一相分泌的重要性

1、胰岛素一相分泌的重要性胰岛素一相分泌的重要性& 正常人的胰岛素分泌正常人的胰岛素分泌 2型糖尿病人的胰岛素分泌型糖尿病人的胰岛素分泌 早期分泌时相缺如的后果早期分泌时相缺如的后果 2 2型糖尿病的口服药治疗型糖尿病的口服药治疗合成的胰岛素储存在细胞内，通过 细胞排粒作用，释放入血液细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的Ca+增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动基础分泌量：约24U，进餐刺激：24U左右q 第一时相：快速分泌相第一时相：快速分泌相q 细胞接受葡萄糖刺激细胞接受葡萄糖刺激,在在0.5-1.0分钟的潜伏期后分钟的潜伏期后,出现快速出现快速分泌峰分泌峰,持续持续5-10分钟后减弱分

2、钟后减弱.反映反映 细胞储存颗粒中胰岛素细胞储存颗粒中胰岛素的分泌的分泌q 第二时相：延迟分泌相第二时相：延迟分泌相q快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后其峰值位于刺激后30分钟左右分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌30020010000 20 40 60 80 时间时间( (分钟分钟) )血血 浆浆 胰胰 岛岛 素素第一第一时相时相第二第二时相时相葡萄糖葡萄糖= 7.9mmolpmol/L时间时间 (分钟分钟)时间时间 (分钟分钟)葡葡萄萄糖糖mg/dl030 6090 120 150 18

3、0葡萄糖葡萄糖胰岛素胰岛素m mU/mlNGT030025020015010050030 6090 120 150 180NGT050350300250200150100胰胰岛岛素素结论：在结论：在NGT中，可见进餐中，可见进餐60分钟内胰分钟内胰岛素水平达到峰值。岛素水平达到峰值。Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988500400300200100006001200180024000600胰胰腺腺胰胰岛岛素素分分泌泌pmol/min时间时间胰岛素分泌为搏动式分泌进餐后胰岛素分泌迅速增加,形成早期胰岛素分泌高峰，使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内

4、两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 正常人的胰岛素分泌正常人的胰岛素分泌& 2型糖尿病人的胰岛素分泌型糖尿病人的胰岛素分泌 早期分泌时相缺如的后果早期分泌时相缺如的后果 2 2型糖尿病的口服药治疗型糖尿病的口服药治疗Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491502正常人正常人2型糖尿病人型糖尿病人20g 葡萄糖葡萄糖300306090 120120100806040200时间 (分钟)Plasma insulin (U/ml)20g葡萄糖葡萄糖3003060 90 120时间

5、 (分钟)120100806040200Plasma insulin (U/ml)Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988非糖尿病患者非糖尿病患者2型糖尿病患者型糖尿病患者pmol/L胰胰岛岛素素原原150100500601202400180时间（分钟）时间（分钟）8004000601202400180胰胰岛岛素素pmol/L时间（分钟）时间（分钟）Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 198850040030020010000600120018002400胰胰腺腺胰胰岛岛素素分分泌泌pmol/min时间时间060050

6、0400300200100006001200180024000600胰胰腺腺胰胰岛岛素素分分泌泌pmol/min时间时间OGTT中NGT者血清胰岛素30分钟达峰值， 此反映胰岛素早期分泌IGT、早期糖尿病、胰岛素峰后延表示其早期分泌减弱，而后期(60分钟以后)胰岛素分泌增高 (高血糖刺激所致)Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177FPG 8-12 mmol/LFPG 1215 mmol/LFPG 18 mmol/L正常人正常人2型糖尿病人型糖尿病人0.401.000.800.60胰胰岛岛素素平平均均浓浓度度0.200300306

7、090120150180210240时间时间 (分钟分钟)nmol/LPolonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 19882型糖尿病患者型糖尿病患者(n=16)8006am时时 间间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康对照者健康对照者(n=14)胰胰岛岛素素分分泌泌速速率率pmol/minPolonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答 缺乏对进餐后的早相胰岛素分泌应答 餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不能恢复到基础状态

