 说明书：骨化三醇的推荐剂量说明书：骨化三醇的推荐剂量(1)(1)骨化三醇胶丸说明书绝经后骨质疏松：推荐剂量为0.25g，每日二次专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 说明书：骨化三醇的推荐剂量说明书：骨化三醇的推荐剂量(2)(2)老年人自身合成活性维生素D的能力差，建议补充生理剂量0.5g/d骨化三醇胶丸说明书骨化三醇是维生素D3的最重要活性代谢产物之一，正常生理性每日生成量为0.5-1.0g专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS

4、-2013.12 内容内容u骨化三醇的疗效荟萃和推荐剂量u骨化三醇临床应用中的安全性u骨化三醇的安全性监测与处理专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 骨化三醇临床应用中的安全性骨化三醇临床应用中的安全性安全性安全性高钙血症？.肾结石？ 专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 对肾结石的担心？肾结石形成是机体钙代谢异常的结果，其主要成分是草酸钙专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 骨化三醇骨化三醇0.5g/d不增加不增加草酸钙结石形成风险草酸钙结石形成风险200

5、0年一项泰国前瞻性研究对53例绝经10年以上的骨质疏松症妇女补充骨化三醇加钙剂或单用钙剂后的草酸钙结石发生危险进行比较。患者随机接受口服骨化三醇0.5 g/d加碳酸钙750 mg/d(含钙量:300 mg)（n=25）或单服碳酸钙750 mg/d（n=28）,两组患者连续治疗3个月.结果显示：a)基线时AP值1.52为9例（联合组6例，碳酸钙组3例）b)治疗后AP值1.52为12例（联合组与碳酸钙组各6例）骨化三醇+碳酸钙组碳酸钙组草酸钙结石的形成风险Tiselius指数,AP(CaOx)Domrongkitchaiporn S,et al. Osteoporos Int.2000;11(6)

6、:486-92.专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 高尿钙与高尿钙与肾结石肾结石复发无直接关系复发无直接关系12Borghi L, et al. N Engl J Med. 2002;346(2):77-84.P=0.04肾结石的肾结石的累积复发率累积复发率(%)(%)低钙组(n=60)月正常钙、低蛋白、低钠组(n=60)对120例反复发作草酸钙结石和高尿钙的男性为期5年的观察分为两组：正常钙+低蛋白+低钠组：钙1200mg/d+蛋白质52g/d+氯化钠2.9g/d；低钙组:钙400mg/d高钙组较低钙组显著降低肾结石累积复发率高钙组较低钙组显著

7、降低肾结石累积复发率专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 对高钙血症的担心？13专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 多项临床研究显示：多项临床研究显示：骨化三醇的高钙血症发生率低骨化三醇的高钙血症发生率低作者作者/年份年份研究设计研究设计治疗治疗高钙血症发生率高钙血症发生率Tilyard1992前瞻性多中心单盲研究622例曾有一处或多处椎体压缩性骨折的妇女为期3年骨化三醇0.25g,Bid元素钙1000 mg/d0.4% vs 0（高钙血症：2.6mmol/L）Caniggia1996长期、开放性、回

8、顾性研究340例绝经后妇女114年骨化三醇 1g/d血钙均值在正常范围2.5% 的血钙样本超过正常值，但通常很短暂，不经任何治疗改变即恢复正常Gallagher 2001随机、双盲、安慰剂对照489例骨密度正常的老年妇女为期3年安慰剂（n=123）骨化三醇0.25g Bid （n=123）HRT/ERT（n=121)HRT/ERT+骨化三醇0.25g Bid （n=122）6% vs 12% vs 5% vs 5%，所有事件均为轻度且很少10.4mg/dl或2.6mmol/L,66%的患者1周后血钙恢复正常，允许继续治疗；98%的患者2周后血钙恢复正常。Ebeling 2001随机、双盲、对照

9、41例原发性骨质疏松，至少发生一次脆性骨折的男性患者为期2年钙 500mg Bid（n=19）骨化三醇0.25g Bid （n=20）1例 vs 0（ 高钙血症：2.67 mmol/L）Ebeling PR, et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86(9):4098-103. Caniggia A, et al.Current Therapeutic Research.1996;57(11):857868Gallagher JC, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(8):3618-28. Tilyard MW, e

10、t al. N Engl J Med. 1992;326(6):357-62.专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 骨化三醇骨化三醇0.5g/d0.5g/d的高钙血症发生率低，的高钙血症发生率低，与单纯钙剂相当与单纯钙剂相当0.4%0.0%0%5%10%骨化三醇元素钙患者比例患者比例（% %）高钙血症高钙血症 对622例曾有一处或多处椎体压缩性骨折的妇女进行了为期3年的前瞻性多中心单盲研究。 随机分为两组，分别接受骨化三醇0.25g,Bid（n=314）和元素钙1000 mg/d（n=308）治疗 在治疗前和每隔一年检查一次肝功能、血清钙、磷酸盐和

