喹啉类抗癫痫化合物的研究进展

1、喹啉类抗癫痫化合物的研究进展论文导读：在研究喹啉酮类化合物的正性肌力作用时，偶然间发现喹啉酮（compound1）有一定的抗癫痫活性。综上，对其已经合成的一系列喹啉并三唑类衍生物，进行了抗癫痫药理活性及系统的讨论了构效关系，并从中筛选出了一些具有开发价值的化合物。关键词：喹啉，抗癫痫癫痫被认为是一种普遍的初级神经功能紊乱.是40多种形式的人体大脑功能紊乱的总称1.世界上约1%的人正饱受着癫痫病的折磨(约五千万的患者)2.尽管现有的药物能够对一些患者提供很好看治疗,但是仍有20-30%的病人使用现有的抗癫痫药不能得到很好的治疗.并且,很多的抗癫痫药（AEDs）有严重的负作用3-4,且需要终身服药

2、来控制疾病.1.喹啉并三唑类衍生物1.1先导化合物的发现在研究喹啉酮类化合物的正性肌力作用时，偶然间发现喹啉酮（compound 1）有一定的抗癫痫活性。在药理实验中该化合物在300mg/kg时有微弱的抗电惊厥活性.活性虽然不是很突出，但由于其结构非常简单，因此相信通过结构优化可以得到活性增强的其它化合物。compund 1我们设计在compound 1的6位引入一个烷氧基或苯甲氧基来调节化合物的大小和亲脂性5。实验证明，基团的引入的确增强了喹啉酮的活性，构效关系研究表明，6位引入烷氧基的活性普遍优于引入苯甲氧基，但毒性也明显较大。烷氧基取代中，正己氧基取代的活性最好，增加或减少碳原子数都会造

3、成活性减弱或消失。苯甲氧基取代中，苯环上引入取代基后活性消失。从中得到了保护指数(PI)最好的化合物2，其抗MES的ED50=29.6mg/kg, TD50300mg/kg,PI10.Compund21.24,5-二氢-1,2,4三唑4,3-a喹啉衍生物在地西泮的1，2位并入三唑环而得阿普唑仑中获得启示，在喹啉酮的1，2位并入三唑环以期望增强化合物2的活性。基于这个理论，设计合成了一系列1-取代-7-苯甲氧基-4,5-二氢-1,2,4三唑4,3-a喹啉衍生物6。药理实验表明，三唑环的引入提高了抗癫痫活性，并且当1位是H取代时7-苯甲氧基-4,5-二氢-1,2,4三唑4,3-a喹啉（Compun

4、d 3）药效最好，其它大基团的引入降低化合物的抗癫痫活性。其抗MES的ED50=17.3mg/kg, TD50=26.4/kg, PI=3.5。Compund3在固定了喹啉并三唑环后，为了探讨7位取代基对三唑环的影响7，合成了7-取代-4,5-二氢-1,2,4三唑4,3-a喹啉衍生物。其中取代基为4-氟的化合物7-（4-氟苯甲氧基）-4,5-二氢-1,2,4三唑4,3-a喹啉（Compund4）的抗MES的ED50=11.8mg/kg,TD50=54.5/kg, PI=4.6，效果最好，有进一步被开发的潜质。Compund41.34,5-二氢-1,2,4三唑4,3-a喹啉-1(2H)-酮类衍生

5、物将三唑环改为三唑酮后，由于羰基的存在能显著提高药物和受体的亲和力，从而增强药效8-10。基于这样的理论，设计并合成了一系列7-烷氧基-4,5-二氢-1,2,4三唑4,3-a喹啉-1(2H)-酮11。药理实验结果确证了这一理论，三唑酮的衍生物较三氮唑的衍生物活性大幅度提高，神经毒性明显降低。其中7-苯甲氧基-4,5-二氢-1,2,4三唑4,3-a喹啉-1(2H)-酮（Compund 5）的抗MES的ED50=12.3mg/kg, TD50=547.5/kg, PI=44.5，优于对照药苯妥英和卡马西平，很有希望被开发为临床用药。Compund 5同时也合成了一系列8-烷氧基-4,5-二氢-1,

6、2,4三唑4,3-a喹-1(2H)-酮12 的衍生物（Compund 6），探讨不同取代位置的影响。药理结果表明，同7位取代的相比，8位取代的衍生物在药效没有改善，但是其神经毒性明显优于前者。以三唑酮类衍生物为先导化合物，设计在2位引入不同的烷基和酰基，合成了一系列2-取代-7-庚氧基-4,5-二氢-1,2,4-三唑4,3-a喹啉-1(2H)-酮13 （Compund 7），并进行了药理学评价。结果表明，适当长度碳链的引入有利于活性增强，但是毒性也随之增大。在以前工作的基础上，根据基团迁移的理论，将三唑并喹啉类衍生物7位上的取代基改在5位14（Compund 8），讨论不同位置取代的构效关系。

7、结果表明，当5位是苯基（或取代苯基）时，三氮唑的活性明显优于三唑酮，但是它们的活性都较7位或8位取代的活性差。 Compund6 Compund 7 Compund81.44-(4-烷氧基苯基)- 3-乙基-4H-1,2,4-三唑衍生物以7-取代-4,5-二氢-1,2,4三唑4,3-a喹啉为先导化合物进行研究，认为先导化合物中，C环可能是和受体结合的部位，A环和7位上的取代增强了化合物的脂溶性，从而使化合物能顺利的透过血脑屏障来发挥药效。所以推测，A环和C环可能是该类化合物抗癫痫的必需结构，根据开环原理，设计并合成了一系列4-(4-烷氧基苯基)- 3-乙基-4H-1,2,4-三唑衍生物15。药

8、理实验结果印证，开环产物大多在30mg/kg以下具有抗癫痫活性，其中4-(4-正辛氧基苯基)- 3-乙基-4H-1,2,4-三唑（Compund 9）显示了很好的活性，其抗MES的ED50=8.8mg/kg, TD50=82.2/kg, PI=9.3，优于先导化合物及对照药。Compund92.结论综上，对其已经合成的一系列喹啉并三唑类衍生物，进行了抗癫痫药理活性及系统的讨论了构效关系，并从中筛选出了一些具有开发价值的化合物。然而我们还不能得出这类化合物在体内的作用机制，以及它们是如何通过结合位点起作用的，这也必将成为我们继续研究的动力。参考文献：1 Mc Cormick, D. A.; Co

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