DDRs胶原受体从动脉粥样硬化到恶性肿瘤.doc

1、DDRs胶原受体从动脉粥样硬化到恶性肿瘤摘要：动脉粥样硬化和恶性肿瘤的病理机制完全不同，但它们都能与周围的细胞外基质相互作用，并且这种作用都是通过一些胶原受体完成的。 DDRs作为一类胶原受体， 由于其具有酪氨酸激酶活性，其在动脉粥样硬化和恶性肿瘤中也得到广泛关注。本文通过对 DDRs在这两种类型的疾病中新的研究进展进行回顾，总结出在研究这一类受体是所遇到的重要问题，使研究者能通过另一个角度对 DDRs的病理作用有一个新的认识。关键词：动脉粥样硬化；恶性肿瘤；胶原受体； DDRs DDRs： From Atherosclerosis and Malignant Tumors YU Qi（ In

2、stitute of Basic and Translational Medicine ， XianMedical University ， Xian 710021， Shaanxi，China） Abstract ：Atherosclerosis and malignant tumors havetotally different pathological processes ，but both they can interact with extracellular matrix via some collagen receptors. Among these collagen recep

3、tors ， DDRs are interested in research of atherosclerosis and malignant tumors in view of their tyrosine kinase activity. To review the new researches ofDDRs in atherosclerosis and malignant tumors ， we summarize a few of important questions about DDRs in these diseases and make researchers to get a

4、 new perspective on such receptors.Key words：Atherosclerosis ；Malignant tumors ；Collagenreceptors ； DDRs心血管病和恶性肿瘤是危害人类生命最主要的两类疾病，而针对这两类疾病的研究也是医学科学工作者最重要的任务。其中，动脉粥样硬化是心血管病最主要的病理基础，它被认为是经修饰的脂质成分沉积在动脉壁中形成的一种慢性病变。这种病变常常伴随着慢性炎症和细胞外基质增生，而以胶原蛋白为主的细胞外基质往往能够决定动脉粥样硬化斑块的稳定性。而在肿瘤形成的病理过程中，细胞外基质也扮演着非常重要的角色，它既是肿瘤细

5、胞生长的外环境也是其增殖和迁徙的屏障。无论是动脉粥样硬化还是肿瘤，它们与细胞外基质的相互作用都是通过胶原受体来实现的。胶原受体分类众多， Leitinger 等在一篇综述文章中列出了常见的 9 种胶原受体，而研究比较多的胶原受体主要由整合素家族（ integrins ）和盘状结构域受体（ discoidin domain receptor tyrosine kinases， DDRs）1 。整合素家族受体主要作用是使细胞与胞外基质粘附，研究显示只有四种整合素（ 1 1， 2 1， 101 和 11 1）能与胶原连接，这些整合素蛋白在调节细胞增殖、 迁徙，并在炎症反应中扮演一定角色。1 胶原受体

6、 DDRs的结构和功能DDRs是具有酪氨酸激酶活性的一类胶原受体。DDRs是1997 年首次发现的连接细胞外基质的酪氨酸激酶受体，DDRs受体分为 DDR1 和 DDR2 两种 1 。DDR1 和 DDR2 结构上高度相似，它们的 N 端都含有一个大约由 150 个氨基酸残基组成的 discoidin 同源结构域， 紧随其后的是由约 220 个氨基酸组成的 stalk 区、跨膜区、胞浆近膜区及 C末端的酪氨酸激酶区。DDRs能够靠 C 末端的酪氨酸激酶区紧密连接受体的酪氨酸激酶（ Receptor tyrosine kinases ， RTKs） 。而 RTKs依赖的细胞信号转导途径能够调控细

7、胞很多关键的过程，包括增殖、分化、迁徙以及细胞周期控制。因此，当 DDRs与细胞外 基质中胶原结合，能够通过激活 RTKs影响细胞的功能。研究显示胶原激活 DDRs不但调节平滑肌的迁徙和增殖，也能调节平滑肌对胶原等胞外基质的合成和分泌；更为重要的是，通过胶原受体也能影响平滑肌对基质金属蛋白酶（ matrix metalloproteinase ， MMPs）的分泌， MMPs 则能够分解病变中几乎所有的胞外基质成份，从而直接影响斑块的稳定性 2 ， 3。此外，也有研究显示 MMPs 的上调与 MAPK 信号通路的调控关系密切，因此，可能 DDRs上调 MMPs 的机制是通过 MAPK 信号通路

