原料药CTD申报资料要求解读ppt课件

1、原料药原料药CTDCTD申报资料要求解读申报资料要求解读2021.5主要内容主要内容一、一、CTDCTD格式简介格式简介二、原料药消费工艺及特性鉴定资料要求解读二、原料药消费工艺及特性鉴定资料要求解读三、原料药质量控制及稳定性资料要求解读三、原料药质量控制及稳定性资料要求解读四、原料药主要研讨信息汇总表要求解读四、原料药主要研讨信息汇总表要求解读一、一、CTD格式简介格式简介CTD (Common Technical Document)是ICH为协调一致ICH地域注册申报资料的格式而起草的通用技术文件，共由五个模块组成，模块1是地域特异性的，模块2、3、4和5在各个地域是所共用的。 模块1：行

2、政信息和法规信息 模块2：CTD文件概述 模块3：质量部分模块4：非临床研讨报告 模块5：临床研讨报告原料药质量控体系物料/包材控制生产过程控制终产品控制工艺参数环境控制过程控制中间体控制和检测经过系统研发，构建全过程的药质量量控制体系经过系统研发，构建全过程的药质量量控制体系国食药监注国食药监注20213872021387号：号： 附件附件2 2化学药品注册分类化学药品注册分类3 3、4 4、5 5和和6 6的消费注册恳求的药学部分申报资料，可参照的消费注册恳求的药学部分申报资料，可参照印发的印发的CTDCTD格式整理提交，同时提交电子版格式整理提交，同时提交电子版 。化药。化药注册分类注册

3、分类1 1和和2 2的药学资料暂不按的药学资料暂不按CTDCTD格式提交资料。格式提交资料。国内原料药国内原料药CTDCTD申报资料的总体框架和申报要申报资料的总体框架和申报要求求: :原料药主要研讨信息汇总表原料药主要研讨信息汇总表 2. 3. S 2. 3. S 化学药品化学药品CTDCTD格式申报资料格式申报资料 3. 2. S 3. 2. S化学药品化学药品CTD格式申报资料撰写要求原料药格式申报资料撰写要求原料药3.2.S.1 根本信息根本信息3.2.S.2 消费信息消费信息3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定3.2.S.4 原料药质量控制原料药质量控制3.2.S.5 对照品对照品3.2

4、.S.6 包装资料和容器包装资料和容器3.2.S.7 稳定性稳定性二、原料药消费工艺及特性鉴定资料要求解读二、原料药消费工艺及特性鉴定资料要求解读1 1、原料药消费信息要求解读、原料药消费信息要求解读3.2.S.23.2.S.22 2、特性鉴定资料要求解读、特性鉴定资料要求解读3.2.S.33.2.S.31、原料药消费工艺资料要求解读、原料药消费工艺资料要求解读3.2.S.2消费过程控制是原料药质量控制的重要组成消费过程控制是原料药质量控制的重要组成部分部分CTD格式细化了消费工艺部分资料的提交要格式细化了消费工艺部分资料的提交要求，强调了对消费工艺的有效控制求，强调了对消费工艺的有效控制3.

5、2.S.2 消费信息消费信息3.2.S.2.1 消费商消费商原料药消费商信息以及消费场所的信息消费商的原料药消费商信息以及消费场所的信息消费商的全称、地址、以及消费场所的地址、等。全称、地址、以及消费场所的地址、等。关注关注:消费场所与消费答应证上的地址要一致，并与消费场所与消费答应证上的地址要一致，并与消费现场检查的地址一致消费现场检查的地址一致 地址为消费活动的实施场所，而非公司总部地址；地址为消费活动的实施场所，而非公司总部地址； 延伸检查：如起始原料为外购中间体，必要时要对延伸检查：如起始原料为外购中间体，必要时要对其供应商进展延伸检查，需明确其供应商地址其供应商进展延伸检查，需明确其

6、供应商地址3.2.S.2.2 消费工艺和过程控制消费工艺和过程控制3.2.S.2.2.1工艺流程图工艺流程图Flow Chart)应提供如下信息：应提供如下信息：各个关键步骤各个关键步骤各起始原料、中间体、终产品的化学称号或各起始原料、中间体、终产品的化学称号或代号代号化学构造式和分子式化学构造式和分子式各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等各步骤的操作参数如温度、时间、压力、各步骤的操作参数如温度、时间、压力、pH值值各关键工序的控制手段，标出过程控制点各关键工序的控制手段，标出过程控制点3.2.S.2 消费信息消费信息3.2.S.2.1 消费商3.2.S.2.2.2

7、工艺描画工艺描画 按工艺流程来描画工艺操作，以注册按工艺流程来描画工艺操作，以注册批为代表，列明各反响物料的投料量，批为代表，列明各反响物料的投料量，工艺参数及各步收率范围，明确关键工艺参数及各步收率范围，明确关键消费步骤、关键工艺参数以及中间体消费步骤、关键工艺参数以及中间体的质控目的。的质控目的。关注点：关注点：详细描画参与物料的量、工艺控制点详细描画参与物料的量、工艺控制点范围、设备的容量、收率的范围；范围、设备的容量、收率的范围；工艺描画中给出的工艺应与消费现场检工艺描画中给出的工艺应与消费现场检查的工艺一致，并与消费工艺规程和查的工艺一致，并与消费工艺规程和批消费记录的样稿一致；批消