8、胰岛素分泌搏动小而不规则 胰岛素原分泌增加 胰岛素分泌逐年减少 正常人的胰岛素分泌正常人的胰岛素分泌 2型糖尿病人的胰岛素分泌型糖尿病人的胰岛素分泌& 早期分泌时相缺如的后果早期分泌时相缺如的后果 2 2型糖尿病的口服药治疗型糖尿病的口服药治疗抑制肝葡萄糖产生U直接作用于肝脏，抑制肝糖输出U抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏U抑制胰高糖素分泌减轻餐后血糖上升减轻后期的高胰岛素血症一相释放消失可预测 IGT 和糖尿病的发生*餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2001；Metabolism, Vol 49, No 7 (July

9、), 2000: pp 896-905Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:13812型糖尿病型糖尿病正常人正常人fmol/L60060 120 180 240 300糖摄入后时间糖摄入后时间( (分钟）分钟）603045血浆胰高糖素血浆胰高糖素pmol/L012024036060060 120 180 240 300血浆胰岛素血浆胰岛素mmol/L60060 120 180 240 300糖摄入后时间（分钟）糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖血浆血糖mol/kg/min60060120 180 240 3008内源性葡萄糖生内源性葡萄糖生成成412NG

10、TNGTNGTNGTIGTDMWeyer C et al. J Clin Invest 1999;104:7877945004003002001000012345无糖耐量减退者无糖耐量减退者总例数总例数=23糖耐量进行性减退者糖耐量进行性减退者总例数总例数=11快快速速胰胰岛岛素素分分泌泌m mU/mL总葡萄糖消耗率低浓度胰岛素输注总葡萄糖消耗率低浓度胰岛素输注Mitrakou A, et al. N Engl J Med. 1992: 326: 22-2956789 10 11 121306004801203602403030分分钟钟胰胰岛岛素素释释放放 ( (pmolpmol/L)/L)餐

11、后餐后2 2小时血糖小时血糖( (mmolmmol/L)/L)R = -0.75R = -0.75P P 0.0001 0.000156789 10 11 12 13010008002006004002 2 小小时时胰胰岛岛素素浓浓度度( (pmolpmol/L)/L)餐后餐后2 2小时血糖小时血糖( (mmolmmol/L)/L)R = 0.52R = 0.52P P 0.017.07.0 7.0 非空腹非空腹 4.4-8.0 10.0 10.0 4.4-8.0 10.0 10.0糖化血红蛋白（糖化血红蛋白（% %） 7.5 7.5血压（血压（mmHgmmHg） 130/80- 140/90

12、 130/80- 140/90 体重指数（体重指数（Kg/mKg/m） M25 M27 M27 M25 M27 M27 F24 F26 F26 F24 F26 F26 总胆固醇（总胆固醇（mmolmmol/L/L） 4.5 4.5 6.0 1.1 1.1-0.9 1.1 1.1-0.9 0.9甘油三酯（甘油三酯（mmolmmol/L/L） 1.5 2.2 2.2 1.5 2.2 2.2 LDL-C 4.5 LDL-C 4.5 2 2型糖尿病控制目标型糖尿病控制目标良好良好 一般一般 不良不良IDF/WPR2002瑞格列奈（Repaglinide)磺脲类胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖葡萄糖苷 酶 抑

13、制剂 肠道高血糖HGP肝脏葡萄糖摄取肌肉脂肪二甲双胍胰岛素增敏剂二甲双胍胰岛素增敏剂q 用于治疗用于治疗2 2型糖尿病型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者q 2 2型糖尿病出现以下情况，则应采用型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治胰岛素治疗疗：酮症酸中毒酮症酸中毒高渗性非酮症性昏迷高渗性非酮症性昏迷合并感染、创伤或大手术合并感染、创伤或大手术妊娠妊娠使用口服降糖药，血糖控制不满意者使用口服降糖药，血糖控制不满意者对口服药的要求对口服药的要求q 第一代第一代甲磺丁脲甲磺丁脲 ( ( tolbutamidetolbutamide ) )氯磺丙脲氯磺丙脲

