甲强龙地作用和副作用

1、强的松、地塞米松、甲强龙的作用和副作用（在治疗哮喘中的作用和副作用）强的松、地塞米松、甲强龙等糖皮质激素是一类具有很强抗炎和免疫抑制作用的药物， 对许多非感染性炎症性疾病尤其是以哮喘、 过敏性 鼻炎 哮喘综合症等位代表的过敏性疾病的 过敏性炎症中具有良好的治疗作用。糖皮质激素用于呼吸系统疾病的治疗已历经半个多世 纪，从 20 世纪 50 年代初用于哮喘病的治疗， 氢化可的松、强的松、地塞米松、甲强龙等 糖皮质激素曾经在哮喘的治疗中占据重要地位， 但是由于这些药物的较为严重的副作用， 包 括骨质疏松 、高血压、食欲增加、糖尿病、液体潴留、体重增加、满月脸、性情改变、胃溃 疡、股骨非化脓性坏死、下

2、丘脑垂体肾上腺轴抑制、白内障、肥胖、皮肤变薄、易损伤 和肌无力。导致了很多医生和患者对该类药物产生了畏惧心理， 大大限制了该类药物的使用， 目前在大多数情况下主要用于危重度哮喘的治疗或抢救。 随着对随着哮喘慢性气道炎症学说 的建立和认识的深入， 加上近年来发明了吸入性糖皮质激素， 这是是一类具有很强的局部消 除呼吸道过敏性炎症的药物， 在哮喘治疗和预防中取得了极为显著的疗效， 吸入性糖皮质激 素在哮喘治疗和预防中的地位得到了广泛肯定，成为目前治疗和预防哮喘病最有效的药物， 而氢化可的松、 强的松、 地塞米松、 甲强龙等全身用糖皮质激素已经在临床应用中逐渐减少。 本文主要介绍 强的松、地塞米松、

3、甲强龙等糖皮质激素在危重度哮喘中的作用、副作用和 临床应用。关于吸入性糖皮质激素则另文介绍。第一节 糖皮质激素在危重度哮喘时的作用机制哮喘病是一种以嗜酸细胞、肥大细胞和淋巴细胞等炎性细胞浸润为主的慢性气道炎症。 气道炎症以及这些炎症细胞释放的炎性介质， 可导致气道高反应性、 支气管痉挛和气道阻塞。 哮喘急性发作时或哮喘呈危重状态时，上述炎症反应加重，有研究证实，哮喘急性发作后 8 小时嗜酸细胞即开始显著上升达 1倍，24 小时达 3倍，48 小时最高达 4 倍，96 小时约 3 倍，以后快速回落，而 7-14 天与基础水平差别不明显。哮喘急性发作时嗜酸细胞被活化后 细胞膜可产生大量的白三烯类物

4、质， 并释放碱基蛋白、 嗜酸细胞过氧化酶， 及嗜酸细胞衍生 的神经毒物质， 可引起支气管上皮受损， 其中白三烯不仅收缩血管作用较组织按和胆碱能强， 而且还能引起微血管渗漏、粘液分泌增加及炎症细胞浸润。强的松、地塞米松、甲强龙等糖 皮质激素是最有效的非特异性抗炎药物， 在危重度哮喘的抢救中占有重要地位。 其主要药理 机制有以下几方面：（1 ）抑制磷脂酶 A2 使磷脂生成花生四烯酸减少，从而使炎症介质中起主要作用的白三烯 类减少，达到抗炎作用。（2 ）稳定溶酶体膜，减少溶酶体释放炎性物质，从而减轻炎症过程。（3 ）提高血管对儿茶酚胺感受性，使血管收缩，通透性降低，炎症减轻。（4 ）免疫抑制作用，减

5、少过敏介质的产生，抑制肥大细胞脱颗粒释放组织胺和白三烯类等介质。（5 ）哮喘急性发作时 2 受体数目减少并且功能下调，强的松、地塞米松、甲强龙等糖皮质 激素能增加 2 受体的反应性。（6 ）哮喘危重发作时，体内激素受体含量可急剧下降，内源性受体激素生理效应减低，故 使用足量的强的松、 地塞米松、 甲强龙等糖皮质激素可提高体内的激素水平， 抑制炎症而控 制哮喘的发作。第二节 临床常用糖皮质激素一、 吸入糖皮质激素( ICS)目前临床上 ICS 主要有布地奈德 (BUD) 、氟尼缩松( Flunisolide,FLU )、曲安奈得 (Triamcilolone Acetonide, TAA)、二丙