11、肌酐浓度高钙血症：血钙2.6mmol/L骨化三醇组无1例发生肾钙质沉着症，而单纯补钙组有1例发生肾钙质沉着症Tilyard MW, et al. N Engl J Med. 1992;326(6):357-62.专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 骨化三醇的高钙血症发生率低，骨化三醇的高钙血症发生率低，与帕立骨化醇相当与帕立骨化醇相当16.716.7050100帕立骨化醇(n=36)骨化三醇(n=30)至少发生一次高钙血症的至少发生一次高钙血症的患者比例（患者比例（% %）高钙血症高钙血症Ong LM,et al.Nephrology (Carl

12、ton).2013 Mar;18(3):194-200.一项比较口服帕立骨化醇与骨化三醇治疗继发性甲状旁腺亢进的疗效与安全性的多中心、开放性、平行、随机、对照研究。纳入66例透析患者，随机分入帕立骨化醇或骨化三醇组，以3:1的剂量比例调整并维持iPTH在150-300pg/ml、 血钙2.74mmol/L ,钙磷乘积 5.63mmol2 /L2血钙血钙专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 骨化三醇发生高钙血症通常为轻至中度（2级毒性反应） 在所有的研究中未有死亡或者威胁生命的毒性反应报道专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-P

13、PS-2013.12 骨化三醇具有长期使用的安全经验骨化三醇具有长期使用的安全经验应用时期应用病人数不良反应发生率1978-2006.12.30 11,676,926 0.0084%2006.12.31-2007.12.31 635,512 0.0091%2008.1.1-2009.1.1 699,154 0.0109%2009.1.2-2010.1.1 657,202 0.0134%2010.1.2-2011.1.1 708,190 0.0126%总计 14,376,984 0.0090%罗盖全说明书截止2011年，骨化三醇已在全球88个国家批准使用骨化三醇上市30多年以来，拥有长期大量的临

14、床研究，疗效得到广泛验证，使用患者人数累计超过1400万人，药物不良事件发生率小于万分之一骨化三醇药物不良反应定期随访报告专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 内容内容u骨化三醇的疗效荟萃和推荐剂量u骨化三醇临床应用中的安全性u骨化三醇的安全性监测与处理专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 高钙血症的监测与处理高钙血症的监测与处理高钙血症分类高钙血症分类1血钙血钙(mmol/L)备注备注轻度2.753.5几乎都出现高钙危象高钙危象3.75 绝经后骨质疏松妇女服药后分别于第4周、第3个月、第6个月监测血钙

15、和血肌酐浓度，以后每六个月监测一次3 病因治疗是高钙血症最根本的治疗方法，使用大量维生素D等医源性高钙血症患者，多在停止使用有关药物治疗后，高钙血症即得到满意的控制21.中华医学会.临床诊疗指南：骨质疏松症和骨矿物盐疾病分册.北京：人民卫生出版社.2006:35-36.2.官成浓等.临床荟萃.2000；8（15）：378-381.3.骨化三醇胶丸说明书专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 小结小结u老年骨质疏松人群生理性补充0.5g骨化三醇，补足每日所需。u荟萃研究显示，活性维生素D0.5g/d更有效降低骨折风险，且较少发生高钙血症、肾结石。u长期

16、使用骨化三醇，不良反应少，安全性可靠。u提倡对患者的血钙进行定期监测，进一步减少高钙风险。专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 附录附录 罗盖全罗盖全简明处方简明处方更新日期：2013 年05 月09 日【药品名称药品名称】通用名称：骨化三醇胶丸商品名称：罗盖全 Rocaltrol 英文名称：Calcitriol Soft Capsules 【适应症适应症】1. 绝经后骨质疏松； 2. 慢性肾功能衰竭尤其是接受血液透析患者之肾性骨营养不良症； 3. 术后甲状旁腺功能低下； 4. 特发性甲状旁腺功能低下； 5. 假性甲状旁腺功能低下； 6. 维生素D

17、依赖性佝偻病； 7. 低血磷性维生素D抵抗型佝偻病等。【用法用量用法用量】口服，具体方法如下： 1. 绝经后骨质疏松：推荐剂量为每次0.25mg，每日二次。【不良反应不良反应】临床报告中最常见的不良反应为高钙血症。由于骨化三醇能产生维生素D的作用，所以可能发生的不良反应与维生素D过量相似，如高血钙综合征或钙中毒（取决于高血钙的严重程度及持续时间）。偶见的急性症状包括食欲减退、头痛、恶心、呕吐、腹痛或上腹部痛和便秘。慢性症状包括肌无力、体重降低、感觉障碍、发热、口渴、烦渴、多尿、脱水、情感淡漠、发育迟缓以及泌尿道感染。并发高钙和高磷血症的患者（浓度大于6mg/100ml或1.9mmol/l）可能发生钙质沉着。对敏感体质的患者可能会发生过敏反应包括皮疹、红斑、瘙痒和风疹。长达15年临床使