8、费记录的样稿一致；关键步骤的界定、过程控制的设置能否关键步骤的界定、过程控制的设置能否有工艺研发数据有工艺研发数据3.2.S.2.6消费工艺的消费工艺的开发的支持开发的支持消费工艺描画举例消费工艺描画举例3.2.S.2.1 消费商消费工艺描画补充消费工艺描画补充返工返工Prprocessing)Prprocessing)工艺过程中对不符合质量规范工艺过程中对不符合质量规范/ /内控规范的中间体内控规范的中间体/ /终产品采终产品采用一样的工艺条件进展反复操作用一样的工艺条件进展反复操作属于原料药消费中的正常操作属于原料药消费中的正常操作GMPGMP中明确规定中明确规定适用于中间体或者终产品适用

9、于中间体或者终产品如大部分批次均需返工，那么应将其列入消费工艺如大部分批次均需返工，那么应将其列入消费工艺返工表述例如：返工表述例如：终产品精制终产品精制1-21-2遍，使之符合放行规范遍，使之符合放行规范反复精馏工序，直至中间体反复精馏工序，直至中间体2 2符合其内控规范符合其内控规范3.2.S.2.2消费工艺和过程控制消费工艺和过程控制3.2.S.2.2.3 消费设备消费设备列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数。列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数。关注点：需与消费现场检查所用工艺信息表中的信关注点：需与消费现场检查所用工艺信息表中的信息一致息一致 3.2.S.2.2.4 批量范围批量

10、范围阐明大消费的拟定批量范围阐明大消费的拟定批量范围关注点：注册批和拟定大消费批之间批量的差距。关注点：注册批和拟定大消费批之间批量的差距。差距不能大，否那么需求提供验证信息。差距不能大，否那么需求提供验证信息。例如：某药注册批批量为例如：某药注册批批量为40 kg，商业化消费每批次，商业化消费每批次的拟定批量为的拟定批量为30kg130kg。3.2.S.2.3 物料控制物料控制 按照工艺流程图中的工序，以表格的方式列明消费中用到的一切物料如起始物料、反响试剂、溶剂、催化剂等，并阐明所运用的步骤 明确规范工程、检测方法和限制介入内控规范提供必要的方法学验证资料 物料控制信息表物料名称质量标准生

11、产商使用步骤AUSP35*步骤1BCP2010*步骤1C企业标准*步骤2D*步骤23.2.S.2.3 物料控制物料控制 起始原料SM): GMP监管的起点，对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指点原那么，技术要求，提供其制备工艺资料SM的质量对终产品有重要影响： 其中的杂质会影响后续反响的正常进展和收率； 终产品中杂质超标，晶型、结晶水不符合要求；SM的要求ICHQ11)： 固定SM的来源和消费工艺 建立严厉的内控规范，保证不同批次起始原料的质量一致性 亲密关注起始原料中杂质的去向及其对终产品的影响。 3.2.S.2.3 物料控制物料控制 起始原料的内控规范起始原料的内控规范 所设置的工程要有

12、针对性所设置的工程要有针对性 * *手性手性SMSM要设置光学纯度调查要设置光学纯度调查 质控限制确实定有充足的根据质控限制确实定有充足的根据 * *三批三批SMSM的含量实测结果皆在的含量实测结果皆在98%98%以上，规范定以上，规范定为为95% 95% ； * *某某SMSM含有杂质含有杂质A10%A10%，但终产品中无此杂质及，但终产品中无此杂质及0.1%0.1%的杂质存在，规范中定为的杂质存在，规范中定为10%10%； 从从SMSM到终产品，假设申报的合成步骤较短、到终产品，假设申报的合成步骤较短、SMSM的构的构造复杂，监管机构能够要求申办人：造复杂，监管机构能够要求申办人： 提供提

13、供SMSM的合成工艺；的合成工艺； 结合其合成工艺制定针对性的内控规范，重点关注结合其合成工艺制定针对性的内控规范，重点关注杂质情况；杂质情况； 提供对起始原料消费厂的审计报告，并对消费厂进提供对起始原料消费厂的审计报告，并对消费厂进展延伸检查。展延伸检查。 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体控制关键步骤和中间体控制3.2.S.2.4.13.2.S.2.4.1关键步骤和关键工艺关键步骤和关键工艺 列出一切关键步骤包括终产品的精制、纯化工艺列出一切关键步骤包括终产品的精制、纯化工艺步骤等及关键工艺参数的控制范围步骤等及关键工艺参数的控制范围 关键关键Critical):Critical):必需

14、被控制在预先确定的规范范围之必需被控制在预先确定的规范范围之内的工艺步骤、工艺条件内的工艺步骤、工艺条件/ /参数参数ICHQ7A)ICHQ7A) 关键工艺参数对终产品的质量有重要影响，微小的关键工艺参数对终产品的质量有重要影响，微小的改动即可对后续反响和产质量量产生明显影响改动即可对后续反响和产质量量产生明显影响3.2.S.2.4.1关键步骤和关键工艺关键步骤和关键工艺关键步骤的界定方法：关键步骤的界定方法：1 1、根据阅历：平顶型反响和尖顶型反响、根据阅历：平顶型反响和尖顶型反响尖顶型的反响：对于环境、条件要求严厉，能够为关键步骤、需求重点调查其反响参数、规模放大对参数的影响。例如：ArH