6、酸倍氯米松 (BDP) 、丙酸氟替卡松 (FP)和糠酸莫米松( Mometasone furoate, MF)。 国内使用的仅有 BUD 、 BDP 、 FP 三种。 MF和 FP 的抗炎活性最强，其抗炎作用是 BUD 和 BDP 的 2 倍，而 TAA 的抗炎作用最弱，仅 相当于 BUD 和 BDP 的 1/5 ，其次是 FLU ，相当于 BUD 和 BDP 的 1/2 。这几种 ICS 的抗 炎活性大小依次为 MF=FPBUDBDPTAAFLT 。与全身激素不一样， GINA 推荐的不 同的 ICS 剂量之间的换算关系见表 22-1 。 MF 是最晚问世的 ICS，我国国内尚未上市。 MF

7、 是目前抗炎活性最强的 ICS，而且全身的绝对生物利用度也较低， 是目前较为理想的 ICS 之 一。二、 全身使用强的松、地塞米松、甲强龙等糖皮质激素全身使用强的松、 地塞米松、 甲强龙等糖皮质激素包括口服用药和静脉用药。 目前临床上用 于危重度哮喘治疗的激素主要有氢化可的松、 甲基强的松龙、 强的松和地塞米松。 不同的药 物其抗炎活性、起效时间、血浆半衰期和对肾上腺皮质轴的影响不同，表 22-2 为常用激素 的药理学比较。 目前对急性重度发作哮喘的治疗多选用甲基强的松龙和氢化可的松， 而甲基 强的松龙更具独特的优势 1 )高受体亲和力； 2 )起效时间短，为 1-2 小时，而氢考为 4-6

8、小时； 3)抗炎作用强，是氢化考的松的 5 倍； 4)无钠水潴留作用； 5)血浆半衰期短，清 除迅速，体内不蓄积，可重复使用，且全身不良反应轻；6)对脑垂体 - 肾上腺皮质轴的抑制 时间短。但其价格较贵 ,目前尚不能普遍应用。临床上应根据不同的情况有选择地使用。地 塞米松虽然作用强而持久， 但对肾上腺垂体轴的抑制作用强， 宜慎用。 强的松主要用于非急 性发作期的重度持续、急性发作的早期和急性发作期静脉应用后的序贯治疗。表 22-2 常用 GCs 药理学药动学比较皮质激素相当剂量（mg）抗炎活性* 潴钠作用 * 血浆半衰期 HPA 抑制时间（小时）（天）氢化可的松20.01.01.01.51.2

9、51.50可的松25.01.80.80.51.251.50强的松5.03.50.31.01.251.50强的松龙5.04.00.33.51.251.50甲基强的松龙 4.05.003.51.251.50地塞米松0.751.03006.02.75倍他米松0.61.03006.03.25二丙酸倍氯米松 1.03000-丁地去炎松1.06000-注：抗炎活性与潴钠作用以氢化可的松 1 为标准。第三节 强的松、地塞米松、甲强龙等糖皮质激素在危重度哮喘的使用哮喘是一种慢性病， 在疾病进程中需要长期的防治管理， 无论是在非急性还是在急性发作期， 均应根据疾病的严重程度进行分级治疗， 随病情的变化升级或降级

10、治疗。 其治疗管理的目标 是：1 ）有效控制急性发作症状 ,并维持最轻症状， 甚至无任何症状； 2）防止哮喘的加重； 3 ） 尽可能使肺功能维持在接近正常水平；4 ）保持正常活动 （包括运动 ）的能力； 5 ）避免哮喘药物的不良反应； 6 ）防治发生不可逆的气流受限； 7 ）预防哮喘死亡，降低哮喘死亡率。、非急性发作期强的松、 地塞米松、 甲强龙等糖皮质激素是哮喘长期治疗管理的关键药物， 非急性发作期哮 喘患者除严重持续吸入大剂量激素不能控制而考虑口服强的松、地塞米松、 甲强龙等糖皮质激素外，均使用 ICS。有充分的证据表明，非急性发作期哮喘使用ICS 能够提高患者的肺功能、缓解症状、减少急性

11、发作次数和住院次数，但调查发现，仅有 1/3 的慢性哮喘患者规 则使用激素，可见不合理的治疗可能导致哮喘急性发作或死亡。根据 GINA 方案我国制定 了非急性发作期哮喘的分级治疗管理方案 （详见第二十五章哮喘病缓解期治疗总论） ，在哮 喘治疗过程中应以患者的严重程度为基础， 并根据病情的控制变化增减 （升级或降级） 的阶 梯治疗原则选择激素的使用。 ICS 借助定量雾化气雾剂（ MDI ）或干粉剂吸入 ,通常需要连 续规则吸入一周后方能奏效，因此 ICS 应与吸入性 2 受体激动剂或茶碱类合用，先吸入 2 受体激动剂， 510 分钟后再吸入糖皮质激素。中度以上哮喘需要长期吸入糖皮质激素治疗 （