8、来实现的 4，5 。虽然结构物相似，DDR2 和 DDR1 在分布、配体种类和激活效应上有很大差别。 DDR2 比 DDR1 的表达更为局限，其主要表达在骨骼肌、心脏和血管中； 其次， DDR1 和 DDR2 对胶原也有不同的亲和力， DDR1 被大部分胶原纤维（到、型胶原纤维）所激活，而 DDR2 主要感受和型胶原纤维信号；激活 DDR1和 DDR2 这两种受体后对细胞的影响也并不完全重叠，在细胞增殖、迁徙以及炎症反应上激活两种受体都有不同的效应1，6， 7。2 DDRs在动脉粥样硬化中的病理作用有研究证明DDR1a亚型能调节单核细胞迁徙8 。通过对DDR1 敲除鼠平滑肌细胞的培养，也发现这

9、些细胞的增生、迁徙以及 MMP-2 的合成都比野生型减少9 。最直接的证据是，Franco 等通过构建DDR1与 LDL受体双缺陷小鼠的研究，显示删除 DDR1 表达能够减少动脉粥样硬化形成，建议 DDR1在动脉粥样硬化中扮演着负面角色10 。Borza 等在一篇最新的关于 DDRs的综述文章中对DDR1在动脉粥样硬化中有系统的总结，他认为DDR1能够通过增加巨噬细胞和减少细胞外基质来影响动脉粥样硬化，然而，这片文章却对DDR2 对动脉粥样硬化中的影响并没有说明11 。相比较 DDR1 受体，DDR2 受体在动脉粥样硬化的病理角色较为复杂和模糊。目前仍然没有研究明确的指出DDR2 在动脉粥样硬

10、化中的病理作用，但是有许多研究指出DDR2 与动脉粥样硬化关系密切。Vogel 等通过胶原延长刺激DDR2 发现能够使MMP-1 表达上调，研究显示这种胶原受体能够影响基质变形和重构12 。另一项研究通过对非人类灵长类动物给予高胆固醇食物诱导动脉粥样硬化形成， 发现其病变DDR1和 DDR2 都高表达；他们又在人类平滑肌细胞上过表达DDR1 和 DDR2，并置于富含胶原的培养基中培养，可观察到平滑肌细胞产生胶原减少和 MMP-1 表达增加；这项研究还发现DDR2 过表达能增加MMP-2 的活性和平滑肌介导的胶原变性，暗示DDR2可能在动脉粥样硬化中扮演一定角色3 。此外， DDR2 对平滑肌迁

11、徙和增殖的影响，也被一项通过高压氧激活DDR2 的研究所证实 13 。然而， 也有研究显示降低内源性的DDR2 表达不能影响平滑肌细胞在型胶原下影响的增生和迁徙14 。不仅如此， DDR2 和平滑肌之间的关系可能比人们想象的更为复杂，有研究通过周期性拉伸动脉血管增加DDR2 的表达，并且这种表达变化主要涉及细胞的MAPK 途径，指示 DDR2可能也牵涉到高血压的病理过程15 。值得注意是，最近一项大鼠颈动脉球囊牵拉实验证明，通过RNA 干扰抑制 DDR2 表达能够减轻动脉新生内膜的形成，这项在体实验则验证了DDR2 对平滑肌和细胞外基质成份的增生具有重要作用16 。3 DDRs也在多种恶性肿瘤

12、中过表达并扮演一定的病理角色DDRs不仅在动脉粥样硬化病变中存在， 这一类受体也在肺癌、脑肿瘤、头肿瘤颈、肝癌、前列腺癌、淋巴瘤和白血病中过表达 17 。由于 DDRs具有 RTKs活性，而 RTKs失调和紊乱是很多恶性肿瘤产生的原因，因此DDRs可能在胶原的刺激下参与了肿瘤的发生、发展和转移。以肺癌为例， DDRs 参与了肺癌的发生和发展， 特别是小细胞肺癌中， DDRs受体发生了突变和磷酸化水平的改变。据报道，在150 例小细胞肺癌患者中， DDRs受体被发呈现高度磷酸化的状态； 也有报道称在小细胞肺癌中高表达 DDR1和 DDR2 的患者预后较差。细胞实验也证明 DDR调节小细胞肺癌细胞