15、+CO+HCl ArCHO 对于压力、催化剂纯度要求很高，最正确反响条件范围窄，反响参数设定很关键。关键步骤的界定方法关键步骤的界定方法: :2 2、根据前期小试、中试研讨的结果、根据前期小试、中试研讨的结果3 3、根据惯例：、根据惯例： 越接近终产品的步骤，对终产质量量的影响越大；越接近终产品的步骤，对终产质量量的影响越大； 终产品的精制、纯化工艺步骤，直接影响有关物质、终产品的精制、纯化工艺步骤，直接影响有关物质、残留溶剂、晶型、溶剂化物。残留溶剂、晶型、溶剂化物。 粉碎步骤：粉碎方式、粉碎时间等对原料药粒度的粉碎步骤：粉碎方式、粉碎时间等对原料药粒度的影响影响4 4、阅历方法：、阅历方法

16、：例如例如: :前期实验与统计学方法的结合前期实验与统计学方法的结合3.2.S.2.4.2 中间体控制中间体控制 列出已分别中间体的质量控制规范，包括工程、方法和限制，并提供必要的方法学验证资料中间体控制的意义：及时纠偏：保证消费过程的一致性，及时纠正过程中出现的偏向质控前移：保证终产品的质量一致性，有利于精制等后处置操作关注点：中间体的质控规范中，工程的限制确定应有根据需求重点研讨关注各中间体中的杂质溯源和杂质去向关键步骤和中间体控制评价要点：评价要点：关键步骤能否已界定，能否提供了支持性数据，关键步骤的关键步骤能否已界定，能否提供了支持性数据，关键步骤的界定能否合理；界定能否合理；能否制定

17、了各中间体、粗品的质量规范，质控工程能否适宜；能否制定了各中间体、粗品的质量规范，质控工程能否适宜；一切关键的操作参数、过程检测、中间体及粗品的质量要求一切关键的操作参数、过程检测、中间体及粗品的质量要求等能否描画明晰如数值范围、限制要求等；等能否描画明晰如数值范围、限制要求等；关键步骤的控制能否和相关批的批消费记录一致；关键步骤的控制能否和相关批的批消费记录一致；关键步骤和关键工艺参数的获得是基于消费工艺研讨的结果，关键步骤和关键工艺参数的获得是基于消费工艺研讨的结果，也是工艺验证任务的中心内容。这些工艺参数确定后，在也是工艺验证任务的中心内容。这些工艺参数确定后，在消费的过程中应严厉控制，

18、以保证产质量量，不得进展擅消费的过程中应严厉控制，以保证产质量量，不得进展擅自修正和自修正和 变卦变卦上市后，关键工艺参数变卦应进展相关的验证性研讨，并进上市后，关键工艺参数变卦应进展相关的验证性研讨，并进展补充恳求的申报和审批，获得同意后方可进展变卦展补充恳求的申报和审批，获得同意后方可进展变卦3.2.S.2.5 工艺验证和评价工艺验证和评价工艺验证工艺验证Process Validation)Process Validation) 系统论证药品消费步骤、过程、设备、原资料、系统论证药品消费步骤、过程、设备、原资料、人员等要素，保证消费工艺可以到达预定的结果，人员等要素，保证消费工艺可以到达

19、预定的结果，并坚持药品消费的一致性和延续性所进展的研讨并坚持药品消费的一致性和延续性所进展的研讨任务。任务。目的和意义：目的和意义：确保同意工艺在消费线可以延续性消费出质量一致确保同意工艺在消费线可以延续性消费出质量一致的样品，实现消费过程的最优化的样品，实现消费过程的最优化根据研讨结果确定各关键工艺参数在实践消费时的根据研讨结果确定各关键工艺参数在实践消费时的控制范围控制范围3.2.S.2.5 工艺验证和评价工艺验证和评价目前要求：目前要求：无菌原料药无菌原料药工艺验证方案和验证报告工艺验证方案和验证报告其他原料药其他原料药工艺验证方案、批消费记录样稿和上市后对工艺验证方案、批消费记录样稿和

20、上市后对前三批商业化消费批验证承诺书前三批商业化消费批验证承诺书两点阐明：两点阐明：对于其他原料药，消费现场检查的同时进展工艺验证；对于其他原料药，消费现场检查的同时进展工艺验证；前三批商业消费批的规模与注册批能够不同，对于其他原料前三批商业消费批的规模与注册批能够不同，对于其他原料药，验证方案的工艺参数仍需符合工艺描画中的参数范围。药，验证方案的工艺参数仍需符合工艺描画中的参数范围。假设研讨显示这些参数与规模无关，那么可直接放大；假假设研讨显示这些参数与规模无关，那么可直接放大；假设与规模有关，还需对该步骤进展进一步研讨，获得研讨设与规模有关，还需对该步骤进展进一步研讨，获得研讨数据数据 。

21、3.2.S.2.5 工艺验证和评价工艺验证和评价关注要点：关注要点：验证方案能否包括了对一切关键工艺的控制验证方案能否包括了对一切关键工艺的控制要求；要求；验证方案验证方案/ /验证报告中的工艺参数与申报资料验证报告中的工艺参数与申报资料中其他部分描画的工艺参数能否一致；中其他部分描画的工艺参数能否一致；验证报告中能否对背叛方案和异常景象进展验证报告中能否对背叛方案和异常景象进展了分析评价，分析能否合理；了分析评价，分析能否合理；验证结果能否证明了原料药质量符合质量规验证结果能否证明了原料药质量符合质量规范的要求，杂质谱能否和历史数据具有可范的要求，杂质谱能否和历史数据具有可比性或者更优。比性