12、每日 2001000 g 或1000ug） ，吸入糖皮质激素的剂量要与病人的哮喘严重程度相一致 争取以最小的剂量达到有效治疗哮喘的目的， 从而将副作用减少到最少。 对于已产生强的松、 地塞米松、 甲强龙等糖皮质激素依赖而需要长期口服强的松、 地塞米松、 甲强龙等糖皮质激 素的患者， 吸入治疗也可减少所需口服剂量， 甚至代替口服治疗。 近年来有人认为，大剂量 吸入治疗 （每日 600 g800 g）虽可提高疗效， 但长期应用可能对肾上腺皮质产生轻度抑 制。对于季节性哮喘发作者 ,可在预计发作前 2 4 周开始连续规则地吸入糖皮质激素。 儿童 吸入糖皮质激素的安全剂量为每日 200 400 g，年

13、长儿可短期用到 600 800 g, 但应用 时间不宜过长。开始使用 ICS 时，主张开始大剂量，并逐渐减量 （start-high, go-low）。原因在于：皮质激素激活 GR 后，即成为各种炎性细胞因子和酶的转录因子（如AP-1 、 NF- B）的功能性拮抗剂。如果气道有炎症，气道内存在的大量转录因子可结合于GR，从而阻止皮质激素和 GR 的结合，使皮质激素不能有效地控制炎症反应。其次，早期小剂量也常使患者失去信 心和依从性。通常治疗后病情稳定 3 个月才开始减量。 对于治疗后病情尚不能有效控制的患者， 需要升级治疗， 即加大 ICS 的剂量。 研究证实， 相 邻剂量水平的 ICS 疗效

14、无明显差异， 因此通常应加倍增加剂量， 但对于已吸入大剂量激素的 患者，剂量加倍可能带来明显的全身和局部副作用。二、 急性发作期哮喘急性发作期中度以上患者需全身使用强的松、 地塞米松、 甲强龙等糖皮质激素， 其具体 指征为：急性重危发作；急性中度发作初始治疗（ 2 激动剂、茶碱等）无效；近期曾口服 强的松、 地塞米松、 甲强龙等糖皮质激素的急性发作患者， 原则上应在急性发作后一小时内 全身应用。 GC 的使用原则：早期、足量、短程、静脉给药，序贯。 有研究显示，危重度哮喘在患者对于其他药物治疗效果不佳时，加用强的松、地塞米松、甲 强龙等糖皮质激素治疗可望使患者的症状得到改善。 但一般认为， 糖

15、皮质激素的最大作用时 间要迟至静脉注射后 4-6 小时，这种作用时间的延迟可能反映了强的松、地塞米松、甲强 龙等糖皮质激素对诱导新受体合成以及受体减敏和下调的逆转需要较长的时间， 因此需要及 早用药并与其他支气管舒张剂同时应用。急性严重哮喘早期， 口服即可防止哮喘发作加重。 急性发作病情较重的患者应早期口服强的 松、地塞米松、甲强龙等糖皮质激素，以防病情恶化。一般选用半衰期短的糖皮质激素，如 强的松、强的松龙。 也可用于急性中度哮喘糖皮质激素吸入无效的患者。可采用大剂量，短 疗程， 病情控制后及时减量停药， 以防全身不良反应及发生皮质类固醇依赖的机会。 对持续 口服强的松、 地塞米松、 甲强龙

16、等糖皮质激素确能减轻病情或减少严重发作次数的情况下方可考虑。少数需要长期口服强的松、 地塞米松、甲强龙等糖皮质激素维持治疗者， 可采用每 日清晨顿服或隔日顿服方式用药， 以减少强的松、 地塞米松、 甲强龙等糖皮质激素对脑垂体 - 肾上腺轴的抑制作用，强的松的维持剂量最好10mg/d 。哮喘危重状态使用糖皮质激素则需大剂量短期静脉用药， 可同时配合大剂量正氧雾化吸入糖 皮质激素，由于吸入糖皮质激素需要 3-5 天见效，这就为以后撤除静脉用药打下基础，可 采用。临床上对于糖皮质激素的用量一直存在争议。美国 NIH 专家推荐的剂量是甲基强的 松龙 120mg/d180mg/d ，分 34 次静脉注射