14、 ( ( chlorpropamidechlorpropamide ) )q 第二代第二代格列苯脲格列苯脲 ( ( glibenclamideglibenclamide ) )格列奇特格列奇特 ( ( gliclazidegliclazide ) )格列吡嗪格列吡嗪 ( ( glipizideglipizide ) )格列喹酮格列喹酮 ( ( gliquidonegliquidone ) )q 第三代第三代 格列美脲格列美脲 ( ( glimepirideglimepiride ) )刺激胰岛刺激胰岛B B细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素可与可与B B细胞膜上的细胞膜上的SUSU受体特异性结合关受

15、体特异性结合关闭闭K+K+通道，使膜电位改变开启通道，使膜电位改变开启Ca+Ca+通道，通道，细胞内细胞内Ca+Ca+升高，促使胰岛素分泌升高，促使胰岛素分泌外周作用外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗适用于非肥胖的适用于非肥胖的2型糖尿病病人型糖尿病病人小剂量起步小剂量起步餐前服用（餐前半小时）餐前服用（餐前半小时）剂量随血糖变化调整剂量随血糖变化调整每种药物最大剂量通常为每种药物最大剂量通常为6片片可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰岛素合用胰岛素合用主要副作用主要副作用-低血糖低血糖 所结合

16、的所结合的SUSU受体部位是受体部位是6565KDKD亚单位（不是亚单位（不是140140KDKD亚单位），亚单位），结合快、解离快结合快、解离快 降糖作用显著、有效药物剂量低降糖作用显著、有效药物剂量低 刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓 细胞功能衰竭（在相细胞功能衰竭（在相同控制血糖条件下）同控制血糖条件下） 低血糖事件发生率低低血糖事件发生率低 对对ATP-ATP-敏感的钾通道的组织选择性好敏感的钾通道的组织选择性好 增加体重不明显增加体重不明显 胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组织的组织的GLUT4G

17、LUT4的活性（数量）的活性（数量） 每日服药一次，依从性好每日服药一次，依从性好 磺脲类主要副作用为低血糖磺脲类主要副作用为低血糖- - 低血低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害且持续时间长，导致永久性神经损害可能的心血管不良反应可能的心血管不良反应-有争论有争论 UGDPUGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATPATP敏感敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应非璜酰脲类胰岛素促泌剂非璜酰脲类胰岛素促泌剂 瑞格列奈瑞格列奈

18、那格列奈那格列奈化学名称化学名称:( :(S S) )- -2 2乙氧基乙氧基-4(23-4(23-甲基甲基-1-2-(1-1-2-(1-吡啶基吡啶基) )苯基苯基- -丁烷基丁烷基- -胺基胺基-2-2氧乙基氧乙基 苯甲酸苯甲酸 CH2CH3CH3CH2CHHCH2OHCH3COOONHNCC 短效的，短效的，2-42-4小时内促进胰岛素分泌小时内促进胰岛素分泌 疗效疗效 ( (似磺脲类似磺脲类) ) 空腹血糖下降空腹血糖下降2.782.783.893.89mmolmmol/L/L HbAHbA1C1C下降下降1.0-1.5%1.0-1.5% 可与双胍类、噻唑烷二酮类等合用可与双胍类、噻唑烷

19、二酮类等合用轻中度肾功能不全时，轻中度肾功能不全时，瑞格列奈无蓄积作用瑞格列奈无蓄积作用 92%92% 经粪胆途径排出，无肾毒性作用经粪胆途径排出，无肾毒性作用 欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在目前唯一可以在 “ “肾功能不全肾功能不全”的的2 2型糖尿病患者中安全使用口服药物型糖尿病患者中安全使用口服药物q种类种类苯乙双胍苯乙双胍二甲双胍二甲双胍q作用机理作用机理尚未完全阐明，包括尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化降低脂肪和葡萄糖的氧化增加小