22、或者更优。3.2.S.2.6 消费工艺的开发消费工艺的开发 提供工艺道路的选择根据包括文献根据和/或实际根据 提供详细的研讨资料以阐明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性 详细阐明在工艺开发过程中消费工艺的主要变化包括批量、设备、工艺参数以及工艺道路等变化及相关的支持性验证研讨资料 阐明： 详细阐明从小试-中试-大消费的规模变化带来的各种参数的变化，并阐明参数变卦的缘由。 每个关键参数都要进展规模相关的研讨，最终确定的参数应有充分的根据。3.2.S.2.6 消费工艺的开发消费工艺的开发提供工艺研讨数据汇总表：批号试制日期试制地点试制目的/样品用途批量收率工艺样品质量含量杂质 性状等

23、关注：工艺开发过程中杂量变化情况关注：工艺开发过程中杂量变化情况消费工艺小结消费工艺小结强调工艺研讨各个模块之前的相互关联和整体控制强调研讨的逻辑性强调研讨的数据支持在各个模块都重点强调对工艺过程的杂质研讨和杂质控制。从起始原料、中间体、关键步骤到工艺验证等各个环节、都要对杂质进展溯源，并分析杂质的去向，根据杂质的变化情况和杂质控制情况制定相应的质量规范。2、特性鉴定资料要求解读、特性鉴定资料要求解读3.2.S.33.2.S.3特性鉴定特性鉴定3.2.S.3.1构造和理化性质构造和理化性质 3.2.S.3.1.1 构造确证构造确证 3.2.S.3.1.2 理化性质理化性质3.2.S.3.2 杂

24、质杂质3.2.S.3.1构造和理化性质构造和理化性质3.2.S.3.1.1 3.2.S.3.1.1 构造确证构造确证结合合成道路及各种构造确证手段对产品的构造进结合合成道路及各种构造确证手段对产品的构造进展解析，如能够含有立体构造、结晶水展解析，如能够含有立体构造、结晶水/ /结晶溶剂结晶溶剂或者多晶型问题要详细阐明。或者多晶型问题要详细阐明。提供构造确证用样品的精制方法、纯度、批号，如提供构造确证用样品的精制方法、纯度、批号，如用到对照品，应阐明对照品来源、纯度及批号；用到对照品，应阐明对照品来源、纯度及批号；提供详细的研讨数据和图谱并进展解析。提供详细的研讨数据和图谱并进展解析。详细要求参

25、见详细要求参见 。3.2.S.3.1构造和理化性质构造和理化性质3.2.S.3.1.2 3.2.S.3.1.2 理化性质理化性质提供详细的理化性质信息，包括：性状提供详细的理化性质信息，包括：性状( (如外观，颜如外观，颜色，物理形状色，物理形状) )；熔点或沸点；比旋度，溶解性，；熔点或沸点；比旋度，溶解性，吸湿性，溶液吸湿性，溶液pH, pH, 分配系数，解离常数，将用于分配系数，解离常数，将用于制剂消费的物理形状如多晶型、溶剂化物、或制剂消费的物理形状如多晶型、溶剂化物、或水合物，粒度等。水合物，粒度等。 要基于制剂：要基于制剂：难溶性口服固体制剂，应关注晶型、粒度等；难溶性口服固体制剂

26、，应关注晶型、粒度等；胶囊剂，要提供吸湿性数据；胶囊剂，要提供吸湿性数据；粒度对生物利用度有影响，需提供粒度研讨相关资粒度对生物利用度有影响，需提供粒度研讨相关资料。料。参考参考ICHQ6A(ICHQ6A(晶型、粒度晶型、粒度3.2.S.3.2 杂质杂质以列表的方式列明产品中能够含有的杂质包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂，分析杂质的来源，并提供控制限制。对于知杂质需求提供详细的构造确证资料构造确证图谱可以简化杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准杂质研讨贯穿于工艺研讨、构造确证、质量研讨和稳定性研讨中。杂质研讨贯穿于工艺研讨、构造确证、质量研讨和稳定性研讨中。3.2.S.

27、3.2 杂质杂质杂质谱分析杂质谱分析分析杂质的来源分析杂质的来源起始原料中引入起始原料中引入中间体中间体副产物：工艺研讨中需亲密关注从哪一步中引入副产物：工艺研讨中需亲密关注从哪一步中引入副产物的相关产物进一步反响产物副产物的相关产物进一步反响产物降解产物降解产物残留溶剂残留溶剂无机杂质金属催化剂、金属试剂残留无机杂质金属催化剂、金属试剂残留3.2.S.3.2 杂质杂质杂质谱分析的方法杂质谱分析的方法结合起始原料的合成工艺分析其中的杂质结合起始原料的合成工艺分析其中的杂质根据工艺道路推测能够的副反响产物根据工艺道路推测能够的副反响产物根据副产物的构造推测后续产物根据副产物的构造推测后续产物其他

28、其他: :副产物和终产品的进一步反响产物副产物和终产品的进一步反响产物不同步骤的副产物之前相互反响产物不同步骤的副产物之前相互反响产物基于构造特征，分析能够的降解产物基于构造特征，分析能够的降解产物工艺中用到的有机溶剂工艺中用到的有机溶剂工艺中用到的金属试剂、金属催化剂等残留工艺中用到的金属试剂、金属催化剂等残留三、原料药质量控制及稳定性资料要求解读三、原料药质量控制及稳定性资料要求解读3.2.S.4 原料药的质量控制原料药的质量控制3.2.S.5 对照品对照品3.2.S.6 包装资料和容器包装资料和容器3.2.S.7 稳定性稳定性3.2.S.4 3.2.S.4 原料药的质量控制原料药的质量控