17、，应用 48 小时，随症状的改善逐渐减量， 每日给与甲基强的松龙 60-80mg ，直到 PEFR达到正常值的 70% 。由于口服和静脉应用具 有相同的效果，因此也可每日口服强的松 60mg 。目前我们在临床仍然沿用静脉 -口服 -吸入序贯的原则。 即哮喘急性发作先予以静脉给药， 待 病情好转（一般 2-3 天）后即可改为口服给药，继以吸入用药。具体做法是对于中、重危 度急性发作者给予甲基强的松龙每次1 2mg/kg 或 80mg ，加入液体中静脉点滴或静推，每日 2-3 次，连续 2-3 天。对危重哮喘发作病例可增加剂量，有用甲基强的松龙首日达1000mg 成功抢救危重度哮喘的报道。急性症状

18、得到明显缓解后，继用甲基强的松龙8-16mg 或强的松 5-10mg 口服，每日 2 次，连用 5 日，急性发作得到控制。甲基强的松 龙静脉注射起效快， 作用强， 疗效好， 抢救成功率高， 且对水电代谢影响小， 相对安全性大， 但其价格较贵 ,目前尚不能普遍应用。故也可采用氢化可的松静滴，每次5 10mg/kg 或400mg ，每日 23 次， 2-3 天后改为口服强的松 10-20mg/ 日。首日也可用地塞米松 2060mg ，分 23 次静脉缓慢滴注。地塞米松虽然作用强而持久，但对肾上腺垂体轴的 抑制作用强，宜慎用。哮喘急性发作控制后，不必等待停用全身强的松、地塞米松、甲强龙 等糖皮质激素

19、，及时加用 ICS，此后应根据缓解期哮喘的严重程度进行规范化治疗。吸入糖 皮质激素对于全身使用激素控制哮喘序贯治疗中的疗效是肯定的。 研究显示， 使用大剂量的 吸入糖皮质激素（ BUD 每日 1,600 2,400 g每, F日P 2 mg ）与口服强的松、地塞米松、 甲强龙等糖皮质激素具有相同的作用 （强的松龙或强的松每日 40mg ），其治疗失败率、复 发率以及肺通气功能是相似的。有关哮喘急性期是否可以早期吸入糖皮质激素的问题仍然有争议。虽然静脉 -口服 - 吸入的序贯是目前许多医生抢救危重度哮喘应用激素所遵循的原则， 但尽早吸入糖皮质激素有助于顺 利撤停全身应用强的松、 地塞米松、 甲强

20、龙等糖皮质激素已被大多数医生认可。 特别是有全 身使用强的松、 地塞米松、 甲强龙等糖皮质激素禁忌症的患者， 配合吸入激素显然可以减少 全身激素的剂量。 虽然有作者仍然认为吸入糖皮质激素是否能够在治疗危重度哮喘时取代或 减少全身强的松、 地塞米松、 甲强龙等糖皮质激素的用量还需要进一步的研究， 但多数研究 倾向认为吸入糖皮质激素治疗哮喘急性发作与全身应用激素效果相当， 已知吸入糖皮质激素 是强有力的局部抗炎剂和血管收缩剂， 可能通过控制气道炎症、 减轻气道水肿和血浆渗漏而 改善气道通气， 而且全身副作用也明显减少。 因此许多医生推荐应在静脉用药的同时给予足 量糖皮质激素吸入。关于目前的研究结果

21、并不一致的原因，我们认为可能与吸入方法有关， 由于采用 MDI 吸入具有支气管刺激作用，故急性期疗效不佳，而通过正氧雾化吸入的方法 则可以避免吸入糖皮质激素对气道的刺激。对于全身强的松、 地塞米松、 甲强龙等糖皮质激素应该使用多长时间尚缺乏统一的认识。 英 国指南提倡 30-40mg 强的松龙使用 3 周，加拿大指南则建议使用 30-60mg 强的松 7-14 天，若患者病情不出现恶化则停药。美国指南则提出强的松龙 20mg ， 3-10 天，没有提及 停药方法。我们认为每日 10-20mg 强的松应用 3-10 天，患者病情无加重则可停药，若超 过 10 天则要逐渐停药。必须指出， 强的松、