13、的增殖和侵入， 加之小鼠实验发现该受体调节肿瘤细胞向骨转移，这些研究结果使研究者相信DDR1 可能成为治疗小细胞肺癌的药物靶点，对该受体的研究可能最终使临床患者收益18 。而 DDR2在肺癌中也扮演一定的病理角色，在鳞癌的样本和细胞系中能够观察到体细胞 DDR2 发生突变，这些突变的编码区域甚至涉及了 DDR2 全部的结构域，这些序列的突变可以则导致肿瘤的的产生。但是由于野生型的 DDR2 在这些肿瘤细胞株的作用未得到充分的验证， DDR2对鳞癌的影响还不是非常清楚。一项最近的研究显示DDR2 也与乳腺癌相关， DDR2 不仅在乳腺癌组织中高表达，而且发现高的DDR2 拷贝数的患者往往代表较差

14、的存活率。相对于低表达 DDR2 的患者高表达 DDR2 的患者容易伴随淋巴结转移，远距离转移和较高的 TNM19 。有研究者总结 DDR2 可能促进肿瘤转移的机制是，型胶原激活 DDR2 后增加了 ERK2的活性，导致磷酸化的SNAIL1在细胞核中累积并降低其泛素化和降解， SNAIL1能够诱导上皮介质转化 EMT，继而引起乳腺癌的侵入和迁徙。DDR1 高表达的mRNA 也在小儿和成人的多种脑部肿瘤中被发现。在胶质瘤中，高表达DDR1 蛋白与较差的临床预后相关。虽然胶原成份只在脑实质中的血管和血管周围存在，但是一些研究也建议DDR1 可能参与了胶质瘤向血管周围转移的病理过程。在垂体腺瘤中，D

15、DR1 蛋白也被发现有广泛表达并与激素类腺瘤相关，特别是在生长激素腺瘤、催乳素腺瘤和促肾上腺皮质激素腺瘤中DDR1 有更高的表达水平20 。此外，在肝癌、胰腺癌和前列腺癌等恶性肿瘤中都能侦测到 DDR1得过高表达，并可能与不良的预后相关， 但 DDRs在这些肿瘤中的病理角色任然需要更多的研究来阐明。总之，DDRs介入到许多恶性肿瘤的各个阶段，影响恶性肿瘤的存活、化疗敏感性、转移和复发等，因此开发和使用针对DDRs胶原受体的抑制剂可能对肿瘤的治疗重要的临床价值。4 小结和展望动脉粥样硬化和恶性肿瘤是有着截然不同的病理过程、预防措施和治疗手段，在人类疾病致死死因中它们分别列于第 1 和第 2 位，

16、是危害人类生命和健康最大的两个敌人。虽然它们在病理过程上有很大的差异，但它们都依靠胶原受体与细胞外基质相互作用，这些作用会影响到这两类疾病的转归和预后。当细胞外基质在动脉粥样硬化中增生，可通过DDRs等胶原受体调节自身的降解，使动脉粥样硬化斑块纤维帽变薄，最终引起动脉粥样硬化斑块的破裂，造成心脑血管病中致命的并发症；而在肿瘤中，肿瘤细胞既可通过胶原受体粘附到周围的细胞外基质上，也可能通过DDRS等胶原受体与细胞外基质互相作用最终影响肿瘤细胞的增殖和转移。虽然目前有大量关于DDRs在相关疾病中得研究，但仍然存在一些问题亟待解决。首先，由于DDR2 比 DDR1 的病理角色更不清楚，所以DDR2

17、在动脉粥样硬化和肿瘤中的病理作用是什么，这种作用是否与DDR1 相重叠？其次， DDRs是否能够作为治疗动脉粥样硬化和恶性肿瘤的新治疗靶点？如果能够回答以上问题，对DDRs的研究可能进入新的阶段，并最终造福与人类。参考文献：1Leitinger B ， Hohenester E.Mammalian collagenreceptorsJ.Matrix Biol ， 2007， 26（3）： 146-155.2Adiguzel E， Ahmad PJ， Franco C， et al. Collagens in the progression and complications of athero

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