29、制 3.2.S.4.1 3.2.S.4.1 质量规范质量规范根本要求：按下表方式提供质量规范，如放行规范根本要求：按下表方式提供质量规范，如放行规范和货架期规范的方法、限制不同，应分别进展阐和货架期规范的方法、限制不同，应分别进展阐明。明。 举例举例检查项目方法（编号）放行标准限度货架期标准限度外观溶液的颜色与澄清度溶液的pH鉴别有关物质残留溶剂水分编号：根据本人企业的体系的情况进展编号3.2.S.4.1 质量规范质量规范解读与分析解读与分析放行规范与货架期规范放行规范与货架期规范CTDCTD表格的质量规范，有别于表格的质量规范，有别于CHPCHP格式格式原料厂与制剂厂规范原料厂与制剂厂规范同

30、一原料药可根据制同一原料药可根据制剂的不同特点，设置不同的针对性质控工程剂的不同特点，设置不同的针对性质控工程注射、口服、外用注射、口服、外用晶型、粒度晶型、粒度SFDASFDA审定公布审定公布CHPCHP格式的规范，申报时需在格式的规范，申报时需在CDECDE网站电子提交网站电子提交ChPChP格式规范：格式规范：1111 资料资料3.2.S.4.2 分析方法分析方法根本要求根本要求质量规范中各工程的详细检测方法质量规范中各工程的详细检测方法质量研讨和稳定性研讨中运用、但未订入质质量研讨和稳定性研讨中运用、但未订入质量规范的分析方法量规范的分析方法SOPSOP格式的分析方法，有别于格式的分析

31、方法，有别于CHPCHP格式格式 3.2.S.4.2 分析方法分析方法不溶性微粒检查项为例：CHP格式 取本品10支，摇匀，取内容物加空白试剂冰醋酸：水1:2385 ml，振摇溶解，超声脱气后测定，测定结果用空白溶液进展校正，依法检查中国药典2021年版二部附录IX C)，应符合规定。CTD下的SOP格式3.2.S.4.2 分析方法分析方法解读与分析解读与分析CTDCTD下的分析方法对检测操作的规程和关键下的分析方法对检测操作的规程和关键控制点加以细化和详细化，构成控制点加以细化和详细化，构成SOPSOP，确保，确保了分析结果的准确、可靠、可重现，成为了分析结果的准确、可靠、可重现，成为企业质

32、量管理体系的重要文件企业质量管理体系的重要文件规范化规范了检验操作规范化规范了检验操作可靠检测结果的可靠检测结果的保证保证质量规范的质量规范的SOPSOP实验操作规范化理念的实验操作规范化理念的表达表达3.2.S.4.2 分析方法分析方法分析方法选择的相关思索分析方法选择的相关思索常规通用检测工程，采用药典附录收载的通用方法常规通用检测工程，采用药典附录收载的通用方法分析方法应尽量简便、快捷、先进分析方法应尽量简便、快捷、先进检测方法首选测定原理为业内人员熟知的药典方法检测方法首选测定原理为业内人员熟知的药典方法留意质量规范各个方法的互补性留意质量规范各个方法的互补性针对检测工程的不同特点，选

33、择适宜的检测方法针对检测工程的不同特点，选择适宜的检测方法参考参考SFDASFDA 3.2.S.4.3 分析方法的验证分析方法的验证根本要求根本要求 涵盖内容：方法学研讨与方法学验证涵盖内容：方法学研讨与方法学验证 验证根据：相关指点原那么、验证根据：相关指点原那么、CHPCHP附录附录 结果呈现：方法、数据、表格、图谱结果呈现：方法、数据、表格、图谱项目验证结果专属性线性和范围定量限准确度精密度溶液稳定性耐用性3.2.S.4.3 分析方法的验证分析方法的验证解读与分析解读与分析验证内容与结果验证内容与结果根据检测工程要求、结合检测根据检测工程要求、结合检测方法的特点、全面、针对性的验证方法的

34、可行性方法的特点、全面、针对性的验证方法的可行性原那么上每个检测工程所采用的分析方法均需求进原那么上每个检测工程所采用的分析方法均需求进展方法验证展方法验证可不验证可不验证- -现行版现行版CHPCHP凡例和附录收载的常规工程，凡例和附录收载的常规工程，如硫化物、硫酸盐、炽灼残渣、重金属、如硫化物、硫酸盐、炽灼残渣、重金属、PHPH值值资料要求同制剂资料要求同制剂 典型实例典型实例3.2.S.4.3 分析方法的验证分析方法的验证阐明：阐明： 方法学验证的详细实验研讨内容，目前没有方法学验证的详细实验研讨内容，目前没有硬性的规定，可以用资料硬性的规定，可以用资料1010的格式，作为的格式，作为附

35、件提交附件提交3.2.S.4.4 批检验报告批检验报告根本要求：提供不少于三批延续消费样品的检验报根本要求：提供不少于三批延续消费样品的检验报告告解读与分析：解读与分析：按照放行规范检验。批检验报告；按照放行规范检验。批检验报告；多批研讨数据，批检验数据汇总表批号、批量、多批研讨数据，批检验数据汇总表批号、批量、试制日期、试制地点、用途等试制日期、试制地点、用途等 检测工程、方法与限制应与检测工程、方法与限制应与3.2.S.4.13.2.S.4.1及及3.2.S.4.23.2.S.4.2相对应相对应样品应可以代表上市产品的质量样品应可以代表上市产品的质量3.2.S.4.5 质量规范制定根据质量