20、肠葡萄糖的转换增加小肠葡萄糖的转换双胍类药物作用机制双胍类药物作用机制胰 岛 素 分 泌 减 少减少肝糖输出控制血糖控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌 肉胰 腺肝脏American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994适用于肥胖的适用于肥胖的2型糖尿病病人型糖尿病病人二甲双胍最小有效剂量，二甲双胍最小有效剂量，500mg/日日 最大剂量最大剂量1500mg/日（国外

21、日（国外3000mg/日）日）可与磺脲类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮可与磺脲类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、餐时血糖调节剂、以及胰岛素合用类、餐时血糖调节剂、以及胰岛素合用进餐时服用或餐中服用，可减少胃肠道反进餐时服用或餐中服用，可减少胃肠道反应应主要副作用乳酸性酸中毒、胃肠道反应主要副作用乳酸性酸中毒、胃肠道反应肝肾功能障碍、缺氧性疾病时不能使用肝肾功能障碍、缺氧性疾病时不能使用空腹血糖下降空腹血糖下降 3.28-4.33 3.28-4.33mmolmmol/L/L餐后血糖下降餐后血糖下降 4.61 4.61mmolmmol/L/LHbAHbA1C1C下降下降 1.5-2% 1.5-2%Ada

22、pted from Defronzo2 2型糖尿病一线用药，除控制血糖外还可以减少型糖尿病一线用药，除控制血糖外还可以减少心血管疾病的发生（心血管疾病的发生（UKPDSUKPDS）对肥胖和不肥胖的对肥胖和不肥胖的2 2型糖尿病同样有效型糖尿病同样有效对多囊卵巢综合征有益对多囊卵巢综合征有益对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用肌酐大于肌酐大于1.41.4mg/dlmg/dl ( (90%90%的病例会出现肾功能衰竭的病例会出现肾功能衰竭) )当天使用任何造影剂当天使用任何造影剂严重的充血性心力衰竭严重的充血性心力衰竭严重的肝脏疾病和酗酒严重的肝脏疾病和酗酒

23、常见有消化道反应常见有消化道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒多发于老年人，肾功能不全的患者尤要多发于老年人，肾功能不全的患者尤要注意注意服用苯乙双胍的患者相对多见服用苯乙双胍的患者相对多见TZDsTZDs是是8080年代初研制年代初研制 环格列酮环格列酮( (CiglitazoneCiglitazone) ) 曲格列酮曲格列酮( (TroglitazoneTroglitazone，TRGTRG) ) 罗格列酮罗格列酮( (RosiglitazoneRosiglitazone，RSGRSG) ) 吡格列酮吡格列酮( (PioglitazonePioglit

24、azone，PIOPIO) ) 统称格列酮类统称格列酮类( (G1itazones)G1itazones)*Withdrawn from US Market in March 2000.ON曲格列酮曲格列酮 (Rezulin)* 吡格列酮吡格列酮(ACTOS)罗格列酮罗格列酮(Avandia)SOONONHSOOONHOOONCH3OHSNH噻唑烷噻唑烷二酮类二酮类Muscle -细胞细胞空腹血糖HbA1C与二甲双胍和磺脲类合用，也称为与二甲双胍和磺脲类合用，也称为“三联三联”疗法疗法无论是否使用二甲双胍治疗，胰岛素用量很大的无论是否使用二甲双胍治疗，胰岛素用量很大的患者，可加用这类药物患者，

25、可加用这类药物肾功能不全的病人肾功能不全的病人与二甲双胍联合应用与二甲双胍联合应用与磺脲类联合应用与磺脲类联合应用单剂治疗单剂治疗与头痛、乏力、腹泻与头痛、乏力、腹泻磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。部分患者的体重增加。可加重水肿可加重水肿可引起贫血和红细胞减少可引起贫血和红细胞减少CH2OHHOOHOHO HNCH2HOHOOCH2OHOHOOHOOCH2OHOHOHOOH阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖葡萄糖葡萄糖微绒毛运动微绒毛运动寡寡 糖糖来自淀粉的寡糖来自淀粉的寡糖微绒毛微绒毛肠细胞肠细胞CH2OHHOOHOOHCH2HOOHOCH2OHOOHOHOOCH2