22、 地塞米松、 甲强龙等糖皮质激素是治疗危重度哮喘的重要药物，而不是 唯一的药物，因此必须联合 2 受体激动剂或茶碱制剂。长效 2 受体激动剂能够提高皮质醇 的结合和向胞内转运，皮质醇可通过上调 2 肾上腺素能受体的合成，从而有助于阻止反复 暴露在长效 2 受体激动剂中所引起的耐受，可见糖皮质激素和长效2 受体激动剂有相互促进的作用。第四节 不良反应及其防治一、吸入性皮质激素的副作用（一）全身副反应 吸入性皮质激素的全身副反应取决于如下几个因素：吸入总量、效价、沉积部位 （ 口咽、胃 肠道和肺 ）、肠道的吸收、 生物利用度、药代动力学特点 （如肝脏首过代谢程度 ）、从肺和胃肠 道吸收激素的半衰期

23、及不同病人间对皮质激素反应的个体差异。1. 对下丘脑垂体肾上腺轴 （HPA 轴） 的影响肾上腺抑制是研究最多的全身反应。 成人每日 吸入 BDP 1000 2000 g 可引起基础肾上腺功能降低，但其绝对值仍在正常范围，而对 HPA 反应性无明显影响，儿童每日吸入400 800 g BUD 或 400 1000 g BDP 对肾上腺功能无影响。2. 对骨的影响应用标准剂量的吸入性糖皮质激素对儿童骨形成和降解无不良反应，高剂量则可引起骨转化率降低。在成人中，每日400 2000 g 的 BDP 对骨的钙化有与剂量相关的反应出现。目前还没有充分的依据证明长期吸入糖皮质激素与儿童骨矿物质密度 (BM

24、D) 降低、骨质疏松 和骨折危险性增加相关。在成人，口服激素可影响 BMD ，但哮喘本身也影响 BMD 。3. 对生长发育的影响有几项研究研究了应用储雾器每日吸入400 g BUD 对学龄儿童生长的影响，结果没有发现不良的反应，而当 BUD 增加到每日 800 g 或经涡流式吸入器 ( Turbohaler )每日吸入 400 g 时，则下肢的短期生长率显著下降，但这种效应仍低于 2.5mg/d 强的松的效应。研究还显示生长抑制的哮喘儿童通常仍可达到正常或预测的最终 身高值。其他还有导致白内障和青光眼 、皮肤变薄和易损伤、胰岛素释放一过性升高、中性粒细胞 增加等， 其发生均与剂量有关。 个别报

25、道示吸入激素后可出现短期精神症状， 停药后消失。 (二)局部不良反应吸入总量、 每日用药次数、时间、气道、口咽部的沉积量与吸入性皮质激素的局部不良反应 有关：(1) 咽部的念珠菌感染，儿童更多见，与吸入总量有关，使用大容量储雾器、吸入后漱口可 防止发生。用多粘菌素 B 及制霉菌素治疗有效，一般无需停药。(2) 1/3 1/2 的患者可出现声嘶、发音困难，为可逆性，停药后可自行恢复，可能与肌肉麻 醉有关。(3) 由于呼吸道刺激引起间断咳嗽者常见，与表面附着物形成有关，用干粉吸纳器少见，应 用储雾器也可减少其发生。二、全身性强的松、地塞米松、甲强龙等糖皮质激素的副作用 强的松、 地塞米松、 甲强龙

26、等糖皮质激素长期全身用药可引起严重的全身副反应。 包括 骨质 疏松 、高血压、食欲增加、糖尿病、液体潴留、体重增加、满月脸、性情改变、胃溃疡、股 骨非化脓性坏死、下丘脑垂体肾上腺轴抑制、白内障、肥胖、皮肤变薄、易损伤和肌无 力。另外，当哮喘患者同时患有 肺结核 、寄生虫感染、 骨质疏松 、青光眼、糖尿病、严重抑郁症 和消化性溃疡， 又需要应用全身性皮质激素时， 需谨慎并必须密切观察。 患者有陈旧性 肺结 核，且未进行有效的抗结核治疗，又需长期口服皮质激素治疗哮喘时，则需给予 INH 化学 预防。支气管哮喘 (简称哮喘 ) 是常见的慢性肺部疾病之一， 其基本病理特征是气道慢性炎症和气道 高反应性， 在遇到变应原等刺激因子刺激时， 引起广泛的平滑肌痉挛， 炎性细胞侵润， 粘膜 充血水肿， 腺体分泌增加， 从而使气道狭窄， 临床出现缺氧与二氧化碳潴留等一系列表现 2, 因此消除气道慢性炎症， 解除支气管平滑肌痉挛， 降低气道高反应性， 是支气管哮喘治疗的 关键。目前公认糖皮质激素是治疗哮喘最有效的抗炎类药物，其抗炎机制 :(1) 抑制炎症细胞 向肺内趋化聚集和活化 ;(2) 通过影响炎性细胞的代谢转录而抑制炎性介