36、规范制定根据根本要求：根本要求：规范起草阐明规范起草阐明工程设置的全面性与针对工程设置的全面性与针对性、检测方法的科学性和可行性、限制制性、检测方法的科学性和可行性、限制制定的根据和合理性定的根据和合理性产质量量信息产质量量信息逐项阐明质量研讨资料显逐项阐明质量研讨资料显示的产质量量情况，包括与上市产品进展示的产质量量情况，包括与上市产品进展的质量对比研讨资料及结果的质量对比研讨资料及结果3.2.S.4.5 质量规范制定根据质量规范制定根据解读与分析解读与分析从工程设置、分析方法和限制三个方面论述质量规从工程设置、分析方法和限制三个方面论述质量规范能否有效控制药质量量范能否有效控制药质量量自制

37、品的批数、批号、批产量；市售品的来源、批自制品的批数、批号、批产量；市售品的来源、批号、消费日期；对比研讨的工程、结果；全面评号、消费日期；对比研讨的工程、结果；全面评价其质量能否一致或等同价其质量能否一致或等同报告产品的杂质谱分析情况，明确规范中特定杂质报告产品的杂质谱分析情况，明确规范中特定杂质的控制根据的控制根据关注影响产品平安性、有效性的重要质量特征，如关注影响产品平安性、有效性的重要质量特征，如粒度、晶型等研讨粒度、晶型等研讨质控工程选择的相关思索质控工程选择的相关思索参考规范要素，设定常规研讨工程参考规范要素，设定常规研讨工程充分思索种类详细特点，结合充分思索种类详细特点，结合CM

38、CCMC研讨结果，确定针对性的研讨结果，确定针对性的质控工程质控工程留意与药品平安、有效及制剂消费等有关的重要工程留意与药品平安、有效及制剂消费等有关的重要工程关注检测工程的互补性、原料药与制剂规范的关联性关注检测工程的互补性、原料药与制剂规范的关联性跟踪同种类或者同类种类国际前沿质量控制开展动态，不断跟踪同种类或者同类种类国际前沿质量控制开展动态，不断提升质控程度提升质控程度根据上市后变卦情况，必要时调整质量控制的相关内容参考根据上市后变卦情况，必要时调整质量控制的相关内容参考参考：参考：SFDASFDA ICHQ6A ICHQ6A规范限制确定的相关思索规范限制确定的相关思索1 1、基于对药

39、品平安性和有效性的思索；、基于对药品平安性和有效性的思索；2 2、药典规范；、药典规范；3 3、相关研讨资料，与原研产品的质量对比；、相关研讨资料，与原研产品的质量对比；4 4、用于毒理和临床研讨用样品的实验数据；、用于毒理和临床研讨用样品的实验数据；5 5、加速实验和长期实验的稳定性研讨结果；、加速实验和长期实验的稳定性研讨结果；6 6、消费工艺、分析方法能够动摇的合理范围。、消费工艺、分析方法能够动摇的合理范围。参考：参考：SFDASFDA ICHQ6A ICHQ6A3.2.S.5 对照品对照品根本要求根本要求假设运用了药典对照品，应阐明来源并提供假设运用了药典对照品，应阐明来源并提供阐明

40、书和批号阐明书和批号 假设运用了自制对照品，应提供详细的含量假设运用了自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程和纯度标定过程 3.2.S.5 对照品对照品自制规范物质的相关信息：自制规范物质的相关信息：1 1、主成分对照品：、主成分对照品： 通用名、构造式、分子式、分子量；通用名、构造式、分子式、分子量； 化学名、含量、来源、用途、贮藏；化学名、含量、来源、用途、贮藏； 制备方法；制备方法； 定量：各种杂质含量水分、残留溶剂、无机盐等，主成分含定量：各种杂质含量水分、残留溶剂、无机盐等，主成分含量测定各种技术量测定各种技术2 2、杂质对照品：、杂质对照品： 通用名、构造式、分子式、分子量；通

41、用名、构造式、分子式、分子量； 化学名、含量、来源、用途、贮藏；化学名、含量、来源、用途、贮藏； 定性：定性：UVUV、IRIR、NMRNMR、MSMS、X X射线衍射解析或提供对照图谱射线衍射解析或提供对照图谱 定量：各种杂质含量、主成分含量测定各种技术定量：各种杂质含量、主成分含量测定各种技术3 3、混合对照品定位：、混合对照品定位： 各组分称号、构造式、分子式、分子量，含量如必要各组分称号、构造式、分子式、分子量，含量如必要 来源、用途、贮藏来源、用途、贮藏 定性详细方法与限制要求定性详细方法与限制要求3.2.S.6 包装资料和容器包装资料和容器根本要求 1包材类型、来源及相关证明文件项

42、目包装容器包材类型注1包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号2 论述包材的选择根据3 描画针对所选包材进展的支持性研讨3.2.S.6 包装资料和容器包装资料和容器解读与分析解读与分析包材类型应明确构造资料、规格等包材类型应明确构造资料、规格等 复合膜袋包装组成为：聚酯复合膜袋包装组成为：聚酯/ /铝铝/ /聚乙烯复合聚乙烯复合膜袋、聚酯膜袋、聚酯/ /低密度聚乙烯复合膜袋。低密度聚乙烯复合膜袋。提供包材的消费商、注册证、质量规范、检验报告提供包材的消费商、注册证、质量规范、检验报告等证明性文件，包材注册证能否在有效期内等证明性文件，包材注册证能否在有效期内选用根据能否充分，防止

43、不合理的包材的运用选用根据能否充分，防止不合理的包材的运用内包材能否对药品起到足够的维护作用，遮光，放内包材能否对药品起到足够的维护作用，遮光，放置微生物污染，防止氧气置微生物污染，防止氧气/ /水蒸气的浸透水蒸气的浸透3.2.S.7.1 稳定性总结稳定性总结根本要求根本要求 总结所进展的稳定性研讨的样品情况、调查条件、总结所进展的稳定性研讨的样品情况、调查条件、调查目的和调查结果，对变化趋势进展分析，并提调查目的和调查结果，对变化趋势进展分析，并提出储存条件和有效期。相关内容以表格方式提供出储存条件和有效期。相关内容以表格方式提供1 1实验样品实验样品批号生产日期生产地点批量包装试验类型例如

44、;影响因素、加速、长期试验3.2.S.7.1 稳定性总结稳定性总结2 2研讨内容研讨内容项目放置条件考察时间考察项目分析方法及其验证影响因素试验高温高湿光照其他结论加速试验中间条件试验长期试验其他试验结论3.2.S.7.1 3.2.S.7.1 稳定性总结稳定性总结3稳定性结论 对各项稳定性调查结果进展总结，并提供拟定的贮藏条件和有效期 例如3.2.S.7.1 3.2.S.7.1 稳定性总结稳定性总结解读与分析实验样品： 影响要素实验，一批 加速和长期实验，三批，应具有充分的代表性 至少为中试规模；其合成道路、消费工艺与商 业化消费一致，应能代表规模消费条件下的产质量量实验内容： 普通包括影响要

45、素实验、加速和长期实验，在必要情况下进展中间条件实验 实验条件、测定频率可参照相关指点原那么进展3.2.S.7.1 稳定性总结稳定性总结调查工程：选择在药品贮藏期间易于变化，并能够影响到药质量量、平安性和有效性的目的，以便灵敏、客观、全面的反映药品的稳定性有效期：药品的有效期将根据长期稳定性研讨情况最终确定3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案上市后稳定性承诺和稳定性方案根本要求：根本要求：应承诺对上市后消费的前三批产品进展长期应承诺对上市后消费的前三批产品进展长期留样稳定性调查，并对每年消费的至少一留样稳定性调查，并对每年消费的至少一批产品进展长期留样稳定性调查，如有异批产品进展长

46、期留样稳定性调查，如有异常情况应及时通知管理当局。常情况应及时通知管理当局。提供后续的稳定性研讨方案。提供后续的稳定性研讨方案。后续资料提交：无异常情况时，再注册时提后续资料提交：无异常情况时，再注册时提交稳定性数据；出现异常情况时，需变卦交稳定性数据；出现异常情况时，需变卦相关条件包材，贮藏，效期，补充恳相关条件包材，贮藏，效期，补充恳求变卦。求变卦。 3.2.S.7.3 稳定性数据汇总稳定性数据汇总根本要求：根本要求： 以表格方式提供稳定性研讨的详细结果，以表格方式提供稳定性研讨的详细结果，并将稳定性研讨中的相关图谱作为附件。并将稳定性研讨中的相关图谱作为附件。 四、原料药主要研讨信息汇总

47、表要求解四、原料药主要研讨信息汇总表要求解读读2.3.S)2.3.S)设计目的：设计目的：以简明、构造化的方式对原料药的研讨以简明、构造化的方式对原料药的研讨信息进展全面总结和阐明。信息进展全面总结和阐明。规范药品注册和药品审评规范药品注册和药品审评提高药品注册和审评的质量及效率提高药品注册和审评的质量及效率根本填写要求根本填写要求信息的一致性信息的一致性 本表中的信息基于申报资料抽提，各本表中的信息基于申报资料抽提，各项内容和数据应与申报资料坚持一致项内容和数据应与申报资料坚持一致信息的关键性信息的关键性 在保证全面呈现信息的根底上，重点在保证全面呈现信息的根底上，重点突出关键质量特性突出关

48、键质量特性信息的索引性信息的索引性 同申报资料及相关附件，阐明索引、同申报资料及相关附件，阐明索引、坚持对应。坚持对应。格式的固定性格式的固定性 本表的格式、目录及工程编号不能改本表的格式、目录及工程编号不能改动动化学药品主要研讨信息汇总表撰写要求原化学药品主要研讨信息汇总表撰写要求原料药料药2.3.S.1 根本信息根本信息2.3.S.2 消费信息消费信息2.3.S.3 特性鉴定特性鉴定2.3.S.4 原料药质量控制原料药质量控制2.3.S.5 对照品对照品2.3.S.6 包装资料和容器包装资料和容器2.3.S.7 稳定性稳定性2.3.S.1 根本信息根本信息2.3.S.1.1 药品称号药品称

49、号 中文通用名中文通用名 英文通用名英文通用名 化学名化学名2.3.S.1.2 构造构造 构造式含手性中心需在构造中标明构造式含手性中心需在构造中标明 分子式分子式 分子量分子量2.3.S.1.3 理化性质理化性质2.3.S.1.3 理化性质理化性质 性状性状(如外观，颜色，物理形状如外观，颜色，物理形状)； 熔点或沸点；熔点或沸点； 比旋度，溶解性，溶液比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离分配系数，解离常数常数 将用于制剂消费的物理形状如多晶型、溶将用于制剂消费的物理形状如多晶型、溶剂化物、或水合物剂化物、或水合物 粒度粒度 生物学活性等生物学活性等 2.3.S.2 消费信息消费信息2

50、.3.S.2.1 消费商消费商消费商的称号全称消费商的称号全称消费商的地址消费商的地址消费场所的地址消费场所的地址2.3.S.2.2 消费工艺和过程控制消费工艺和过程控制1工艺流程图：直接援用申报资料工艺流程图：直接援用申报资料3.2.S.2.2注明页码项下的流程图注明页码项下的流程图2工艺描画：按反响道路简述各步反工艺描画：按反响道路简述各步反响的反响类型氧化、复原、取代、响的反响类型氧化、复原、取代、缩合、烃化、酰化等，各步反响的缩合、烃化、酰化等，各步反响的原料、试剂、溶剂和产物的称号，终原料、试剂、溶剂和产物的称号，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反

51、响条件如高温、高压、深冷等的反响条件如高温、高压、深冷等应阐明。详细内容参见申报资料应阐明。详细内容参见申报资料3.2.S.2.2注明页码。注明页码。3消费设备：主要消费设备的型号和消费设备：主要消费设备的型号和规格规格4大消费的拟定批量：大消费的拟定批量：kgg/批批 2.3.S.2.3 物料控制物料控制 消费用物料如起始物料、反响试剂、溶剂消费用物料如起始物料、反响试剂、溶剂、催化剂等的质量控制信息包括来源、质量、催化剂等的质量控制信息包括来源、质量规范等，参见申报资料规范等，参见申报资料3.2.S.2.3注明页码注明页码。以表格方式表达。以表格方式表达。物料名称质量标准生产商使用步骤A企

52、业标准*步骤1B企业标准*步骤1E*步骤2G.*步骤32.3.S.2.4 关键步骤和中间体控制关键步骤和中间体控制列出一切关键步骤及其工艺参数控制范围表格方式表达。举例：XX的合成中有三个关键步骤，分别为缩合反响、结晶步骤和枯燥步骤，详细如下表所示：关键步骤关键工艺参数及控制范围对质量的影响缩合反应严格控制叔丁醇钠的加入温度20影响收率结晶步骤加水时的温度60，加水完成和晶种加入之间的时间间隔0.5h确保产生正确的晶型干燥步骤控制干燥的温度80影响产品的纯度关键步骤确定根据参见申报资料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6注明页码中间体的质量控制 表格方式表达举例：合成中间体A2的质量规范项目

53、方法要求鉴定IR符合参照品纯度HPLC法过氧化物不得超过1.0%总杂质 不得超过2.0%含量测定滴定不得少于97.0%合成中间体合成中间体A3A3的质量规范的质量规范项目方法要求外观目测棕色或赤褐色结晶状粉末鉴定IR符合参照品水分干燥失重不得过0.5%含量测定滴定不得少于97.0%2.3.S.2.5 工艺验证和评价工艺验证和评价无菌原料药：无菌原料药：-工艺验证方案编号：工艺验证方案编号：-，版本号：，版本号：-验证报告编号：验证报告编号：-，版本号：，版本号：-其他原料药：同上其他原料药：同上或者或者-工艺验证方案编号：工艺验证方案编号：-，版本号：，版本号：-空白批消费记录编号：空白批消费

54、记录编号：-，版本号：，版本号：-验证承诺书验证承诺书 详细信息参见申报资料详细信息参见申报资料3.2.S.2.5(3.2.S.2.5(注明页码注明页码2.3.S.2.6 消费工艺的开发消费工艺的开发 简要阐明工艺道路的选择根据例如参考文献或自行设计 简要描画工艺开发过程中消费工艺的主要变化包括批量、设备、工艺参数以及工艺道路等的变化 详细信息参见申报资料3.2.S.2.6注明页码举例：XX的合成道路系根据反响原理自行设计，经过三步反响后结晶得到的终产品。随着工艺放大的研讨，对工艺进展了优化，详细如下：工艺步骤小试工艺A (批量510g)中试工艺B(批量4500g)变化理由支持依据缩合反应采用

55、NaH作为碱换用叔丁醇钠提高安全性收率和纯度未改变粗品清洗溶剂正丁醇工业酒精降低生产成本纯度未改变结晶溶剂无水乙醇和水工业酒精和水降低生产成本纯度未改变工艺研讨信息汇总表批号工艺试制日期批量收率试制目的/样品用途样品质量含量杂质性状等2.3.S.3 特性鉴定特性鉴定2.3.S.3.1 构造和理化性质1构造确证阐明构造确证用样品的精制方法、纯度，对照品的来源及纯度。列出构造确证研讨的主要方法例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等和结果。详细信息参见申报资料3.2.S.3.1注明页码。2理化性质理化性质常规理化性质不再赘述常规理化性质不再赘述对于能够影响到制剂性能的关键性质的测定对于能够影响到制

56、剂性能的关键性质的测定方法和结果进展描画。方法和结果进展描画。多晶型的研讨方法和结果多晶型的研讨方法和结果溶剂化物溶剂化物/或水合物的研讨方法和结果或水合物的研讨方法和结果粒度检查方法和控制要求粒度检查方法和控制要求详细信息参见申报资料详细信息参见申报资料3.2.S.3.1注明页码注明页码 2.3.S.3.2 杂质杂质 以表格方式列出，列表中可以添加工以表格方式列出，列表中可以添加工程例如保管时间、呼应因子等等，详程例如保管时间、呼应因子等等，详细信息参见申报资料细信息参见申报资料3.2.S.3.2(注明页码注明页码杂质名称杂质结构杂质来源产品中的检出情况2.3.S.4 原料药的控制原料药的控制2.3.S.